陽 康 綜述，江 洪 審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

頸動(dòng)脈竇壓力感受性反射激活在心血管疾病中的應(yīng)用

陽 康 綜述，江 洪 審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

頸動(dòng)脈竇壓力感受性反射的作用被認(rèn)為主要是在短期內(nèi)緩沖血壓變化。然而最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，頸動(dòng)脈竇壓力感受性反射激活導(dǎo)致持續(xù)的血壓降低。本綜述的第一部分簡(jiǎn)單介紹頸動(dòng)脈竇壓力感受性反射的結(jié)構(gòu)和生理功能。第二部分介紹了最近的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)，表明動(dòng)脈壓力感受器激活可長(zhǎng)期調(diào)控血壓。最后我們回顧了動(dòng)脈壓力感受性反射激活在心血管疾病中的應(yīng)用。

勁動(dòng)脈竇壓力感受性反射；頑固性高血壓；心力衰竭；心律失常

動(dòng)脈壓力感受性反射是一個(gè)強(qiáng)大的心血管緩沖系統(tǒng)，以調(diào)節(jié)血壓和心室充盈量來維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)。它包括感受動(dòng)脈壁伸展的動(dòng)脈壓力感受器、傳入神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、傳出神經(jīng)和效應(yīng)器。壓力感受性反射的作用被認(rèn)為主要是在短期內(nèi)緩沖血壓變化。然而最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，壓力感受性反射激活導(dǎo)致持續(xù)的血壓降低。顯然，壓力感受器在長(zhǎng)期控制血壓中的角色遠(yuǎn)未解決，重要的研究仍然有待完成。本文就此做一綜述。

1 頸動(dòng)脈竇動(dòng)脈壓力感受性反射(Arterialbaro reflex，ABR)的生理意義

頸動(dòng)脈竇動(dòng)脈壓力感受性反射的感受裝置，是位于頸動(dòng)脈竇血管外膜下豐富的感覺傳入神經(jīng)末梢，稱為動(dòng)脈壓力感受器(Arterial Baroreceptor)。動(dòng)脈壓力感受器并不是直接感受血壓的變化，而是感受血管壁的機(jī)械牽張程度。壓力感受性反射包括交感神經(jīng)反射和迷走神經(jīng)反射。當(dāng)動(dòng)脈血壓升高時(shí)，壓力感受器傳入沖動(dòng)增多，通過中樞機(jī)制，使心迷走神經(jīng)緊張性加強(qiáng)，心交感神經(jīng)緊張性和交感縮血管神經(jīng)緊張性減弱，其效應(yīng)為心率減慢，心輸出量減少，外周阻力降低，故動(dòng)脈血壓下降。反之，則效應(yīng)相反。

2 ABR激活在長(zhǎng)期調(diào)控血壓中的作用

長(zhǎng)期以來，ABR的作用被認(rèn)為主要是在短期內(nèi)緩沖血壓變化。然而最近的研究表明，長(zhǎng)期動(dòng)脈壓力感受性反射激活可導(dǎo)致持續(xù)的血壓降低。

2.1 頸動(dòng)脈壓力感受器刺激(Carotid barorecep-tors stimulation，CBS) 當(dāng)動(dòng)脈血壓升高時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可感受刺激信號(hào)，隨后ABR傳入神經(jīng)調(diào)整神經(jīng)沖動(dòng)，導(dǎo)致血壓和交感神經(jīng)活性降低。電刺激CBR或ABR傳出神經(jīng)降低血壓正是基于這一機(jī)理。很多年前就已經(jīng)開展電刺激直接激活A(yù)BR傳出神經(jīng)降低血壓的技術(shù)，但由于科技原因均告以失敗。特別是，電極的設(shè)計(jì)和電刺激模式導(dǎo)致的副作用，如肌肉痙攣及局部疼痛[1]。最近，一種新的植入裝置的開發(fā)，成功克服了這些問題。美國(guó)CVRx公司設(shè)計(jì)并生產(chǎn)的可植入性的慢性激活A(yù)BR的儀器，命名為Rheos Baroreflex Hypertension Therapy System，簡(jiǎn)稱為Rheos。

