趙 鑫，竇 劍，高慶軍

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院肝膽外科，河北 石家莊050051）

急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）為臨床常見肝病癥候群，多由病毒性肝炎、藥物或毒物引起，起病急、病情發(fā)展迅速、治療困難、病死率高。目前急性肝功能衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏有效手段，生物人工肝的臨床應(yīng)用對(duì)于部分患者可起到改善癥狀及延長生存期的作用，干細(xì)胞治療也是目前研究和發(fā)展的方向［1］，但肝移植仍是今后治療中晚期急性肝功能衰竭最為有效的手段。我院于2002年6月—2009年12月共施行肝移植手術(shù)165例，其中急性肝功能衰竭48例，本研究回顧性分析48例患者圍手術(shù)期處理中的要點(diǎn)及難點(diǎn)，以期提高肝移植治療急性肝衰竭的成功率，降低手術(shù)病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組48例患者，病例選擇標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組頒布的“肝衰竭診治指南（2012版）”［2］。其中男性41例（85.4%），女性7例（14.6%）；年齡15～70歲，平均（48.45±1.56）歲；隨訪期36個(gè)月。

1.2 術(shù)前評(píng)估 術(shù)前均采用終末期肝病模型（Model for End Stage Liver Disease，MELD）評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。MELD評(píng)分16～40分，平均（22.65±0.78）分；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)10例（20.8%），C級(jí)38例（79.2%）。

1.3 術(shù)中處理 本組均采用經(jīng)典非轉(zhuǎn)流原位肝移植術(shù)，供受體血型相同，無肝期均控制在60min內(nèi)［（47.76±2.22）min］，術(shù)中開放前常規(guī)給予甲基潑尼松龍500mg，乙肝免疫球蛋白4 000U，手術(shù)持續(xù)時(shí)間平均（10.32±0.60）h（6～18h），術(shù)中輸液量平均（4 187.5±378.10）mL（2 000～7 000mL），術(shù)中輸血平均（3 773.68±753.10）mL（800～9 600 mL）。

1.4 術(shù)后處理 術(shù)后常規(guī)采用甲基潑尼松龍、他克莫司、嗎替麥考酚酯三聯(lián)抗排斥治療［3］，根據(jù)患者體質(zhì)量、供肝質(zhì)量、血藥濃度、治療反應(yīng)等指標(biāo)采用個(gè)體化治療劑量；常規(guī)應(yīng)用拉米夫定、阿德福韋酯、乙肝免疫球蛋白聯(lián)合抗乙肝病毒治療；對(duì)于出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者，根據(jù)肝穿刺活檢病理結(jié)果給予激素沖擊治療（甲基潑尼松龍500mg／d，連用3d）。

2 結(jié) 果

本組病例術(shù)后死亡6例（12.5%），其中死于圍手術(shù)期內(nèi)3例（6.3%），死于隨訪期內(nèi)3例（6.3%）（1例術(shù)后14個(gè)月死于急性肝衰竭、1例術(shù)后11個(gè)月死于腫瘤復(fù)發(fā)、1例術(shù)后36個(gè)月死于上消化道大出血），1年生存率91.7%，2年生存率89.6%，3年生存率87.5%。本組病例平均住院時(shí)間為（33.26±5.74）d（7～111d）。術(shù)后并發(fā)癥包括肺部感染14例（29.2%），胸腔積液13例（27.1%），急性排斥反應(yīng)5例（10.4%），慢性排斥反應(yīng)3例（6.3%），膽道并發(fā)癥7例（14.6%），術(shù)后急性腎衰竭4例（8.3%），肝移植相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3例（6.3%）。

