胡賢榮 綜述 胡 冰 審校

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院內(nèi)鏡科，上海 200438)

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·文獻(xiàn)綜述·

光動(dòng)力治療在膽管癌姑息性治療中的應(yīng)用*

胡賢榮 綜述 胡 冰**審校

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院內(nèi)鏡科，上海 200438)

膽管癌是膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，其患病率近10年持續(xù)上升。由于膽管癌的解剖位置特殊，起病隱匿，故早期診斷率很低，確診時(shí)往往已到中晚期而失去根治性切除機(jī)會(huì)，預(yù)后極差。根治性切除是臨床治愈膽管癌的惟一手段，遺憾的是只有低于10%的病人有切除的機(jī)會(huì)，并且在這些進(jìn)行手術(shù)切除的病人中，近50%會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[1]。同時(shí)沒有證據(jù)表明輔助放療與化療可使患者獲益，且不能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[2]。因此，姑息性的治療手段顯得尤為重要。遺憾的是膽管癌現(xiàn)有的姑息性治療手段都無法獲得較好療效，所以無法手術(shù)切除的膽管癌預(yù)后極差。盡管膽道支架引流解除了黃疸并很大程度上改善了病人的生活質(zhì)量，但患者的生存期仍然十分有限[3]。相關(guān)研究顯示30天死亡率約為40%，中位生存時(shí)間一般<300天，腫瘤體積較大(>3 cm)的患者則更短(約99天)[4]。

現(xiàn)有的治療手段無法為患者提供良好的療效與生存的獲益，尋找新的有效的治療手段極為迫切。光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)是一項(xiàng)相對(duì)新的局部治療手段，已在大量的研究中顯示出其在治療膽管癌中的有效性和安全性，患者的生存期得到延長。2013年發(fā)布的亞太地區(qū)膽管癌治療共識(shí)中[5]，PDT在膽管癌姑息性治療中的應(yīng)用，證據(jù)級(jí)別為Ⅰ級(jí)，推薦強(qiáng)度為A級(jí)，PDT已成為膽管癌姑息性治療的重要治療選擇。本文擬從PDT的原理、光敏劑、在膽管癌治療中的應(yīng)用以及前沿進(jìn)展領(lǐng)域作一綜述。

1 光動(dòng)力治療原理

在光動(dòng)力治療中，兩種無毒成分光敏劑和光源序貫應(yīng)用以達(dá)到光動(dòng)力治療的目的。首先是光敏劑局部或者全身應(yīng)用，經(jīng)過一段時(shí)間，光敏劑在體內(nèi)增殖旺盛部位富集。大多數(shù)光敏劑都有多個(gè)激發(fā)波長，在腫瘤治療中一般應(yīng)用最長波長，因?yàn)椴ㄩL與組織作用深度正相關(guān)，特定波長光波照射激活光敏劑，在氧分子的存在下引發(fā)光敏劑的光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生大量殺傷作用的單態(tài)氧，進(jìn)而通過凋亡、壞死等機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞。PDT對(duì)腫瘤的殺傷主要通過3種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：①對(duì)微血管的破壞作用。通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血管活性分子的釋放，從而引起血管通透性增高、血小板聚集、白細(xì)胞黏附、靜脈血管收縮血液流動(dòng)停滯。其結(jié)果是腫瘤微環(huán)境變化引起的缺氧缺血導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死，是PDT產(chǎn)生療效的重要機(jī)制。③免疫反應(yīng)。光動(dòng)力治療后細(xì)胞膜及血管壁的損傷引起中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的趨化，同時(shí)激活前體免疫因子如白細(xì)胞介素(IL)1b、IL-2、腫瘤壞死因子(TNF)α。上調(diào)的免疫環(huán)境在二次細(xì)胞毒性及腫瘤控制上扮演著重要角色[6]。

2 光敏劑

理想的光敏劑應(yīng)具備以下特點(diǎn)[7]：①有較高的三重態(tài)量子產(chǎn)率，從而產(chǎn)生足量的單線態(tài)氧；②在激發(fā)波長范圍對(duì)組織的穿透性好；③易于在腫瘤組織富集，而正常組織不或者少吸收；④有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，最好是單一的物質(zhì)；⑤光毒性強(qiáng)而暗毒性弱；⑥藥物應(yīng)能較快從體內(nèi)排出。

