曹 芳，崔 潔

(新疆醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院體檢科，新疆 烏魯木齊 830000)

恩度治療非小細(xì)胞肺癌患者的心臟毒性研究進(jìn)展

曹 芳，崔 潔

(新疆醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院體檢科，新疆 烏魯木齊 830000)

重組人血管內(nèi)皮抑素-恩度(Rh-endostatin，Endostar)是世界上首例血管內(nèi)皮抑制素抗癌藥物，國內(nèi)外的I～Ⅲ期臨床試驗證實對于中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，恩度聯(lián)合化療可以改善其近期療效、生活質(zhì)量、總生存率以及中位腫瘤進(jìn)展時間，在2006年的中國版《非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南》中恩度首次被推薦用于中晚期NSCLC患者的聯(lián)合化療。但作為其主要不良反應(yīng)的心臟毒性已成為臨床中限制其運用的重要因素。因此，有必要對恩度的心臟毒性進(jìn)行進(jìn)探討和評價。本文就恩度在NSCLC患者聯(lián)合化療中的心臟毒性研究近況做一綜述。

非小細(xì)胞肺癌；恩度；心臟毒性；綜述

重組人血管內(nèi)皮抑素-恩度(Rh-endostatin，Endostar)于1999年問世，是我國自主研發(fā)的，使用基因工程的方法通過大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)優(yōu)化生產(chǎn)出的一種經(jīng)過人工修飾血管內(nèi)皮抑制劑，較普通內(nèi)源性血管內(nèi)皮抑制素穩(wěn)定性和生物活性更高、半衰期更長[1]。從2006年起連續(xù)數(shù)年被中國版《非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南》推薦用于中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的聯(lián)合化療[2]，相關(guān)臨床試驗證實對于中晚期NSCLC患者恩度聯(lián)合化療可以改善其近期療效、生活質(zhì)量、總生存率以及中位腫瘤進(jìn)展時間[3-4]。其中心臟毒性是恩度的主要不良反應(yīng)，是臨床中限制其使用的重要因素，國內(nèi)外的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗對恩度的心臟毒性有大量報道[5]。因此，有必要對恩度心臟毒性進(jìn)行進(jìn)一步探討與評價，以期做到早期防治。本文現(xiàn)就恩度在中晚期NSCLC患者的聯(lián)合化療中的心臟毒性研究近況做一綜述。

1 恩度心臟毒性的反應(yīng)觀察

1.1 心律失常 在恩度的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，心臟毒性是恩度的劑量限制性毒性(DLT)的主要表現(xiàn)形式，其中以心律失常最為常見[6-8]，主要表現(xiàn)為竇性心動過速、房性或室性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯以及ST-T改變，多見于既往患有冠心病、高血壓等基礎(chǔ)心血管疾病的患者，停藥或?qū)ΠY治療后均可恢復(fù)正常。

1.2 高血壓 減淑偉等[9]報告了1例既往無高血壓病史，在用藥過程中出現(xiàn)血壓升高，加服降壓藥物效果不明顯，停用恩度后血壓恢復(fù)正常，因此考慮血壓升高與恩度使用有關(guān)。范麗麗等[10]在用藥過程中亦觀察到1例恩度相關(guān)性高血壓的發(fā)生，選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑能有效控制血壓的波動。王志東等[11]研究中發(fā)現(xiàn)6例患者出現(xiàn)了輕致中度血壓升高，發(fā)生率為26.67%，與高敏等[12]報告相近。

1.3 心肌梗死 美國關(guān)于恩度的Ⅱ期臨床試驗中報道了1例既往有冠心病史的患者，在恩度聯(lián)合化療過程中發(fā)生了心肌梗死[13]。

1.4 心力衰竭 南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心報道了1例既往無冠心病病史，有高血壓病史8年，用藥前心臟功能正常的NSCLC患者在進(jìn)行恩度聯(lián)合化療的第7天出現(xiàn)了急性左心衰，心電圖提示竇性心動過速并偶發(fā)室性早搏，心率波動在120～130次/min，N端前腦利尿肽(NT-proBNP)高達(dá)15 000 pg/ml，最終因心力衰竭醫(yī)治無效死亡[14]。

2 恩度心臟毒性的反應(yīng)機制

隨著恩度在臨床中的應(yīng)用逐漸增多，其心臟毒性不容忽視，但機制尚不完全明確，結(jié)合以往研究結(jié)果提示，恩度所致心臟毒性的機制可能與以下幾方面有關(guān)：

