趙 蓉，陳 圓，顧玉嬋 綜述 王樹鶴 審校

綜 述

女性抗苗勒管激素分泌的影響因素及其檢測價(jià)值

趙 蓉1,2，陳 圓1，顧玉嬋1綜述 王樹鶴1審校

抗苗勒管激素；生理作用機(jī)制；影響因素；卵巢功能。

隨著社會(huì)的發(fā)展、環(huán)境因素的影響與壓力的不斷增加，婦科疾病的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。婦科疾病本身對卵巢功能的影響及治療過程中卵巢功能的變化情況都是醫(yī)務(wù)工作者最重視的問題。目前用于檢測卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)及試驗(yàn)有年齡、基礎(chǔ)激素測定、多普勒超聲檢查、卵巢功能動(dòng)態(tài)試驗(yàn)、基因檢測等。目前，基礎(chǔ)激素測定中抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)是研究的熱點(diǎn)[1]。

AMH是一種二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)家族的成員，AMH主要通過與其Ⅱ型受體(anti-mullerian hormone receptor Ⅱ，AMHR-Ⅱ)結(jié)合而發(fā)揮作用。男性AMH在性腺中產(chǎn)生，參與睪丸分化發(fā)育和精子生成。女性AMH由卵巢早期生長卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，在始基卵泡內(nèi)無表達(dá)，而表達(dá)于初級(jí)卵泡到小竇卵泡的顆粒細(xì)胞中，它可反映靜止期的始基卵泡向生長卵泡的轉(zhuǎn)變，可抑制始基卵泡啟動(dòng)募集，可降低竇前卵泡和小竇卵泡對FSH的反應(yīng)性，且可抑制原始卵泡發(fā)育為生長卵泡，原始卵泡一旦被募集而進(jìn)入生長的進(jìn)程，其顆粒細(xì)胞就開始表達(dá)AMH，并在最后發(fā)育為排卵前的成熟卵泡內(nèi)逐漸消失。筆者對女性AMH分泌的影響因素及其檢測價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 影響因素

1.1 晝夜節(jié)律 以往研究表明，AMH在卵泡晚期會(huì)升高[2]。文獻(xiàn)[3]表明，盡管AMH在月經(jīng)周期中的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但它對臨床上的影響很小，不影響AMH作為臨床檢測手段。而另一項(xiàng)關(guān)于AMH晝夜節(jié)律性的研究表明，AMH水平在早晨4∶00和6：00時(shí)最低，與其頂峰值的最大平均差為1.9 pmol/L(最大平均差值占峰值的10.6%)，AMH白天的水平相對穩(wěn)定[4]。研究發(fā)現(xiàn)只有11%的女性周期性變化會(huì)導(dǎo)致個(gè)體AMH的變化[5]。

1.2 年齡 隨著年齡的遞增，成年女性卵泡募集的速度逐漸下降。女性血清AMH 水平可分為幾個(gè)階段：AMH水平在出生時(shí)較低，0～3個(gè)月及4～8歲時(shí)快速增長，9～25歲表達(dá)水平持續(xù)穩(wěn)定，而后隨年齡增加表達(dá)水平下降，直到絕經(jīng)前5年可達(dá)到檢測不到的水平。現(xiàn)在還不清楚AMH在兒童時(shí)期和青春期上升的原因，可能與下丘腦-垂體-卵巢軸功能改變所導(dǎo)致的早期卵泡募集動(dòng)力學(xué)改變以及卵巢的生長有關(guān)。25 歲后血清AMH水平與被募集原始卵泡的數(shù)目成正相關(guān)性(r=0.96)。基于這種考慮，血清AMH僅可用于25 歲以上女性卵巢儲(chǔ)備功能的評價(jià)[6]。