目前，血卟啉衍生物如卟吩姆鈉(porfimer sodium,Photofrin)是光動(dòng)力治療膽管癌中應(yīng)用最廣的光敏劑(表1)。Photofrin推薦2 mg/kg靜脈注射，通常48小時(shí)后進(jìn)行光波照射，激發(fā)波長為630 nm，照射能量為180 J/cm2，所能達(dá)到的組織照射深度為4～6 mm。主要的副作用為皮膚的光過敏，因此治療后病人需要避光3～4天后才可逐漸光暴露，而強(qiáng)光暴露則需要4～6周后才可進(jìn)行[8]。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)作為第二代光敏劑是人體的內(nèi)源性物質(zhì)，其代謝途徑為合成血紅素，血紅素是血紅蛋白、肌紅蛋白等的輔基，所以中間的代謝產(chǎn)物無毒副作用。5-ALA的激發(fā)波長同樣為630 nm，其組織穿透深度為2 mm，光毒性小，用藥后只需避強(qiáng)光1～2天[9]。5-ALA值得注意的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其可通過口服途徑給藥，60 mg/kg，5～7小時(shí)可達(dá)到治療療效的血藥濃度[10]。新型的光敏劑替莫泊芬(temoporfin,Foscan)吸收峰在652 nm波長附近，可引起更深層的細(xì)胞壞死，由于其對(duì)光激發(fā)的高度敏感，所以在劑量控制及曝光上需更謹(jǐn)慎。Kniebühler等[11]在支架治療的基礎(chǔ)上使用低劑量Foscan對(duì)13例進(jìn)行光動(dòng)力治療，診斷后中位生存期為13個(gè)月，獲得了與標(biāo)準(zhǔn)的Photofin治療相當(dāng)?shù)寞熜?，同時(shí)低劑量的治療可能是沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥如嚴(yán)重的光過敏的原因。

表1 光敏劑在膽管癌中的應(yīng)用

化學(xué)家和藥劑學(xué)家以及臨床醫(yī)師對(duì)光敏劑的研究與開發(fā)都有著極大的熱忱，如何從組織的靶向選擇性、激發(fā)光的組織穿透性以及其他方面增益現(xiàn)有的光敏劑是共同努力的方向，與納米分子技術(shù)的結(jié)合也展現(xiàn)出極大的吸引力[21,22]。

3 PDT在膽管癌治療中的應(yīng)用

光動(dòng)力治療已經(jīng)在頭頸部腫瘤、胃腸道腫瘤、膀胱腫瘤、皮膚疾病、眼科疾病等各個(gè)領(lǐng)域展開了大量的基礎(chǔ)、臨床研究及實(shí)踐，在胃腸道中，膽管癌的治療可謂是最令人振奮的治療領(lǐng)域[6]。

激光是腔內(nèi)治療使用最多的光源，激光光源產(chǎn)生特定波長的單色光，通過圓柱形的傳送光纖傳輸，光纖通過標(biāo)準(zhǔn)套管送至目標(biāo)膽管處，適當(dāng)調(diào)整好位置后則可進(jìn)行光照治療。在進(jìn)行光動(dòng)力治療后多置入塑料支架引流，也已經(jīng)有金屬支架作引流的嘗試，并有實(shí)驗(yàn)對(duì)自膨式金屬支架影響光波吸收進(jìn)行了評(píng)估[23]，該實(shí)驗(yàn)表明630 mn或652 nm點(diǎn)狀或線狀的光源在金屬支架應(yīng)用時(shí)更易產(chǎn)生陰影效應(yīng)，不論金屬是否覆膜均會(huì)引起一定程度的光波吸收。結(jié)論是光動(dòng)力聯(lián)合金屬支架治療是可行的，需要解決的問題是調(diào)整光照劑量以減少因支架吸收引起的治療量損失。

