武愛文,謝冰瑩,季加孚

專家論壇

胃癌個體化靶向治療、免疫治療及其研究進(jìn)展

武愛文,謝冰瑩,季加孚

胃癌；靶向治療；免疫治療；病理分型；腫瘤模型

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中發(fā)病率位于第4位，死亡率居第2位,在全世界范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。在過去的幾十年間，胃癌的發(fā)生率和死亡率在很多國家大幅度下降，但對我國來說，形勢依然嚴(yán)峻：全球約50%的胃癌病例出現(xiàn)在東亞(主要是中國)，死亡率也最高。胃癌這一疾病嚴(yán)重威脅發(fā)展中國家居民健康。規(guī)范化手術(shù)切除是根治胃癌的主要方法，其5年生存率可達(dá)50%～70%。然而，胃癌早期診斷困難，多數(shù)就診患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移，無法進(jìn)行手術(shù)切除治療，其5年生存率降至4%～10%。對于進(jìn)展期胃癌患者,化療是姑息治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但總反應(yīng)率(overall response rate, ORR)只有20%～40%，中位總生存期(overall survival,OS)低于8～10個月。三種藥物聯(lián)合化療可稍提高生存率，但有顯著的不良反應(yīng)。隨著對腫瘤病理特征和分子分型的研究進(jìn)展，腫瘤治療逐漸從粗放型模式向更精確的個體化治療模式轉(zhuǎn)變。近年來，靶向治療、免疫治療等多種新型治療方法為改善患者預(yù)后帶來希望。眾所周知，胃癌具有顯著的異質(zhì)性，針對每個患者的治療方式顯得尤為重要。為此，筆者對胃癌個體化治療的臨床應(yīng)用、發(fā)展趨勢等進(jìn)行介紹。

1 靶向治療

靶向治療方法已經(jīng)批準(zhǔn)用于多種實體器官的惡性腫瘤，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌，并產(chǎn)生了顯著的抗癌作用。

1.1 靶向治療藥物 隨著對胃癌分子多樣性的進(jìn)一步研究，靶向藥物在其治療中扮演著越來越重要的角色。下面重點探討胃癌分子靶點和已批準(zhǔn)或正在進(jìn)行研究的藥物。

1.1.1 人類表皮生長因子受體2(HER-2) HER-2為表皮生長因子受體(EGFR)家族的成員之一，屬酪氨酸激酶受體，其過表達(dá)可以正向調(diào)節(jié)腫瘤生物學(xué)相關(guān)活動，如增強癌細(xì)胞的生長、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。9%～38%的胃癌存在HER-2擴(kuò)增，在胃食管連接處(GEJ)腺癌和腸型胃癌中更為常見。

1.1.1.1 曲妥珠單抗(Trastuzumab) 抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗是第一個被批準(zhǔn)用于胃癌一線治療的靶向藥物。TOGA研究針對HER2陽性進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處癌患者，開展大樣本Ⅲ期臨床試驗，證實與單獨化療相比，化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者，他們的中位OS為13.8個月vs11.1 個月、ORR為47.3%vs34.5%、中位無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)為6.7個月vs5.5 個月，顯著延長，充分體現(xiàn)了靶向治療的優(yōu)勢[1]。最近一項研究提示，HER-2/neu的表達(dá)水平可作為曲妥珠單抗與抗癌化合物(阿霉素、順鉑、紫杉醇和5-FU)組合選擇的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.1.1.2 曲妥珠單克隆抗體-DM1(Trastuzumab-emtansine，T-DM1) 是一種抗體-藥物共軛物，由曲妥珠單抗聯(lián)合DM1組成。DM1是一種微管蛋白聚合抑制藥，可干擾有絲分裂和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。T-DM1于2013年2月22日在美國首次批準(zhǔn)，用于治療之前接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類單獨或組合治療的HER-2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在臨床前胃癌模型中，T-DM1表現(xiàn)出比曲妥珠單抗更好的療效[3]。Ⅱ/Ⅲ期試驗正在進(jìn)行，將TDM-1和紫杉類(多西紫杉醇或紫杉醇)分別用于治療HER2陽性的胃癌患者，來評估TDM-1的有效性和安全性。

