特異性免疫治療兒童咳嗽變異性哮喘遠(yuǎn)期療效分析

王翠華，湯　林

(菏澤市立醫(yī)院兒科,山東 菏澤 274031)

特異性免疫治療兒童咳嗽變異性哮喘遠(yuǎn)期療效分析

王翠華※，湯林

(菏澤市立醫(yī)院兒科,山東 菏澤 274031)

摘要：目的探究并分析特異性免疫治療兒童咳嗽變異性哮喘(CVA)遠(yuǎn)期療效。方法選取2010年1月至2012年1月菏澤市立醫(yī)院收治的兒童CVA的112例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組(60例)和對照組(52例)。對照組按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調(diào)節(jié)劑糖皮質(zhì)激素等)，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予舌下特異性免疫治療(SLIT)，于清晨早飯前將滴劑滴于舌下，含1～3 min后吞服，每日1次，具體用藥劑量也可根據(jù)患者治療情況給予調(diào)整，已達(dá)到最佳治療效果，治療時間為2年，停藥后隨訪1年。觀察兩組患兒治療開始1、2年及停藥1年的咳嗽發(fā)作次數(shù)、持續(xù)的時間、每年患兒兒童哮喘控制測試中文版(Ch-CACT)測試、峰值呼氣流速(PEF)監(jiān)測，每年CVA轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖睦龜?shù)。結(jié)果兩組患兒隨著治療的進(jìn)行Ch-CACT評分呈上升趨勢[對照組：(21.0±2.1)分、(22.4±1.9)分、(22.2±1.5)分；觀察組：(20.6±2.2)分、(25.1±1.5)分、(24.4±1.3)分]，觀察組治療結(jié)束時和治療后1年Ch-CACT評分高于對照組(P<0.05)。觀察組患兒治療后PEF實測值/預(yù)計值呈先上升趨勢[觀察組：(88±5)%、(96±6)%、(97±5)%、(96±5)%]，停藥1年末略有降低；對照組入組、治療1年末、治療2年末、停藥1年末PEF實測值/預(yù)計值波動較大[對照組：(88±17)%、(92±6)%、(89±7)%、(90±5)%，P<0.05]。觀察組與對照組患兒治療后咳嗽次數(shù)呈下降趨勢[觀察組：(4.68±1.87)次，(2.33±0.58)次，(2.36±0.41)次；對照組：(4.75±1.79)次，(4.26±0.73)次，(3.98±0.66)次]，且觀察組患兒停藥后1年咳嗽次數(shù)明顯少于對照組(P<0.05)。觀察組患兒治療后持續(xù)時間組間呈下降趨勢(P<0.05)，且觀察組患兒停藥后1年持續(xù)時間顯著短于對照組(P<0.05)。停藥1年末對照組轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖?9例(36.5%)，而觀察組轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖?1例(18.3%)，觀察組轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖曙@著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論SLIT能有效改善CVA患者呼吸功能，改善患者咳嗽癥狀，減少發(fā)作，安全有效，效果穩(wěn)定，值得臨床廣泛推廣。