3 討 論

3.1 合理選擇手術(shù)指征、把握手術(shù)時(shí)機(jī) 急性肝功能衰竭患者病情重，全身情況差，病死率高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，手術(shù)指征的選擇和手術(shù)時(shí)機(jī)的把握十分重要，MELD評(píng)分已成為器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)分配供肝的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，其他還包括APACHE評(píng)分等。根據(jù)我國實(shí)際情況，我們目前采用的手術(shù)指征為各種原因所致的急性肝衰竭經(jīng)內(nèi)科積極治療無效，并出現(xiàn)下列情況：①極度乏力及嚴(yán)重消化道癥狀；②出血傾向，血漿凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin time activity，PTA）≤40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）≥1.5；③血清總膽紅素（total bilirubin in serum，TBil）大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol／L；④反復(fù)發(fā)作的上消化道出血及肝性腦??；⑤合并肝腎綜合征。手術(shù)絕對(duì)禁忌證包括：①難以控制的感染，包括肺部感染、膿毒血癥、腹腔感染、顱內(nèi)感染、活動(dòng)性結(jié)核??；②肝外合并難以根治的惡性腫瘤；③合并心、腦、肺、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變，需要基本生命支持，包括重度心功能不全、顱內(nèi)出血、腦死亡、腎功能不全行腎臟替代治療時(shí)間大于1個(gè)月；④人類免疫缺陷病毒感染；⑤難以戒除的酗酒或吸毒⑥難以控制的精神疾病。相對(duì)禁忌證包括：①年齡＞65歲；②合并心、腦、肺、腎等重要臟器功能性病變；③肝臟惡性腫瘤伴門靜脈主干癌栓形成；④廣泛門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變等導(dǎo)致無法找到合適的門靜脈流入道者。Germani等［4］回顧分析歐洲20年內(nèi)共4 903病例認(rèn)為，供體年齡＞60歲或受體年齡＞50歲都將升高術(shù)后病死率及移植物丟失率。合并肥胖及糖尿病的受體移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率明顯增高［5］。還有學(xué)者報(bào)道部分肝衰竭患者通過有效的內(nèi)科治療可避免肝移植，其相關(guān)因素包括年齡＜45歲、未合并全身炎癥反應(yīng)綜合征、血清直接膽紅素（direct bilirubin in serum，DBIL）／TBIL＞0.65、TBIL＜0.12g／L［6］。

3.2 術(shù)前評(píng)估及干預(yù) 術(shù)前評(píng)估可預(yù)測手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后，目前常用APACHEⅡ評(píng)分、MELD評(píng)分評(píng)價(jià)預(yù)后，APACHEⅡ評(píng)分≥20分或MELD評(píng)分≥30分術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)增大，預(yù)后不良。有效的術(shù)前干預(yù)，對(duì)于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、延長等待時(shí)間、改善預(yù)后、減少術(shù)后并發(fā)癥具有重要意義。良好的營養(yǎng)支持可有效提高患者對(duì)于手術(shù)創(chuàng)傷的耐受性，能進(jìn)食的患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)，可防止腸黏膜萎縮及腸道菌群移位，糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，少量多次地給予白蛋白或新鮮血漿維持正常的膠體滲透壓，避免短時(shí)間內(nèi)給予大量白蛋白或血漿，血容量的驟增可導(dǎo)致上消化道大出血。術(shù)前24h開始常規(guī)應(yīng)用維生素K1、新鮮冰凍血漿，凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等糾正凝血機(jī)制，可減少術(shù)中出血量及輸血量，避免術(shù)中凝血機(jī)制崩潰。術(shù)前避免應(yīng)用腎損害藥物，應(yīng)用小劑量多巴胺、前列腺素E、特利加壓素等改善腎臟灌注，對(duì)于腎功能改善不明顯或惡化的患者，應(yīng)及時(shí)采用血液濾過或血液透析，應(yīng)用巴利昔單抗（舒萊）可延遲他克莫司的使用，有利于術(shù)后腎臟功能恢復(fù)。有報(bào)道可采用托伐普坦治療低鈉血癥及頑固性腹水，該藥為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體，促進(jìn)自由水的排泄［7］。預(yù)計(jì)術(shù)后腎功能不全難以恢復(fù)者，應(yīng)考慮行肝腎聯(lián)合移植。術(shù)前肝性腦病的受體應(yīng)限制蛋白類食物攝入，給予降氨治療，對(duì)于出現(xiàn)顱內(nèi)高壓的病例給予小劑量甘露醇、甘油果糖降低顱內(nèi)壓。人工肝輔助系統(tǒng)可清除體內(nèi)內(nèi)毒素、膽紅素等有害物質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充血漿內(nèi)各種凝血因子，可有效改善患者一般情況，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，改善凝血機(jī)制。對(duì)于MELD評(píng)分≥30分病例，術(shù)前48h合理應(yīng)用人工肝輔助系統(tǒng)可有效改善預(yù)后［8］。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型3種，生物型及混合生物型人工肝支持系統(tǒng)不僅具有解毒功能，而且還具備部分合成和代謝功能，是人工肝發(fā)展的方向［9］。