1.1.1.3 帕妥珠單抗(Pertuzumab) 是一種靶向HER-2的單克隆抗體，與曲妥珠單抗針一起對不同表位發(fā)揮作用，且二者互補。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)帕妥珠單抗協(xié)同曲妥珠單抗能顯著增強對胃癌異種移植腫瘤模型的抗癌效果。有Ⅱa期試驗進(jìn)行了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單及化療藥物的藥代動力學(xué)和安全性研究，并選定840 mg(1/3周)劑量開展針對進(jìn)展期胃癌患者的Ⅲ期臨床試驗[4]。期待帕妥珠單抗更多的臨床數(shù)據(jù)給胃癌患者帶來希望。

1.1.1.4 拉帕替尼(Lapatinib) 是一種抑制HER-2/EGFR的小分子酪氨酸激酶，有抗腫瘤活性。在Ⅲ期試驗中用拉帕替尼進(jìn)行進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移胃癌的單藥治療，結(jié)果不理想。Ⅲ期TyTAN試驗研究拉帕替尼/紫杉醇聯(lián)合相比紫杉醇單藥對HER-2陽性胃癌患者的療效，結(jié)果顯示二者中位PFS、中位OS均無統(tǒng)計學(xué)差異。對于HER-2陽性 IHC3+的亞組患者，拉帕替尼可顯著延長患者中位OS(14.0vs7.6 個月)[5]。由于此實驗針對亞洲人進(jìn)行，故拉帕替尼可使特定亞洲人獲益。另一個Ⅲ期LOGiC(Lapatinib Optimization study in HER2 positive Gastric Cancer)試驗驗證了卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合拉帕替尼一線治療HER2 FISH擴(kuò)增的晚期胃癌和GEJ癌癥，結(jié)果未顯示出拉帕替尼的功效，添加拉帕替尼后沒有顯著的OS延長(1.7個月)[4]。拉帕替尼對HER-2陽性胃癌治療效果存在爭議。另外，拉帕替尼對曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞系仍有抗腫瘤作用，其機制為拉帕替尼可使細(xì)胞周期停滯在G1期，并有促腫瘤細(xì)胞凋亡作用[5]。

1.1.2 EGFR

1.1.2.1 西妥昔單抗(cetuximab) EGFR在27%～64%胃癌中高表達(dá)。Ⅲ期EXPAND試驗評估西妥昔單抗聯(lián)合一線卡培他濱、順鉑治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌療效和安全性，結(jié)果PFS沒有改善[5]。

1.1.2.2 帕尼單抗(panitumumab) Ⅲ期REAL-3試驗對晚期GEJ腺癌患者進(jìn)行帕尼單抗與表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱(EOX)聯(lián)合治療，OS、PFS相比標(biāo)準(zhǔn)EOX方案有下降趨勢[6]。患者篩選不當(dāng)、化療藥物不足可能是聯(lián)合帕尼單抗治療未獲益原因。

1.1.3 表皮生長因子受體3(HER-3) 是ErbB/ HER家族成員，因缺乏內(nèi)在激酶活性，靶向該蛋白是一個挑戰(zhàn)。因此，科學(xué)家把注意力集中于靶向HER-3的胞外域。HER3的單克隆抗體，包括MM-12和LJM716正在進(jìn)行研究，以用于胃癌治療。

1.1.4 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 在36%～40%的胃癌過表達(dá)，其介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和血管生成可以促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展。

1.1.4.1 貝伐單抗(bevacizumab) 是抗VEGF-A的單克隆抗體。有Ⅱ期試驗表明，它與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療胃癌和GEJ腫瘤有較好的效用和安全性。Ⅲ期AVAGAST(Avastin in Gastric Cancer)試驗評價貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱、順鉑治療進(jìn)展期胃癌，結(jié)果OS無顯著變化，但PFS和ORR得到顯著改善[7]。值得爭議的是，不同人種從貝伐單抗中獲得的生存益處相差較大，其中亞洲入組患者的收益微乎其微。 最近的一項稱為AVATAR的Ⅲ期試驗針對中國202例胃癌患者進(jìn)行貝伐珠單抗與一線化療藥物的聯(lián)合效用的研究，也未得到OS和PFS的改善[8]。