1.3 種族 特定年齡階段的AMH水平與種族也有一定的相關(guān)性，在相同年齡段的中國、拉丁美裔和南亞女性的AMH值比白種女性低，非裔美國女性在同齡的年輕年齡段中AMH值相對較低，但隨年齡增長AMH值降低的較少，這標(biāo)志著她們的卵巢儲(chǔ)備功能較低，增加了早絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)[7]。是否因?yàn)榉N族的差異而導(dǎo)致卵巢衰老的加速，其原因尚不清楚，需不同種族的卵巢樣本組織學(xué)分析聯(lián)合卵泡AHM分泌水平的測定來進(jìn)一步解釋。

1.4 體重 有研究發(fā)現(xiàn)脂肪量和體重指數(shù)與AMH水平?jīng)]有相關(guān)性，在減肥后的女性縱向分析中也未發(fā)現(xiàn)AMH水平的改變[8],所以并不認(rèn)為肥胖與AMH水平有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，健康肥胖女性與非肥胖組相比，AMH水平較低[9]。因此，體重是否對AMH水平有影響尚不好確定。

1.5 藥物 前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌環(huán)境可以影響卵泡的激活和生長發(fā)育，并同樣影響AMH濃度[10-12]。妊娠、性腺激素釋放類似物及激素類避孕藥的使用(不管它的方式是經(jīng)過口服、皮下還是陰道入的)會(huì)減少AMH濃度，說明體內(nèi)促性腺激素分泌被抑制，并改變了竇卵泡的發(fā)育，導(dǎo)致AMH分泌減少。

2 檢測價(jià)值

2.1 診斷卵巢早衰的新指標(biāo) Meduri等[13]對卵巢早衰( premature ovarian failure，POF)患者血清中AMH進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果為零或低于正常值，僅有少量患者在正常范圍內(nèi)。因此也可將AMH作為診斷卵巢早衰的新型指標(biāo)，則能更早更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)卵巢早衰，并給予及時(shí)治療。

2.2 評估卵巢功能 子宮肌瘤是婦科最常見的疾病，而子宮肌瘤剔除術(shù)是常用的治療方法，有生育要求的患者需要考慮術(shù)后生育的情況。通過比較45歲以下子宮肌瘤患者子宮肌瘤剔除術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月間血清AMH、FSH、E2 水平的變化，并與同年齡段患子宮肌瘤未行手術(shù)者對照，結(jié)果顯示出AMH 評估卵巢功能的改變優(yōu)于FSH[14]。子宮肌瘤剔除術(shù)短期影響卵巢功能，但術(shù)后3個(gè)月后恢復(fù)，手術(shù)與術(shù)中出血可能會(huì)暫時(shí)性影響AMH水平下降。卵巢囊腫也是婦科常見疾病，腹腔鏡卵巢囊腫剝除術(shù)是良性卵巢腫瘤的首選治療方案， 手術(shù)中保留卵巢組織至關(guān)重要，直接影響患者術(shù)后的卵巢儲(chǔ)備功能，繼而影響其生活質(zhì)量及生育能力，甚至有卵巢儲(chǔ)備下降( diminished ovarian reserve，DOR)[15]。因此,AMH可在婦科手術(shù)術(shù)前術(shù)后對卵巢儲(chǔ)備做出評估，提示操作者手術(shù)中可采取最優(yōu)的手術(shù)方式和止血方式來保護(hù)卵巢功能，這對廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者都將是一個(gè)可靠的幫助。

2.3 不孕癥的新的敏感性評價(jià)指標(biāo) 目前，輸卵管積水對妊娠結(jié)局有不良影響，故輸卵管切除術(shù)是輸卵管積水的根治性手術(shù)，這從根本上消除了積水。但一項(xiàng)回顧性分析研究結(jié)果表明，輸卵管切除后會(huì)降低AMH水平和卵巢儲(chǔ)備功能，因此AMH可作為不孕女性治療中新的敏感性評價(jià)指標(biāo)[16]。