2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 美國(guó)密西西比州的Lohmeier研究小組已經(jīng)使用該設(shè)備試圖確定動(dòng)脈壓力感受器激活是否對(duì)血壓的長(zhǎng)期調(diào)控有影響，并解釋其相關(guān)機(jī)制。在血壓正常的狗，CBS一周可導(dǎo)致平均血壓力從93 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降低至75 mmHg，并伴隨心率明顯著下降[2]。同時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的標(biāo)志物-血漿去甲腎上腺素水平下降了約35%，提示長(zhǎng)期激活A(yù)BR能夠抑制交感神經(jīng)張力。該研究小組也研究了CBS對(duì)肥胖和血管緊張素Ⅱ引起的高血壓動(dòng)物模型的影響。在肥胖引起的高血壓動(dòng)物模型中[3]，狗被喂食高脂肪的飲食4周，并增重25～39 kg，血壓從97 mmHg上升到110 mmHg。在接下來一周CBS可使血壓恢復(fù)到正常水平(87 mmHg)，同時(shí)伴有心率顯著下降(從每分鐘91次下降到77次)。血漿去甲腎上腺素水平從280 pg/ml下降到166 pg/ml，表明交感神經(jīng)活性受到明顯抑制。在血管緊張素Ⅱ引起的高血壓動(dòng)物模型中[4]，雖然CBS1周可使平均血壓降低約20 mmHg，但血管緊張素Ⅱ的輸注可顯著影響ABR激活的降壓效果(從20 mmHg至5 mmHg)。由此可見，ABR激活不能有效地抵消血管緊張素Ⅱ輸注的作用，即便激活A(yù)BR的效果沒有完全消除。

2.3 臨床研究 DEBuT-HT(European Device Based Therapy in Hypertension Trial)研究是第一個(gè)運(yùn)用Rheos慢性CBS治療頑固性性高血壓的臨床研究[5]。這個(gè)多中心非隨機(jī)的可行性研究的主要目標(biāo)是測(cè)試Rheos降低血壓的安全性和療效。患者必須符合頑固性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，用三種以上降血壓藥物治療后血壓仍大于160/90 mmHg。該研究共納入45例患者。結(jié)果表明，經(jīng)過3個(gè)月的治療后，平均血壓下降了21/12 mmHg。其中17例患者完成兩年隨訪，與基線狀態(tài)相比血壓下降了33/22 mmHg。2011年Bisognano等[6]利用Rheos實(shí)施了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共有265名頑固性高血壓患者接受頸CBS。該研究有5個(gè)主要終點(diǎn)指標(biāo)：急性療效，持續(xù)性療效，程序安全性，CBS的安全和設(shè)備的安全。患者在啟動(dòng)Rheos6個(gè)月內(nèi)收縮壓至少下降10 mmHg才被評(píng)估有急性療效。早期治療組和延遲治療組的急性療效比例分別為54%和46%，兩者無顯著差異。但是，在早期治療組中患者傾向于達(dá)到更明顯的降血壓作用，而且在該組患者中收縮壓低于140 mmHg的比例更多?，F(xiàn)在美國(guó)CVRx公司又開發(fā)出第2代Rheos設(shè)備，命名為Barostim neo system與第一代設(shè)備相比，其體積明顯減小，植入步驟簡(jiǎn)化，僅需單側(cè)頸部開口，縮短了手術(shù)時(shí)間，安全性得到進(jìn)一步提高，并且可用于腎神經(jīng)切除的頑固性高血壓患者。在運(yùn)用該設(shè)備的一個(gè)非對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，植入設(shè)備6個(gè)月后血壓下降了26/12 mmHg[7]。