1.1.4.2 雷莫蘆單抗(ramucirumab) 是人源化VEGF-2的IgG1類抗體。REGARD是一個Ⅲ期試驗，證實了對于經(jīng)過一線化療的晚期胃癌或胃食管交界部腺癌患者，雷莫蘆單抗聯(lián)合最佳支持療法可顯著延長其OS(3.8個月vs5.2個月)[9]。另一項RAINBOW研究證實，雷莫蘆單抗與紫杉醇聯(lián)合相比安慰劑與紫杉醇合用，前者能顯著提高總生存期，可以視為新的標(biāo)準(zhǔn)的二線療法治療晚期胃癌[10]。鑒于其特殊的作用機制和有益的治療結(jié)果，雷莫蘆單抗被證實為能有效治療進(jìn)展期胃癌的靶向藥物，并得到全球首個單獨作用的批準(zhǔn)。

1.2 新出現(xiàn)的靶向治療制劑

1.2.1 磷脂酰脂醇3激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3k/mToR) mTOR是胞內(nèi)關(guān)鍵的蛋白激酶，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長增殖、細(xì)胞代謝和血管生成，用于治療各種人類癌癥。依維莫司(everolimus)是一種mTOR抑制藥，已被批準(zhǔn)用于幾種實體瘤，在臨床前人胃癌小鼠異種移植模型和Ⅰ期臨床試驗中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性。然而，Ⅲ期GRANITE-1研究依維莫司聯(lián)合最佳支持治療在化療后進(jìn)展的胃癌中的效用，與安慰劑對照組無明顯OS差異[11]。在此研究中并未根據(jù)PI3K途徑失調(diào)選擇患者，可能影響試驗結(jié)果。

1.2.2 c-MET 屬于HGFR家族，在2%～10%胃癌中過表達(dá)，參與增殖和抗凋亡活動。

1.2.2.1 克唑替尼(crizotinib) 是一種小分子MET激酶抑制劑，Ⅰ期研究表明，對治療MET-擴(kuò)增的胃癌有效[11]。

1.2.2.2 Rilotumumab 是HGF單克隆抗體，Ⅱ期研究表明它可使MET-高表達(dá)胃癌患者的OS和PFS明顯改善[12]。

1.2.2.3 Onartuzumab 是另一個HGF單克隆抗體，在Ⅱ期研究顯示有效性[13]。

1.2.2.4 Foretinib 是一種靶向MET和其他受體的多激酶抑制劑，F(xiàn)oretinib單獨用于未選擇的、經(jīng)過治療的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，抗腫瘤作用有限。許多Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中，以明確這些藥物的作用機制，并研究c-MET抑制藥和其他靶向藥物的聯(lián)合使用。

2 免疫治療

免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療之后公認(rèn)的腫瘤第四大重要治療手段。

2.1 過繼性細(xì)胞免疫治療(adoptive cellular immunotherapy，ACT) 是重要的免疫治療手段，通過體外刺激獲得大量腫瘤特異性T細(xì)胞后輸注體內(nèi)，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。ACT是一種高度個體化抗癌方法，已在乳腺癌，前列腺癌和黑色素瘤治療中取得重大成功。有隨機臨床試驗把過繼免疫治療(AIT)、腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞(TALs)和化療相結(jié)合，用于治療Ⅳ期胃癌患者，結(jié)果相比單純化療有明顯的生存期延長[14]。一些研究進(jìn)一步證實，化療聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷(CIK)細(xì)胞治療胃癌有明顯臨床益處。最近有臨床試驗作用于84個胃癌患者，評估擴(kuò)增活化的自體淋巴細(xì)胞(EAALs)用于抗腫瘤治療的效果[15]。與常規(guī)治療組相比，免疫治療聯(lián)合常規(guī)治療OS明顯延長(27.0vs13.9個月)。