關(guān)鍵詞：咳嗽變異性哮喘；兒童；特異性免疫治療；遠(yuǎn)期療效

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是兒童慢性咳嗽最常見的原因之一，占兒童慢性咳嗽的17%～40%，CVA以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)，喘息明顯，屬于特殊類型哮喘[1-3]。塵螨是目前世界上存在最廣泛的變應(yīng)原之一，也是誘發(fā)支氣管哮喘發(fā)作的重要變應(yīng)原。目前，哮喘的治療主要為對癥治療，通過使用氣管擴(kuò)張劑以及糖皮質(zhì)激素達(dá)到緩解癥狀的目的，但以上治療需長期用藥，未針對病因進(jìn)行治療[4]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對免疫學(xué)的深入研究，關(guān)于特異性免疫療法的研究在臨床逐漸開展。特異性免疫治療(specific immunotherapy，SIT)是指讓患兒反復(fù)接觸特定種類變應(yīng)原，待患兒對變應(yīng)原敏感性降低后，逐漸增加變應(yīng)原提取物的濃度，如此反復(fù)接觸，可使患兒減輕或者消除對變應(yīng)原的過敏狀態(tài)[5]。舌下SIT (sublingual SIT,SLIT)治療兒童過敏性哮喘療效已有相關(guān)報道，但SLIT治療CVA停藥后患兒的長期效果評估的相關(guān)報道還比較少。為此，本研究對SLIT治療兒童CVA的療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2010年1月至2012年1月菏澤市立醫(yī)院收治的兒童CVA 112例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組(60例)和對照組(52例)。觀察組男33例、女27例，年齡5～12歲，平均(6.1±1.5)歲，病程2～5年，平均(3.5±0.3)年；對照組男28例、女24例，年齡4～11歲，平均(6.9±1.1)歲，病程2～6年，平均(3.5±0.4)年；納入標(biāo)準(zhǔn)：①CVA診斷依據(jù)2008年兒童支氣管哮喘防治指南[4];②年齡4～13歲；③受試者行皮膚點刺試驗，對塵螨過敏(++)以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有自身免疫疾病史;②有呼吸系統(tǒng)感染不能入選；③合并嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病,惡性腫瘤,傳染性疾病,寄生蟲疾?。虎芊谓Y(jié)核活動期；⑤對本研究所用藥物過敏或者無法耐受本研究涉及的變應(yīng)原，因各種原因無法完成本試驗包含檢查，以上患兒均于本院確診為CVA，并且兩組患兒性別、年齡、病程等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 對照組患兒按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調(diào)節(jié)劑糖皮質(zhì)激素等)；觀察組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予SLIT，具體方法：治療前對患兒進(jìn)行塵螨皮膚試驗，并進(jìn)行試驗前準(zhǔn)備(包括搶救藥品以及向患兒家屬交代本實驗基本情況)，如患兒發(fā)生危急情況，立即停止治療，進(jìn)行搶救。試驗確定無過敏反應(yīng)后于清晨早飯前將粉塵螨滴劑1～4號(浙江我武生物科技股份有限公司生產(chǎn)，批號:20091124)滴于舌下，含1～3 min后吞服，每日1次。若患兒用藥后出現(xiàn)疲勞癥狀，也可將用藥時間改為晚上。治療前3周服用劑量逐漸遞增，依次為1號(總蛋白濃度1 mg/L)，2號(總蛋白濃度10 mg/L)，3號(總蛋白濃度100 mg/L)，每周1～7 d依次服用1、2、3、4、6、8、10滴。第4周開始服用粉塵螨滴劑4號(總蛋白濃度333 mg/L)，每次服用3滴，每日1次。具體用藥劑量也可根據(jù)患兒治療情況給予調(diào)整，已達(dá)到最佳治療效果。兩組患兒均按照兒童哮喘規(guī)范化治療方案[6]進(jìn)行治療，治療時間為2年，停藥后隨訪1年。

1.3觀察指標(biāo)以及評價標(biāo)準(zhǔn)觀察兩組患兒治療開始1、2年及停藥1年的咳嗽發(fā)作次數(shù)、持續(xù)的時間、每年患兒兒童哮喘控制測試中文版(Chinese-Childhood Asthma Control Test,Ch-CACT)測試、峰值呼氣流速(peak expiratory flow rate，PEF)監(jiān)測，每年CVA轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖睦龜?shù)。哮喘控制測試參考葛蘭素史克公司制訂的兒童哮喘控制測試(Childhood asthma control test,C-ACT)測試中文版[7-8]。

2結(jié)果

2.1兩組患兒治療前后Ch-CACT比較兩組患兒治療前、治療結(jié)束時、治療后1年Ch-CACT評分呈上升趨勢，觀察組上升速度更快，組間、不同時間點、組間·不同時點間交互效應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患兒治療前后PEF實測值/預(yù)計值比較 觀察組患兒入組、治療1年末、治療2年末PEF實測值/預(yù)計值呈先上升趨勢，停藥1年末略有降低，對照組入組、治療1年末、治療2年末、停藥1年末PEF實測值/預(yù)計值波動較大，組間、不同時點間、組間·不同時點間交互效應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患兒治療前后咳嗽次數(shù)、持續(xù)時間比較 兩組患兒用藥前、用藥期間、停藥后1年咳嗽次數(shù)呈下降趨勢，組間、不同時點間、組間·不同時點間交互效應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患兒停藥后1年咳嗽次數(shù)顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患兒用藥前、用藥期間、停藥后1年持續(xù)時間組間呈下降趨勢，對照組變化不明顯，組間、不同時點間、組間·不同時點間交互效應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患兒停藥后1年咳嗽持續(xù)時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1　兩組CVA患兒治療前后Ch-CACT結(jié)果比較