3 動(dòng)脈壓力感受性反射激活在心血管疾病中的應(yīng)用

3.1 頑固性高血壓 全世界約有10億人患有高血壓，據(jù)估計(jì)這個(gè)數(shù)字將將在2025年增加至15億人[8]。雖然降壓治療顯著降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，但血壓控制率仍然很低，其中15%～20%的患者最終發(fā)展為頑固性高血壓療[9]。近年來出現(xiàn)的幾種非藥物的降壓方法給頑固性高血壓的治療帶來了希望，如頸動(dòng)脈壓力感受器的電刺激療法、腎交感神經(jīng)消融術(shù)以及腦深部刺激法。近日美敦力公司宣告腎交感神經(jīng)消融治療頑固性高血壓的三期臨床研究結(jié)果(SYMPLICITY-HTN3)失敗[10]，此時(shí)CBS療法顯得尤為重要。CBS療法尚未大范圍應(yīng)用于臨床治療頑固性高血壓，還需解決如下問題:增加降壓幅度，進(jìn)一步減少不良反應(yīng)，更大范圍地進(jìn)行長(zhǎng)期安全性考察，延長(zhǎng)電池壽命，降低終生治療成本。Rheos設(shè)備還需要借助外科手術(shù)植入，這是許多患者不愿接受該治療的原因。此外，要求植入者動(dòng)脈壓力反射系統(tǒng)健全，在一定程度上限定了其應(yīng)用范圍。

3.2 心力衰竭 在心力衰竭的三種動(dòng)物模型中，頸動(dòng)脈壓力感受性反射明顯受到抑制。這三種動(dòng)物模型分別是：右心衰竭模型(三尖瓣撕裂和漸進(jìn)性肺動(dòng)脈狹窄)、高心輸出量模型(主動(dòng)脈-靜脈瘺)和類心肌缺血模型(快速心臟起搏)[11-13]。最近一項(xiàng)研究評(píng)估了利用Rheos設(shè)備CBS對(duì)快速起搏引起的犬心衰模型的影響[14]。與非干預(yù)組相比，刺激組明顯提高了犬的平均生存時(shí)間[(68.1±7.4)d vs(37.3±3.2)d，P＜0.01]。同時(shí)，刺激組犬血漿的去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ的濃度較非干預(yù)組明顯降低，提示交感神經(jīng)受到明顯抑制。兩組之間的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯差異。但是，在微栓塞引起的犬心衰模型中[15]，刺激頸動(dòng)脈壓力感受器可明顯提高左室心功能，在細(xì)胞和分子水平上部分逆轉(zhuǎn)左室重塑。有研究[16]表明在充血性心衰患者中ABR敏感性受到嚴(yán)重?fù)p害?？紤]到CBS在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的積極效果，CBS治療心衰的臨床應(yīng)用前景可觀，但需要進(jìn)一步的嚴(yán)格評(píng)估。最近CVRx公司在歐洲和加拿大開展了對(duì)140名重癥心衰患者進(jìn)行CBS長(zhǎng)期療法的臨床試驗(yàn)。初步結(jié)果表明，CBS療法也可用于重癥心衰的治療，該臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

3.3 心律失常 激活A(yù)BR帶來的電生理效應(yīng)代表著另一個(gè)有趣的研究領(lǐng)域。Braunwald等[17]報(bào)道激活勁動(dòng)脈竇神經(jīng)成功治療兩例反復(fù)發(fā)作室上性心動(dòng)過速的患者。然而，射頻消融治療的快速進(jìn)展限制了Rheos設(shè)備在這個(gè)患者群中的應(yīng)用。我們最近的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，短期頸動(dòng)脈壓力感受器刺激可延長(zhǎng)正常心臟心室有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程，有助于抑制急性心肌缺血心臟室性心律失常的發(fā)生[18]。然而另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，短期頸動(dòng)脈壓力感受器刺激可縮短正常心臟心房有效不應(yīng)期，增加房顫誘發(fā)窗口，有助于房顫的發(fā)生[19]。長(zhǎng)期的頸動(dòng)脈壓力感受器刺激是否具有抗心律失常作用，就像迷走神經(jīng)刺激一樣，這有待于未來進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

綜上所述，所有的動(dòng)物和臨床研究表明慢性CBS可以明顯抑制血管、心臟、腎臟的交感神經(jīng)活性，同時(shí)提高心臟迷走神經(jīng)活性，從而起到長(zhǎng)期降低血壓和逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用。頸動(dòng)脈壓力感受器激活在心血管領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，為頑固性性高血壓和心力衰竭患者提供了一種新的治療治療策略。但是，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來證實(shí)這些觀念。

[1]Jordan J,Heusser K,Brinkmann J,et al.Electrical carotid sinus stimulation in treatment resistant arterial hypertension[J].Autonomic Neuroscience,2012,172(1):31-36.

