楊 盼，錢風(fēng)華，錢義明

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，上海 200437)

·綜述·

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能不全在微血管性心絞痛中的作用

楊 盼，錢風(fēng)華，錢義明

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，上海 200437)

微血管性心絞痛（Microvascular angina，MVA）是一類因冠狀動(dòng)脈微血管不能滿足心肌代謝對(duì)血流的需求而表現(xiàn)出慢性穩(wěn)定型心絞痛或呼吸困難，甚至急性冠脈綜合征的疾病，其發(fā)生不良心臟事件的危險(xiǎn)程度持續(xù)增加，但發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，臨床療效欠佳。而冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能不全(Microvascular coronary dysfunction，MCD)被認(rèn)為是伴有心肌缺血的癥狀和體征而無阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的患者發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制，本文試圖對(duì)MCD致MVA的主要病理生理機(jī)制的研究做一闡述。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能不全；微血管性心絞痛；發(fā)病機(jī)制

據(jù)美國(guó)國(guó)家心肺血管研究所一項(xiàng)關(guān)于心肌缺血癥狀評(píng)價(jià)的研究顯示因主訴胸痛而行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者中多達(dá)50%的女性和17%的男性被證實(shí)冠狀動(dòng)脈正?；騼H有輕度狹窄，在臨床上此類患者可能會(huì)被醫(yī)生認(rèn)為是“非心臟”原因而導(dǎo)致的疼痛，經(jīng)不恰當(dāng)治療后患者仍持續(xù)發(fā)生類似的癥狀，并且與一般群體相比承擔(dān)著更大的心血管疾病的發(fā)病率及死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

20世紀(jì)將這種冠狀動(dòng)脈造影正常但具有典型勞力性心絞痛,心電圖和(或)運(yùn)動(dòng)心電圖試驗(yàn)陽性的患者稱為“X綜合征”，此癥狀可能與異常的冠狀動(dòng)脈微血管功能有關(guān)[1]，故又將這種心絞痛稱為微血管性心絞痛，一些可信度較強(qiáng)的隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)MVA的女性患者的預(yù)后與以前想象的不同，MVA與心肌梗死、心力衰竭、腦卒中等不良預(yù)后事件相關(guān)[2]。而MCD被認(rèn)為是MVA重要發(fā)病機(jī)制之一，因運(yùn)動(dòng)或其他因素導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管不能滿足心肌代謝對(duì)血流的需求時(shí)，MCD患者會(huì)表現(xiàn)出慢性穩(wěn)定型心絞痛或呼吸困難[3]，甚至急性冠脈綜合征[4]。故研究MCD在MVA患者病理生理改變中的作用具有重要的意義。

1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能不全的概念

目前對(duì)于MCD的概念尚無統(tǒng)一的共識(shí)，Reis等[5]把微血管定義為直徑＜100～200 μm的冠狀動(dòng)脈阻力血管，Beltrame等[6]認(rèn)為MCD是冠狀動(dòng)脈微血管阻力異常引起冠狀動(dòng)脈血流應(yīng)答障礙，導(dǎo)致無法用心外膜冠狀動(dòng)脈紊亂解釋的心肌灌注不足及心肌缺血。冠狀動(dòng)脈循環(huán)系統(tǒng)擔(dān)負(fù)著向心肌細(xì)胞提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的責(zé)任，是容量血管(直徑在500 μm～5 mm的心外膜冠狀動(dòng)脈)和阻力血管(直徑＜500 μm)間的協(xié)調(diào)系統(tǒng)。這些無法通過血管造影直視的微小冠狀動(dòng)脈構(gòu)成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，正常情況下提供重要的血管阻力，并通過代謝性的調(diào)節(jié)決定冠脈的血流量、氧化還原、炎癥、凝集等反應(yīng)，以滿足對(duì)心肌氧供及心肌灌注[7]。正因?yàn)镸CD被認(rèn)為是伴有心肌缺血的癥狀和體征而無阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的患者發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制，所以正確識(shí)別冠狀動(dòng)脈微循環(huán)在冠狀動(dòng)脈疾病的作用可以對(duì)缺血性心肌病患者作出更加合理的診斷及相應(yīng)的治療措施[8]。

2 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能不全的分類

目前臨床根據(jù)MCD在冠狀動(dòng)脈疾病或心臟疾病病理過程中所扮演的角色將MCD劃分為原發(fā)性即無結(jié)構(gòu)性心臟病，存在心肌病變，合并有阻塞性冠心病，冠狀動(dòng)脈介入治療后及心臟移植術(shù)后5種類型[9]。但在實(shí)際臨床工作中，界定MCD在心臟疾病病理機(jī)制中作用并不容易。