2.1 心肌細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞凋亡是心肌細(xì)胞的一種重要的死亡方式，研究表明心肌細(xì)胞凋亡在心肌病、高血壓、心力衰竭、冠心病以及心律失常等多種心血管疾病的病理生理中具有有重要意義，近年來的相關(guān)研究還表明其在多種藥物的心臟毒性的發(fā)生發(fā)展中也扮演著重要角色。心肌細(xì)胞的凋亡有多種誘因，如：心臟前后負(fù)荷過重、心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣超載、心肌缺血以及缺氧等[15-17]。譚晶等[18]對大鼠進(jìn)行4周和8周的高劑量(12 mg/kg)恩度給藥后發(fā)現(xiàn)大鼠心肌出現(xiàn)了顯著的病理學(xué)改變，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞間隙增大、心肌細(xì)胞排列紊亂、局部心肌細(xì)胞出現(xiàn)了核溶解、心外膜下炎癥細(xì)胞浸潤以及心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)模糊，進(jìn)一步通過TUNEL方法也證實了恩度對心肌細(xì)胞產(chǎn)生了凋亡作用，同時電鏡觀察也發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞線粒體的結(jié)構(gòu)損傷以及肌漿網(wǎng)的明顯擴張，表明心肌細(xì)胞線粒體可能是恩度心臟毒性作用的主要靶標(biāo)之一，經(jīng)線粒體依賴性途徑誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡是恩度致心肌損傷的機制之一。心肌細(xì)胞是人體的終末分化細(xì)胞，其凋亡增加，可導(dǎo)致心臟功能損害，誘發(fā)心力衰竭、心律失常、心肌缺血等多種藥物心臟毒性表現(xiàn)。

2.2 減少微血管密度 伍鋼等[19]研究亦指出恩度作為一種人工修飾的血管內(nèi)皮抑制劑，其通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體的自磷酸化阻斷VEGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制新生血管的形成，使微血管密度降低，導(dǎo)致外周血管阻力增加，進(jìn)而使血壓升高，增加心臟負(fù)荷，并對心臟造成缺血、缺氧狀態(tài)，誘發(fā)多種心臟不良反應(yīng)。

3 恩度心臟毒性的監(jiān)測

3.1 心電圖 心電圖以其經(jīng)濟(jì)、方便、無創(chuàng)傷、操作簡單的優(yōu)點，在臨床中被廣泛用來作為心臟毒性的早期監(jiān)測指標(biāo)，心肌受損時可表現(xiàn)為各種心律失常、QRS波低平、T波倒置或低平、QT間期改變等。Allen等[20]QT間期延長以及QRS波電壓減低等可作為早期心臟損害的篩選標(biāo)準(zhǔn)，具有較好的敏感性以及特異性。

3.2 超聲心動圖 在眾多監(jiān)測手段之中，心臟超聲檢查仍是目前最常用的心臟毒性監(jiān)測方法之一，但綜合國內(nèi)外相關(guān)研究報道，只有當(dāng)心肌嚴(yán)重受損或心臟整體功能受損時才會出現(xiàn)形態(tài)、結(jié)構(gòu)改變，如心室壁變薄、心室腔增大以及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的異常改變，因此，當(dāng)心臟超聲出現(xiàn)上述異常時心臟損害往往已進(jìn)入迅速進(jìn)展階段，預(yù)后不佳，不能起到早期預(yù)警的作用。

3.3 心肌酶學(xué)標(biāo)志物 肌酸激酶(CK-MB)是監(jiān)測多種途徑心肌損害的重要酶學(xué)指標(biāo)，在心肌損害的診斷以及監(jiān)測中有較好的敏感性以及特異性，對于心肌梗死、心肌炎等多種心血管疾病的診斷及預(yù)后評估有重要意義。而鈣蛋白T(cTnT)與CK-MB相比其分子量更小，故更易從受損的心肌細(xì)胞中彌散出并進(jìn)入血液，其特異性以及敏感性較CK-MB更強。譚晶[21]對18例接受恩度聯(lián)合化療的中晚期NSCLC患者進(jìn)行的前瞻性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，CK-MB以及cTnT在恩度的整個治療過程中持續(xù)升高，高于正常值最多不過2倍，但與未使用恩度的單純化療組相比具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，這一方面說明恩度的心臟毒性很有限，另一方面也表明CK-MB以及cTnT對恩度的心臟毒性監(jiān)測具有較高的敏感性。