2.4 預(yù)測腹腔鏡卵巢打孔術(shù)(laparoscopic ovarian drilling，LOD)術(shù)后卵巢高和低排卵反應(yīng)性 通過測定LOD術(shù)前血清基礎(chǔ)AMH水平來預(yù)測LOD術(shù)后卵巢排卵和懷孕情況，得出結(jié)論，PCOS患者的卵泡發(fā)育異常和性激素合成失調(diào)的原因之一是該血清AMH 水平增高。因此，測定術(shù)前血清基礎(chǔ)AMH 水平可以預(yù)測LOD 術(shù)后卵巢高和低排卵反應(yīng)性，目前Meta顯示，當(dāng)血清AMH>7.7 ng/mL時(shí)，LOD 手術(shù)后患者的懷孕能力呈降低趨勢。因此AMH在術(shù)前評估LOD手術(shù)的有效可避免手術(shù)盲目性，具有一定的臨床價(jià)值[17]。

2.5 評價(jià)不同化療藥物的卵巢毒性 文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤放射治療對卵巢的損傷大，血清AMH 水平在化療期間下降，化療結(jié)束3～6個(gè)月后又逐漸恢復(fù)。說明對妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤實(shí)行化療時(shí)確實(shí)影響到卵巢的功能，尤其是用順鉑藥物治療對患者的卵巢功能影響更明顯。因此，測量AMH水平有利于評估妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的卵巢功能[18]。

2.6 作為某些疾病的診斷指標(biāo) 文獻(xiàn)[19]報(bào)道，多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者血清AMH水平較健康人群明顯升高，約是健康人群AMH水平的2倍，而血清AMH 水平與PCOS 竇卵泡計(jì)數(shù)高度相關(guān)，說明高濃度的AMH 可能是引起PCOS 患者不排卵的主要原因。因此早期診斷PCOS 血清AMH 水平可作為敏感性的指標(biāo)。Ⅰ型糖尿病的青春期女性的AMH水平比健康青春期女性高一些[20]。最近研究表明，年輕女性血癌或者其他兒童癌癥相比健康同伴而言，血液的AMH水平在最初診斷癌癥時(shí)即表現(xiàn)出下降[21]，說明AMH水平以及卵泡的動(dòng)態(tài)在人體不舒適的反應(yīng)下會(huì)發(fā)生急劇的變化。多元回歸分析表明,在不孕癥患者中促甲狀腺激素水平和患者年齡與AMH水平呈負(fù)相關(guān)[22]。這些數(shù)據(jù)都表明卵巢功能與身體的合并癥有一定的關(guān)系。

2.7 作為某些婦科腫瘤診斷和治療的指標(biāo) AMH還具有一定的抗增殖作用，特別是對某些苗勒管起源的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，如卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌等。在卵巢上皮性癌組織、宮頸及宮頸癌組織、子宮內(nèi)膜樣腺癌中，可表達(dá)AMH及AMHR-Ⅱ，AMH不但明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長，而且還可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞向周圍組織侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。宮頸細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)苗勒管抑制物具有受體介導(dǎo)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，因此推測AMH及AMHR-Ⅱ可用于宮頸癌的診斷以及治療，但這些都需要進(jìn)一步的研究[24]。子宮內(nèi)膜樣腺癌是子宮內(nèi)膜癌中最常見的種類。研究表明，AMH及AMHR-Ⅱ與子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生有一定關(guān)系，而且隨著分化程度的降低，二者的表達(dá)呈遞減的趨勢[25]。

綜上所述，女性AMH由卵巢早期生長卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，發(fā)揮著抑制始基卵泡啟動(dòng)募集、降低竇前卵泡和小竇卵泡對FSH的反應(yīng)性并抑制原始卵泡發(fā)育為生長卵泡的作用，晝夜節(jié)律、年齡、種族、藥物等對AMH分泌有一定的影響。血循環(huán)中的AMH水平是目前評價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的最好指標(biāo)，在腹腔鏡術(shù)、卵巢功能的預(yù)測和保護(hù)、生育能力預(yù)測及腫瘤的診斷和治療等方面有廣闊的應(yīng)用前景。

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(2015-06-20收稿 2015-08-10修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

趙 蓉,碩士研究生,E-mail:479837344@qq.com

1.100000,北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科; 2.230000 合肥,安徽醫(yī)科大學(xué)

王樹鶴，E-mail:haotohgzhig@sina.com

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