CVA：咳嗽變異性哮喘； Ch-CACT：兒童哮喘控制測試中文版；對照組：按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調(diào)節(jié)劑糖皮質(zhì)激素等)；觀察組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予舌下特異性免疫治療

表2　兩組CVA患兒治療過程中PEF實測值/預(yù)計值比較　

CVA：咳嗽變異性哮喘； PEF：峰值呼氣流速；對照組：按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調(diào)節(jié)劑糖皮質(zhì)激素等)；觀察組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予舌下特異性免疫治療

表3　兩組CVA患兒治療前后咳嗽次數(shù)、持續(xù)時間比較　±s)

對照組：按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調(diào)節(jié)劑糖皮質(zhì)激素等)；觀察組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予舌下特異性免疫治療

2.4兩組患兒治療過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖龜?shù) 停藥1年末對照組患兒轉(zhuǎn)變總數(shù)為19例(36.5%)，而觀察組患兒轉(zhuǎn)變總數(shù)為11例(18.3%)，觀察組患兒轉(zhuǎn)變率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.708，P=0.030)。

3討論

CVA是指以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘。在支氣管哮喘開始發(fā)病時，有5%～6%是以持續(xù)性咳嗽為主要癥狀的，多發(fā)生在夜間或凌晨，常為刺激性咳嗽，此時往往被誤診為支氣管炎[9-10]。而在兒童時期，咳嗽可能是哮喘的唯一癥狀，遷延不愈者可發(fā)展為支氣管哮喘。因此，對于兒童患者積極治療，緩解或者阻止病情發(fā)展十分必要。CVA本質(zhì)同典型哮喘一樣，是因變應(yīng)原或其他誘因引起的氣道慢性非特異性炎癥，以及在此基礎(chǔ)上形成的氣道高反應(yīng)性和頑固性咳嗽，故治療原則和典型哮喘一樣，主要應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑，口服茶堿類藥物和(或)β2受體興奮劑[11-12]。一些抗變態(tài)反應(yīng)及穩(wěn)定肥大細(xì)胞的藥物如奈多羅米、色甘酸、酮替芬也可以收到良好的效果，嚴(yán)重者可考慮使用糖皮質(zhì)激素。但此類藥只能緩解病情，而且需要長期用藥，并不能阻止病情的發(fā)展。本研究針對兒童咳嗽變異性哮喘進(jìn)行討論，兒童處于免疫系統(tǒng)發(fā)育時期，各種免疫功能并未完全發(fā)育成熟，接受免疫治療的成功率較成人高[13]。因此，若能找到患者變應(yīng)原，然后通過脫敏的方法增加患者對變應(yīng)原的免疫耐受，便可大大改善患兒的過敏癥狀。而且LIT是針對病因進(jìn)行治療，若能成功，則不需要長期采用藥物控制病情，提高患兒的生活質(zhì)量。以往LIT通常采用皮下注射的方式，這種手段因其需要反復(fù)注射，用藥不便，可能出現(xiàn)休克、死亡等嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，不易被患兒及家長接受，在兒童脫敏治療中難以廣泛開展，限制了SIT的發(fā)展[14]。而SLIT的應(yīng)用則較好地避免了皮下注射帶來的不便。針對SLIT的安全性及有效性在國外已有多項研究證實，研究表明SLIT能明顯減少輕中度過敏哮喘發(fā)作次數(shù)，減輕其嚴(yán)重程度[15]。以上均是對典型哮喘的治療，而對于CVA的SLIT治療及SLIT停藥后的長期療效鮮有報道。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療前、治療結(jié)束時、治療后1年Ch-CACT評分呈上升趨勢(P<0.05)；觀察組患兒入組、治療1年末、治療2年末PEF實測值/預(yù)計值呈先上升趨勢，停藥1年末略有降低。兩組患兒用藥前、用藥期間、停藥后1年咳嗽次數(shù)、持續(xù)時間呈下降趨勢(P<0.05)，表明SLIT不僅在用藥期間有效改善患兒呼吸功能，緩解患兒哮喘發(fā)作，而且患兒的癥狀也得到明顯改善。這可能與SLIT可調(diào)節(jié)Th1、Th2淋巴細(xì)胞平衡，并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生阻斷性抗體Ig4，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，同時能使體內(nèi)IgE水平下降，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)炎癥反應(yīng)明顯減弱有關(guān)。但這種作用能持續(xù)時間，是否有永久免疫作用還需要進(jìn)一步研究。兩組患兒在治療終止后1年的統(tǒng)計，轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖谋壤町愑薪y(tǒng)計學(xué)意義，表明SLIT可阻止CVA患兒出現(xiàn)喘息癥狀，減少CVA轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖?，在停藥后也有持續(xù)作用。但患兒在以后更長時間內(nèi)是否還有喘息、咳嗽發(fā)作，是否哮喘的發(fā)作還是其他的呼吸道疾病還有待于更進(jìn)一步的研究。