光動(dòng)力治療聯(lián)合支架引流在無法切除的肝門部膽管癌患者中的應(yīng)用取得了很好的治療效果(表1)。在Ortner等[12]進(jìn)行的第一項(xiàng)針對(duì)光動(dòng)力治療的隨機(jī)對(duì)照研究中，納入39名腫瘤<3 cm的肝門部腫瘤。使用的光敏劑為Photofrin，光動(dòng)力聯(lián)合支架治療的中位生存時(shí)間為498 d(n=20)，單獨(dú)支架治療的中位生存時(shí)間為98 d(n=19)，2組差異有顯著性(P<0.0001)。Zoepf等[18]進(jìn)行的研究是針對(duì)32名非選擇性無法切除的膽管癌病人的非隨機(jī)試驗(yàn)，也對(duì)光動(dòng)力治療延長生存時(shí)間予以了肯定。該試驗(yàn)中使用光敏劑Photosan。支架聯(lián)合光動(dòng)力治療與單獨(dú)支架治療的中位生存時(shí)間分別為630 d、210 d(P=0.0109)。副作用只在2項(xiàng)試驗(yàn)的少數(shù)病人中出現(xiàn)(狹窄為0～10%，光過敏0～10%)，光動(dòng)力治療聯(lián)合支架治療和單純支架治療在誘發(fā)膽管炎上沒有明顯差異，膽道出血僅1例。

Witzigmann等[24]進(jìn)行的另一大型的回顧性研究，對(duì)肝門部膽管癌的手術(shù)治療、單純支架治療、支架聯(lián)合光動(dòng)力治療的預(yù)后進(jìn)行比較。光動(dòng)力聯(lián)合支架治療與單純支架治療比較明顯延長了生存時(shí)間(360 d對(duì)192 d)，光動(dòng)力治療聯(lián)合支架治療與不完全切除(R1/R2)術(shù)后相近(360 d對(duì)366 d)，應(yīng)該注意的是進(jìn)行光動(dòng)力治療的病人在腫瘤分期分型上惡性程度是更高的。生存期最長的是R0切除患者(684 d)。光動(dòng)力聯(lián)合支架治療在減黃和改善生存質(zhì)量上是優(yōu)于單純支架治療的。該研究同時(shí)肯定了多次光動(dòng)力治療的有效性。

Prasad等[25]對(duì)光動(dòng)力治療后生存時(shí)間延長的相關(guān)因素進(jìn)行研究。納入梅奧診所1991年～2005年25例病人。結(jié)果顯示，光動(dòng)力治療前影像學(xué)表現(xiàn)不佳、診斷與進(jìn)行光動(dòng)力治療間期較長使光動(dòng)力延長生存時(shí)間的獲益減少。

與光動(dòng)力治療關(guān)系最密切的并發(fā)癥是光過敏，發(fā)生率在4%～25%[12]。光敏劑雖然有向增生旺盛組織富集的特性，但也在皮膚等正常組織中少量分布，且不同的光敏劑其代謝過程不盡相同，影響著光動(dòng)力治療的避光時(shí)間，避光不當(dāng)則可能出現(xiàn)光過敏反應(yīng)[8]。另外，在光動(dòng)力姑息性治療膽管癌的過程中，也存在著內(nèi)鏡相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如膽管炎、膽道出血、膽漏、狹窄形成等，光動(dòng)力治療后局部組織的水腫以及結(jié)塊的壞死組織未完全清除等原因引起的短暫膽道阻塞可能是相關(guān)并發(fā)癥的一個(gè)誘因。

4 PDT對(duì)于膽管癌圍手術(shù)期的輔助治療作用

第一次對(duì)光動(dòng)力治療作為膽管癌輔助治療手段的研究來自于一篇病例報(bào)道[26]。結(jié)果顯示光動(dòng)力治療作為輔助手段是有效的選擇。對(duì)8例切除術(shù)后腫瘤組織殘留的病人進(jìn)行光動(dòng)力輔助治療，可以觀察到顯著的腫瘤組織破壞，其中有4例在隨訪中(6～20個(gè)月)未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

Cosgrove等[27]在一項(xiàng)小樣本非對(duì)照的研究中對(duì)4名等待肝移植的進(jìn)展期Bismuth Ⅲ或Ⅳ型患者進(jìn)行光動(dòng)力新輔助治療。所有患者在治療后均獲得了肝移植的機(jī)會(huì)，治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的光過敏，2例在ERCP后出現(xiàn)輕微的膽管炎，移植后中位隨訪28.1月，1例腫瘤復(fù)發(fā)。