3.3 術(shù)式的選擇 本組病例全部采用經(jīng)典非轉(zhuǎn)流原位肝移植術(shù)，其他可供選擇的術(shù)式包括：①原位部分肝移植，即減體積肝移植、劈離式肝移植，主要應(yīng)用于兒童受體及體型較小的受體；②活體肝移植，其主要優(yōu)點(diǎn)在于可縮短等待時(shí)間、供肝冷缺血時(shí)間明顯縮短、親體供肝排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低，缺點(diǎn)在于手術(shù)技術(shù)復(fù)雜，術(shù)后血管及膽道并發(fā)癥概率高，供體手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等［10］。

3.4 術(shù)中處理 急性肝衰竭受體凝血機(jī)制差，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)操作，減少出血，控制液體用量，適當(dāng)擴(kuò)容；盡量縮短無肝期，本組病例無肝期均控制在60min內(nèi)，對(duì)于全身情況好、生命體征平穩(wěn)、術(shù)中順利的患者，可吻合肝動(dòng)脈后再開放新肝血流，否則應(yīng)盡早開放，開放后再吻合動(dòng)脈；無肝期有效循環(huán)血量銳減，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)影響最大，應(yīng)采用藥物調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，維持穩(wěn)態(tài)，切忌液體“大出大入”，導(dǎo)致新肝恢復(fù)血流后的急性肺水腫甚至心功能衰竭；新肝開放血流后1h內(nèi)是最容易出現(xiàn)心跳驟停的“危險(xiǎn)期”，為了避免新肝開放后心跳驟停的發(fā)生，除了采用開放前“放血”方法之外，還可控制下腔靜脈及門靜脈血流量，避免血容量驟增，效果比較滿意；體溫的控制具有重要的意義，人體細(xì)胞內(nèi)的各種生化反應(yīng)的限速酶均需在特定溫度下才會(huì)發(fā)生作用，低體溫常導(dǎo)致凝血崩潰及心跳驟停，是引起圍手術(shù)期死亡的重要原因，新肝開放后體溫持續(xù)過低預(yù)示受體預(yù)后不良。

3.5 術(shù)后處理要點(diǎn)

3.5.1 早期處理 術(shù)后2周是受體恢復(fù)的重要階段，也是死亡高峰階段，應(yīng)盡早（8～12h）使受體生命體征、內(nèi)環(huán)境、凝血功能、呼吸功能、腎功能達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)。早期脫機(jī)拔管有利于肺部感染的預(yù)防；早期的胃腸道營養(yǎng)有利于盡早恢復(fù)腸道正常消化吸收功能，減少腸道菌群移位導(dǎo)致的腹腔內(nèi)感染；早期拔除各種靜脈內(nèi)導(dǎo)管及腹腔引流管可減少醫(yī)源性感染的機(jī)會(huì)；術(shù)后早期宜床上活動(dòng)，下床活動(dòng)應(yīng)于術(shù)后7 d左右開始，因術(shù)后伊始，新肝尚未與腹腔形成粘連，過早活動(dòng)可能導(dǎo)致新肝的移位而造成血管的扭曲。