3 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能測(cè)定

正常情況下，若心肌血流需求量增加，其主要通過內(nèi)皮依賴性或非內(nèi)皮依賴性機(jī)制使冠狀動(dòng)脈大血管及微血管擴(kuò)張。

內(nèi)皮依賴性冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的測(cè)定主要通過冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射乙酰膽堿來評(píng)定，一般認(rèn)為冠脈血流量(CBF)在注射乙酰膽堿后增加>50%為正常。若冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂，CBF的增長(zhǎng)則會(huì)明顯減退甚至下降。非內(nèi)皮依賴性冠狀微動(dòng)脈循環(huán)功能的測(cè)定主要通過冠狀血管內(nèi)注射腺苷來評(píng)估。腺苷主要通過作用于直徑＜150 μm的冠狀動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈受腺苷刺激后冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)≥2.5為正常，＜2.5則提示冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙[10]。病理情況下，遠(yuǎn)端局部心肌組織因缺血而導(dǎo)致腺苷釋放增多，作用于傳入神經(jīng)而引起胸痛，同時(shí)小動(dòng)脈擴(kuò)張，管腔內(nèi)壓降低，心肌組織間腺苷濃度進(jìn)一步升高，從而發(fā)生持續(xù)性胸痛，這一機(jī)制可較全面地解釋MVA為何胸痛癥狀較重而心肌供血和左室功能受損較輕[11]。

4 MCD致MVA的主要病理生理機(jī)制

4.1 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力降低 目前研究多認(rèn)為MVA患者心絞痛與心肌缺血有關(guān)，而MCD導(dǎo)致CFR降低可能是引起心肌缺血的主要原因。微血管舒縮功能障礙增加了冠狀動(dòng)脈的阻力，常表現(xiàn)出對(duì)擴(kuò)血管刺激反應(yīng)性差,縮血管反應(yīng)增強(qiáng),引起小動(dòng)脈血流儲(chǔ)備異常，從而造成局部不協(xié)調(diào)區(qū)域常常出現(xiàn)心肌攝氧動(dòng)力學(xué)的異常，局部或整體氧供與血流量失衡，導(dǎo)致心肌缺血[11]，且MVA患者存在冠狀前小動(dòng)脈片狀分布性異常收縮。盡管現(xiàn)在有很多證據(jù)支持心肌缺血是MVA的發(fā)病機(jī)制之一，但仍缺乏在負(fù)荷條件下可靠的代謝及血流動(dòng)力學(xué)的心肌缺血證據(jù)。

4.2 冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂(Coronary endothelial dysfunction，CED)冠狀微血管內(nèi)皮功能紊亂是MVA發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，正常的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞具有機(jī)械屏障、接受和傳遞信息、內(nèi)分泌及代謝功能，通過控制和釋放一系列血管活性物質(zhì)如一氧化氮、前列環(huán)素和內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等來維持血管舒縮的穩(wěn)態(tài)，達(dá)到心肌灌注與氧供的平衡[12]。維持血管內(nèi)皮功能正常和結(jié)構(gòu)完整對(duì)血管壁的光滑和血流的通暢具有重要意義。吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病等均可引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，長(zhǎng)期吸煙使低密度脂蛋白升高，血清中升高的低密度脂蛋白被氧化后，可使內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，而且增高的血脂還可影響血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)功能，間接影響動(dòng)脈的彈性。血管的正常功能主要依賴于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的收縮和舒張因子之間的調(diào)節(jié)平衡。而血管內(nèi)皮依賴性舒張障礙與MVA關(guān)系密切。內(nèi)皮衍生舒張因子一氧化氮具有很強(qiáng)的血管活性，而且可以抑制血小板及白細(xì)胞的粘附、聚集，具有保護(hù)血管的功能[13]，一氧化氮的減少是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志之一。內(nèi)皮素1是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管活性多肽，在局部缺血性疾病或血管痙攣中起重要作用，MVA患者靜止時(shí)血漿中內(nèi)皮素水平?jīng)]有明顯的差別，運(yùn)動(dòng)時(shí)內(nèi)皮素1水平可明顯增加。Rubinstein等[14]認(rèn)為CED不僅在MVA發(fā)生的病理生理機(jī)制上扮演著重要的角色，在判斷預(yù)后方面也是一項(xiàng)獨(dú)立的不利因素。其結(jié)論更是得到Halcox等[15]研究的支持，Halcox等[15]試驗(yàn)表明冠狀微血管對(duì)乙酰膽堿應(yīng)答程度與患者生存率相關(guān)，這個(gè)結(jié)論是站在阻塞性及非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的角度，證明CED是冠心病(CAD)發(fā)病及進(jìn)展的基礎(chǔ)。

4.3 血黏度及血液流變學(xué) 盡管在靜息狀態(tài)時(shí)冠狀微血管所提供給的阻力只占總阻力的1/4，但在運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)微循環(huán)心絞痛時(shí)它們所占有的阻力提高了3倍，所以微血管在CBF的管理上起到很關(guān)鍵的作用，冠狀微血管直徑和密度與CFR成正比[16]。血液流變性質(zhì)的異常，將會(huì)引起機(jī)體血液循環(huán)障礙，其中尤以血液黏度為重要因素。血液黏度的高低代表血液運(yùn)輸?shù)膬?yōu)劣或血液供應(yīng)的多與少。血液黏度增加，循環(huán)阻力升高，血流速度減慢，必然導(dǎo)致微循環(huán)灌流量下降，造成缺血缺氧，影響組織的代謝和功能。如高血壓、冠心病、糖尿病、腫瘤、周圍血管病等，雖然有諸多致病因素，但均與血液黏度異常有關(guān)。