2.2 腫瘤疫苗 腫瘤疫苗通過激活患者自身免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)抗腫瘤的T細(xì)胞或抗體。有Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗用VEGFR1-1084 和/或 VEGFR2-169疫苗聯(lián)合一線化療藥物治療不可切除或復(fù)發(fā)的胃癌，試驗中患者對疫苗耐受良好，反應(yīng)率高達(dá)82%，OS與疾病進(jìn)展時間(time to progress,TTP)均延長[16]。

3 重要進(jìn)展

3.1 病理分型對個體化治療的指導(dǎo)意義 胃癌使用最廣泛的分型方法是Lauren分型和世界衛(wèi)生組織(WHO)分型。Lauren分型將胃癌分為彌漫和腸型兩類。腸型一般含明顯的腺管結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞柱狀或立方形；彌漫型胃癌細(xì)胞呈彌漫性生長，一般不形成腺管，分化較差。WHO把胃癌分為乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌等。這些分類方法臨床效用有限，需要更好的分類方法來指導(dǎo)病人個體化治療。在2014年《Nature》上一篇文章中，研究人員提出了一種新的分類法，將胃癌分為4個亞型即EBV感染的腫瘤、MSI腫瘤、基因組穩(wěn)定的腫瘤和染色體不穩(wěn)定的腫瘤[17]。相較單純依賴組織病理學(xué)的分型，新的分型方法以分子特征為基礎(chǔ)，能揭示深層次的分子遺傳學(xué)變化，從而促進(jìn)胃癌患者的個性化治療。

3.2 腫瘤模型研究新進(jìn)展 開展腫瘤生物學(xué)和分子機制研究，獲得腫瘤進(jìn)展中分子特征，以及驗證有效治療靶標(biāo)，這些主要依靠體內(nèi)和體外的研究模型。傳統(tǒng)上，腫瘤研究通常依靠生長在平面二維(2D)的細(xì)胞模型和動物模型。腫瘤的成長和發(fā)展需要腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，2D培養(yǎng)條件缺少適合的微環(huán)境，不能準(zhǔn)確地反映腫瘤組織的特征。動物模型昂貴且費時，還存在個體差異、免疫排斥等問題。當(dāng)前腫瘤生物學(xué)研究需要更好的模型模擬人體腫瘤。早在1997年，科學(xué)家在三維(3D)環(huán)境中培養(yǎng)從胃竇活檢獲得的組織，產(chǎn)生高度分化的球狀結(jié)構(gòu)，并可在體外存活17 d[18]。最近發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上一篇文章用氣-液交界的方法培養(yǎng)胃腸組織來源的類器官[19]。培養(yǎng)的原代類器官能夠準(zhǔn)確地重現(xiàn)器官結(jié)構(gòu)、多向分化和生理功能，在體外生長成囊性結(jié)構(gòu)并可穩(wěn)定傳代。最近的幾項試驗也報道了胃類器官可成功建立，能無限傳代，并可滿足不同的實驗需要。類器官系統(tǒng)可用于進(jìn)一步研究細(xì)胞通路、重要信號傳導(dǎo)途徑和驅(qū)動突變，這將極大地促進(jìn)腫瘤學(xué)、感染生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)發(fā)展。

多種腫瘤生物治療策略包括分子靶向藥物治療、免疫治療不斷發(fā)展并用于臨床，打破了傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物的平臺，給胃癌患者帶來新希望。然而，胃癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，其發(fā)生發(fā)展過程中信號通路復(fù)雜，胃癌生物治療落后于許多其他類型的腫瘤。如何更好地尋找靶點和有效使用靶向藥物，如何尋找合適的人群實施個體化治療，這些問題還有待于進(jìn)一步探索。

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(2015-04-21收稿 2015-07-16修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高技術(shù)衛(wèi)生技術(shù)人才項目215 (2013-3-085)

武愛文，博士，主任醫(yī)師，E-mail：wuaw@sina.com

100142，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科

R735.2