綜上所述，SLIT在VCA治療中明顯優(yōu)于單純對癥治療，且治療過程中未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，患兒耐受性及依從性好，是兒童CVA安全、有效的治療方法，但在更長的時間內(nèi)是否會出現(xiàn)病情的反復(fù)，應(yīng)對患兒做長期的隨訪。

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Analysis of Long-term Efficacy of Specific Immunotherapy for Cough Variant Asthma in Children

WANGCui-hua,TANGLin.

(DepartmentofPediatrics,HezeMunicipleHospital,Heze274031,China)

Abstract:ObjectiveTo explore and analyze the long-term efficacy of specific immunotherapy for children with cough variant asthma.MethodsA total of 112 children with cough variant asthma(CVA) were selected in Shandong province from Jan.2010 to Jan.2012. According to the random number table method,they were randomly divided into observation group(60 cases) and control group(52 cases).The control group was treated according to symptoms(including β2agonists,or sustained-release theophylline or leukotriene modifier glucocorticoid),patients in the treatment group received the conventional treatment and sublingual immunotherapy (SLIT),drops under the tongue early in the morning before breakfast,swallowing after containing 1-3 min,1 time a day,specific dosage can be adjusted according to the treatment condition,so as to achieve the best treatment effect,treatment duration was 2 years,after discontinuation of the drug they were followed up for 1 year.The cough episodes,the coughing days number,children asthma control test (Ch-CACT) every year,peak expiratory flow rate (PEF) monitoring,number of CVA developing into typical asthma per year of the two groups at the start of treatment,after 1 year and 2 years of treatment,and after 1 year of discontinuation were observed.ResultsThe Ch-CACT score of both groups increased as the treatment progressed[control group：(21.0±2.1) scores,(22.4±1.9) scores,(22.2±1.5) scores；observation group：(20.6±2.2) scores,(25.1±1.5) scores,(24.41±1.28) scores].At the end of the treatment and 1 year after the observation group was higher than the control group(P<0.05).After treatment,the PEF measured value/expected value of the observation group were increased [observation group:(88±5)%,(96±6)%,(97±5)%,(96±5)%]，and was slightly lower at 1 year of discontinuation.The PEF measured value/measured value of the control group fluctuated obviously through the four measuring time points[control group:(88±17)%,(92±6)%,(89±7)%,(90±5)%,P<0.05]After treatment,the number of cough of both the observation group and control group were decreasing[observation group: (4.68±1.87) times,(2.33±0.58) times,(2.36±0.41) times；control group: (4.75±1.79) times,(4.26±0.73) times,(3.98±0.66) times],and the number of cough in the observation group was significantly lower than that in the control group(P<0.05) 1 year after discontinuation.In the observation group,the cough days were significantly decreased (P<0.05),and the observation group was significantly less than the control group (P<0.05) 1 year after discontinuation.At the end of 1 year of discontinuation,there were 19 cases (36.5%) developing into typical asthma in the control group,while in the observation group there were 11 cases (18.3%),the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionSLIT can effectively improve the respiratory function of patients with CVA,improve the symptoms of cough,reduce the attack,with good safety and stable effect,thus is worthy of wide clinical promotion.

Key words:Cough variant asthma; Children; Specific immunotherapy; Long-term effect

收稿日期：2015-07-07修回日期：2015-10-10編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.069

中圖分類號：R752

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4406-03