[2]Lohmeier TE,Irwin ED,Rossing MA,et al.Prolonged activation of the baroreflex produces sustained hypotension[J].Hypertension, 2004,43:306-311

[3]Lohmeier TE,Dwyer TM,Irwin ED,et al.Prolonged activation of the baroreflex abolishes obesity-induced hypertension[J].Hypertension,2007,49:1307-1314.

[4]Lohmeier TE,Dwyer TM,Hildenbrandt DA,et al.Influence of prolonged baroreflex activation on arterial pressure in angiotensin hypertension[J].Hypertension,2005,46:1194-200.

[5]Heusser K,Tank J,Engeli S,et al.Carotid baroreceptor stimulation, sympathetic activity,baroreflex function,and blood pressure in hypertensive patients[J].Hypertension,2010,5:619-626.

[6]Bisognano JD,Bakris G,Nadim MK,et al.Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension:results from the double-blind,randomized,placebo-controlled Rheos pivotal trial[J].JAm Coll Cardiol,2011,58:765-773.

[7]Hoppe UC,Brandt MC,Wachter R,et al.Minimally invasive system for baroreflex activation therapy chronically lowers blood pressure with pacemaker-like safety profile:results from the Barostim neo trial[J].JAm Soc Hypertens,2012,6:270-276.

[8]Kearney PM,Whelton M,Reynolds K,et al.Global burden of hypertension:analysis of worldwide data[J].Lancet,2005,365: 217-23.

[9]Adams LJ,Brown RJ.Heart disease and stroke statistics update:a report from the American Heart Association[J].Circulation,2010, 121:46-215.

[10]Todd Neale,Senior SW.Cardiologists Respond to SYMPLICITY HTN-3.http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Hypertension/ 43726.

[11]Higgins CB,Vatner SF,Eckberg DL,et al.Alterations in the baroreceptor reflex in conscious dogs with heart failure[J].J Clin Invest, 1972,51:715-24.

[12]White CW.Reversibility of abnormal arterial baroreflex control of heart rate in heart failure[J].Am J Physiol,1981,241:778-782.

[13]Chen JS,Wang W,Bartholet T,et al.Analysis of baroreflex control of heart rate in conscious dogs with pacing-induced heart failure[J]. Circulation,1991,83:260-267.

[14]Zucker I,Hackley J,Cornish K,et al.Chronic baroreceptor activation enhances survival in dogs with pacing-induced heart failure[J]. Hypertension,2007,50:904-910.

[15]Sabbah HN,Irwin ED,Serdar DJ,et al.Chronic electrical activation of the carotid baroreflex improves left ventricular systolic and diastolic function in dogs with advanced heart failure[J].Circulation, 2005,112(Suppl II):II-557.

[16]Lanfranchi A,Spaziani D,Seravalle G,et al.Sympathetic control of circulation in hypertension and congestive heart failure[J].Blood Press,1998,(Suppl 3):40-45.

[17]Braunwald E,Vatner S,Braunwald N,et al.Carotid sinus nerve stimulation in the treatment of angina pectoris and supraventricular tachycardia[J].West J Med,1970,112:41-50.

[18]Liao K,Yu L,Yang K,et al.Low-level carotid baroreceptor stimulation suppresses ventricular arrhythmias during acute ischemia[J]. PLoS One,2014,9(10):e109313.

[19]Linz D,Mahfoud F,Schotten U,et al.Effects of electrical stimulation of carotid baroreflex and renal denervation on atrial electrophysiology[J].Journal of Cardiovascular Electrophysiology,2013, 24(9):1028-1033.

Application of carotid baroreceptor activation in cardiovascular disease.

YANG Kang,JIANG Hong.Department of Cardiology,Renmin Hospitial of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

The role of the carotid baroreflex in blood pressure regulation has been known for a long time,but its effects were thought to be short lived.Recent data indicate that stimulation of carotid baroreceptors may lower blood pressure in the long run.The first part of this review deals with the structure and physiology of the baroreflex circuit.The second part presents recent animal and human data indicating that baroreceptor activation results in sustained blood pressure reduction.Finally,we review the special populations that might benefit from carotid baroreceptor activation.

Carotid baroreflex;Resistant hypertension;Heart failure;Arrhythmia

R54

A

1003—6350（2015）10—1474—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0525

2014-10-26)

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81270339）

江 洪。E-mail：jianghong58@gmail.com