3.5.2 液體治療 受體術(shù)前多存在低蛋白血癥，有效循環(huán)血量不足，大量液體分布于第三間隙，術(shù)中無肝期為維持有效循環(huán)血量，在提高膠體滲透壓的同時(shí)，也輸入較多液體，術(shù)后3～5d，隨著新肝功能逐漸恢復(fù)，膠體滲透壓逐漸提高，分布于第三間隙的液體重新回吸，造成有效循環(huán)血量的驟增，可導(dǎo)致心功能不全、肺瘀血或肺水腫，而“肺水”的增多是導(dǎo)致肺部感染的重要誘因。術(shù)后應(yīng)嚴(yán)格控制液體入量，充分利尿，保持液體“負(fù)平衡”，我們的經(jīng)驗(yàn)是將中心靜脈壓控制在3～5cmH2O較為滿意。

3.5.3 抗感染治療 術(shù)前積極的預(yù)防和治療感染以及血、尿、痰等分泌物的培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)對(duì)術(shù)后感染的防治具有重要的指導(dǎo)意義。術(shù)后感染以肺部感染、腹腔內(nèi)感染、靜脈置管導(dǎo)致的全身感染最為常見，應(yīng)建立預(yù)防為主的指導(dǎo)思想，在病情允許的前提下，盡早脫機(jī)拔管，盡早給予胃腸內(nèi)營養(yǎng)，盡早去除深靜脈置管、導(dǎo)尿管、胃管及腹腔引流管，盡早激素減量；其次應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)支持，提高患者自身抗感染能力；術(shù)后常規(guī)留取血、膽汁、腹腔引流液、痰、靜脈導(dǎo)管等行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，針對(duì)藥敏結(jié)果給予正規(guī)抗感染治療；加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理，重視真菌感染的預(yù)防和治療，對(duì)于明確證據(jù)存在真菌感染的患者，應(yīng)給予足量、正規(guī)療程的抗真菌治療，同時(shí)注意腎臟功能維護(hù)及調(diào)整他克莫司用量。

3.5.4 神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的治療 術(shù)后神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率僅次于感染性并發(fā)癥，近年來相關(guān)報(bào)道逐漸增多，我們發(fā)現(xiàn)長期嗜酒及術(shù)前反復(fù)發(fā)作肝性腦病的受體，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥明顯增多，可能與神經(jīng)系統(tǒng)長期暴露于毒性物質(zhì)造成部分不可逆的神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)。常見癥狀包括淡漠、抑郁、躁狂、譫語等，治療主要調(diào)整患者全身情況，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、控制他克莫司血藥濃度以及對(duì)癥治療。需要強(qiáng)調(diào)的是存在低鈉血癥的受體應(yīng)逐漸糾正，每天血鈉的升高幅度不超過12mmol／L較為安全，過快的升高血鈉可導(dǎo)致中樞神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的脫髓鞘病變，又稱為腦橋中央髓鞘質(zhì)溶解，其他可導(dǎo)致腦橋中央髓鞘質(zhì)溶解的誘因包括長期嗜酒、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等，該并發(fā)癥預(yù)后極差。

3.5.5 腎功能不全治療 由于受體術(shù)前全身情況差或合并肝腎綜合征，術(shù)后腎功能不全多見，其危險(xiǎn)因素包括術(shù)前血肌酐增高、凝血酶原活性降低、MELD評(píng)分較高、術(shù)中大量失血、圍手術(shù)期感染等［11］。術(shù)后應(yīng)保證腎臟有效的灌注，監(jiān)測尿量及血肌酐、尿素氮的變化，避免應(yīng)用腎臟毒性藥物，在保證不發(fā)生排斥反應(yīng)的前提下，適當(dāng)降低他克莫司血藥濃度，對(duì)于出現(xiàn)少尿或無尿的患者及時(shí)應(yīng)用血液濾過或血液透析，幫助患者度過腎損傷的修復(fù)期，大多數(shù)受體腎功能是可以恢復(fù)的。

隨著對(duì)急性肝衰竭認(rèn)識(shí)的深入，更加合理地選擇手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)時(shí)機(jī)，不斷提高圍手術(shù)期管理水平及手術(shù)技巧，相信肝移植將成為治療急性肝衰竭的有效手段。

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