5 PDT后的腫瘤微環(huán)境在膽管癌靶向治療中的探索

PDT后病程晚期復(fù)發(fā)常出現(xiàn)，針對(duì)PDT治療后腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞、蛋白、基因的變化而尋求相應(yīng)措施增強(qiáng)PDT療效則成為一個(gè)方向。Gomer等[28]的研究顯示，PDT治療后腫瘤細(xì)胞、組織的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、環(huán)氧合酶2(COX-2)等促進(jìn)腫瘤生長的基因、蛋白表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)腫瘤組織重建與血管新生。一系列的實(shí)驗(yàn)研究表明[29～32]，光動(dòng)力治療可引起或刺激腫瘤微環(huán)境中包括VEGF、COX-2和前列腺素、TNF-α、MMPs、整合蛋白、IL-6、IL-8等因子的釋放，這些分子或許直接參與PDT治療后的腫瘤組織重建與血管新生。針對(duì)性的聯(lián)合光動(dòng)力治療與相關(guān)的抑制劑抑制在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存的因子的靶向治療便成了探索增強(qiáng)PDT療效的行之有效的辦法(圖1)。

圖1 光動(dòng)力治療對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響

光動(dòng)力治療聯(lián)合塞來昔布[29]、血管生長抑制劑[30]、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑[31]及VEGF和表皮生長因子(EGF)受體抑制劑[32]在乳腺癌、卡波西肉瘤、膀胱癌等動(dòng)物模型中的應(yīng)用表明，光動(dòng)力聯(lián)合相應(yīng)受體抑制劑治療比單純光動(dòng)力治療更為有效。

同時(shí)，在膽管癌的光動(dòng)力治療后腫瘤微環(huán)境探索中，也有新的嘗試。在5-ALA光動(dòng)力治療膽管癌的動(dòng)物模型中[33]，聯(lián)合使用塞來昔布組的氧化應(yīng)激反應(yīng)比單純光動(dòng)力治療組更為活躍，表現(xiàn)出了更好的光動(dòng)力治療效果。另有一實(shí)驗(yàn)研究在光動(dòng)力治療膽管癌的同時(shí)聯(lián)合EGF受體抑制劑[34]，verteporfin-PDT聯(lián)合EGF受體抑制劑在治療兩種膽管癌細(xì)胞系HuCCT1和TFK1中均對(duì)PDT產(chǎn)生的細(xì)胞殺傷作用有增益效果，獲得肯定療效的同時(shí)也提示EGFR對(duì)PDT殺傷細(xì)胞的DNA損傷可能有修復(fù)作用。

6 小結(jié)

膽管癌的總體生存預(yù)期都很短，早期診斷率低，確診時(shí)往往已到中晚期而失去根治性切除機(jī)會(huì)，預(yù)后極差，所以姑息性治療在膽管癌的治療中有著非常重要的地位，然而現(xiàn)有的姑息性治療手段無法為患者提供良好的療效與生存的獲益，尋找新的有效的治療手段極為迫切。光動(dòng)力治療作為一個(gè)微創(chuàng)、副作用小、可重復(fù)進(jìn)行的有效的治療手段給病人帶來了福音。大量的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究已表明其治療的積極作用，展現(xiàn)出了極大的應(yīng)用前景，在膽管癌的姑息性治療中，合并支架引流在改善生活質(zhì)量的同時(shí)明顯延長生存期，并且作為輔助治療手段也可為患者帶來更多的收益。所以我們推薦光動(dòng)力治療應(yīng)作為不可手術(shù)切除的膽管癌的一線治療手段。隨著化學(xué)、藥劑學(xué)及納米技術(shù)對(duì)光動(dòng)力原理及光敏劑研究的深入，比如對(duì)現(xiàn)有光敏劑在給藥劑量和光照劑量上的優(yōu)化，甚至結(jié)合納米技術(shù)的靶向富集的光敏劑的開發(fā)，都將為提高光動(dòng)力在膽管癌治療中的療效添磚加瓦。同時(shí)，隨著對(duì)光動(dòng)力治療后腫瘤微環(huán)境變化的研究不斷深入，針對(duì)腫瘤微環(huán)境的靶向治療藥物的應(yīng)用，也將使光動(dòng)力治療在膽管癌的姑息性治療中獲得更鼓舞人心的療效。

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(修回日期：2014-12-04)

(責(zé)任編輯：王惠群)

衛(wèi)生計(jì)生委重大專項(xiàng)課題(項(xiàng)目編號(hào)：2012zx10002016003004)

R735.8

A

1009-6604(2015)05-0460-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.05.022

2014-08-01)

** 通訊作者，E-mail：drhubing@aliyun.com