4.4 自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡 心臟自主神經(jīng)功能失衡導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的改變被認(rèn)為與MCD有關(guān)，特別是在靜息狀態(tài)下心臟神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增多，不僅可能導(dǎo)致微循環(huán)血管收縮反應(yīng)增強(qiáng)，而且可以使阻力小動(dòng)脈對(duì)血管收縮劑刺激的敏感性增加。從而導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙的發(fā)生。Lanza等[17]研究發(fā)現(xiàn)75%的X綜合征患者心臟間位腆代芐胍攝取量不足，表明心臟神經(jīng)功能的異常，他認(rèn)為間腆芐胍(MIBG)攝取分?jǐn)?shù)與心率變異性有關(guān)，而心率變異性高頻反映了竇房結(jié)迷走神經(jīng)的活性。而與之相反，Gulli等[18]與同事研究發(fā)現(xiàn)將近三分之二的X綜合征患者臨床癥狀可能與副交感神經(jīng)緊張性降低有關(guān)，而不是增強(qiáng)的交感神經(jīng)活動(dòng)。

4.5 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著重大的作用，一方面，炎性因子促進(jìn)血管內(nèi)皮增生，使內(nèi)膜增厚、血管重構(gòu)，另一方面，直接參與炎性反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮及前列環(huán)素減少，且活性減弱，同時(shí)激活內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞釋放人內(nèi)皮素(ET)及ET免疫樣激活物，從而使內(nèi)皮舒縮功能異常[19]。惡性室性心律失常(MVA)患者M(jìn)CD是否與炎癥反應(yīng)相關(guān)尚不清楚，Tomai等[20]研究發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者中，作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平與內(nèi)皮依賴性及非內(nèi)皮依賴性MCD相關(guān)。Pavlov等[21]通過試驗(yàn)論證當(dāng)組織存在炎癥反應(yīng)時(shí)，迷走神經(jīng)會(huì)抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放使內(nèi)皮細(xì)胞免受損害，并將交感神經(jīng)的此項(xiàng)功能稱為“類膽堿樣抗炎途徑”。超敏C反應(yīng)蛋白是目前研究最多的心血管疾病炎癥標(biāo)志物，在炎癥反應(yīng)階段，其含量可迅速增加至1 000倍以上。X綜合征患者超敏C反應(yīng)蛋白水平明顯高于正常對(duì)照組，說明此類患者也存在一定程度的炎癥反應(yīng)，從而影響心肌微血管功能，最終導(dǎo)致心肌缺血，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、上調(diào)血管緊張素I型受體的數(shù)量、血栓素A2、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的生物學(xué)活性升高有關(guān)[22]。

4.6 年齡因素 年齡是心血管疾病的一項(xiàng)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，而冠狀微血管的形態(tài)及功能隨衰老而相應(yīng)改變，有研究發(fā)現(xiàn)隨著機(jī)體的老化，內(nèi)皮功能紊亂程度增加，內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷也愈加明顯。而且這種現(xiàn)象發(fā)生在男性的時(shí)期要早于女性，在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)注射乙酰膽堿后，冠狀動(dòng)脈血流量隨年齡的升高呈明顯下降趨勢(shì)，其機(jī)制可能與冠狀血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮依賴性舒張因子分泌的減少、失活及收縮因子的釋放有關(guān)，內(nèi)皮功能受損后，血管壁上的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板聚集，同時(shí)，改變了正常的心肌灌注及通過減少對(duì)內(nèi)皮依賴性舒張因子的抑制作用，促進(jìn)微血管血小板的聚集，從而導(dǎo)致臨床諸多不利事件的發(fā)生[11]。

綜上所述，MCD在MVA患者中普遍存在，從長(zhǎng)期預(yù)后來看并沒有以前想象的那么樂觀，大量新的研究證明MVA患者發(fā)生不良心臟事件的危險(xiǎn)程度持續(xù)增加，鑒于MCD在MVA診斷方面的重要作用，目前對(duì)于MCD的研究越來越受到關(guān)注，同時(shí)也面臨著很大的挑戰(zhàn)，對(duì)MCD病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)可以在我們臨床診治過程中發(fā)揮重要的指導(dǎo)作用，但其具體發(fā)病原因及機(jī)制尚不明朗，仍需要進(jìn)行不斷探索。

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1003—6350（2015）11—1637—03

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2014-10-30)

國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（編號(hào)：ZJ0901JZ015）

錢義明。E-mail：qianym2004@163.com