3.4 腦鈉肽(BNP)BNP是一種由心肌細(xì)胞合成并分泌的心源性神經(jīng)因子，具有利鈉利尿、抗醛固酮作用、舒張血管、降低血壓等作用?，F(xiàn)有研究表明BNP在高血壓、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌病等心血管疾病中BNP合成分泌明顯增加。N端B型腦鈉肽(NT-proBNP)是BNP激素原分裂后的N端片段，較BNP在血漿中半衰期長、濃度高、易檢測，國內(nèi)外大量相關(guān)研究表明NT-proBNP對心衰的診斷較BNP具有更高的敏感性，有逐步取代BNP的趨勢。但對BNP在藥物心臟毒性監(jiān)測方面的研究甚少。Park等[22]在探討B(tài)NP在伊馬替尼心臟毒性的早期預(yù)測診斷意義研究中，雖然得出BNP的基因表達(dá)水平與伊馬替尼心臟毒性二者無陽性相關(guān)的結(jié)果，但是為臨床早期診斷和預(yù)防分子靶向藥物心臟毒性的研究積累了經(jīng)驗。

3.5 放射性心血管核素造影 對左室收縮及舒張功能改變具有較高的敏感性，但放射性及高昂的價格限制了其在臨床中的應(yīng)用。

3.6 心肌活檢 心肌活檢為監(jiān)測是否發(fā)生心臟毒性的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬有創(chuàng)性檢查，且取樣較難，一般不作為常規(guī)檢查。

3.7 心臟磁共振成像(MRI) 心臟磁共振成像是一種利用氫原子核在高強度磁場內(nèi)共振產(chǎn)生的信號進(jìn)行影像重建的一種技術(shù)，較放射性心血管核素造影、心肌活檢、心臟增強CT等影像學(xué)檢查手段有無創(chuàng)、無電離輻射、不需放射性同位素及碘造影劑等優(yōu)點，避免了射線、核素以及造影劑等對患者的損傷?？赏瑫r對心臟內(nèi)外的解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行顯像，并能進(jìn)一步進(jìn)行心臟功能、心肌血液灌注以及心肌代謝的評估[21]，但檢查費用昂貴，對設(shè)備以及操作人員要求高。

4 心臟毒性的防治

4.1 詢問病史 在使用恩度前，為了確保藥物安全使用，應(yīng)用恩度治療非小細(xì)胞肺癌之前應(yīng)嚴(yán)格詳細(xì)詢問病史，既往有嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病病史的患者建議慎用恩度，其中包括：充血性心力衰竭、高危性且未控制的心律失常、需要藥物治療的心絞痛、臨床明確診斷的心臟瓣膜疾病、嚴(yán)重的心肌梗死、頑固性高血壓等。同時在使用前應(yīng)完善心電圖、超聲心動圖、心肌酶譜等檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)心功能異常，并避免與蒽環(huán)類等具有心肌毒性的化療藥物聯(lián)合使用。

4.2 在使用恩度治療過程中給予心電監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)問題及時處理 劉潔等[23]建議在應(yīng)用恩度的過程中應(yīng)密切觀察患者的心電圖、心肌酶學(xué)標(biāo)志物、心臟超聲等改變，對于高危患者必要時可使用參芪扶正注射液等心肌營養(yǎng)藥物。參芪扶正注射液是一種中藥注射液，含有黨參、黃芪等多種中藥提取物，相關(guān)研究表明其具有提高心肌細(xì)胞的收縮力、保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)、改善心肌的能量代謝等多種心肌營養(yǎng)保護(hù)作用。此外磷酸肌酸鈉、輔酶Q10、肌苷等心肌營養(yǎng)藥物也能一定程度上能保護(hù)心臟功能，特別是使多程聯(lián)合化療后的患者受益增加，提高恩度聯(lián)合化療療效，減輕化療副作用，進(jìn)一步改善患者生活質(zhì)量[24]。

4.3 其他問題 在恩度的使用過程中一旦出現(xiàn)心肌梗死、惡性心律失常、充血性心力衰竭、高血壓危相等嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)，因立即停藥，并給予強心、利尿、抗血管、降低心室率、降壓等對癥處理。

5 小結(jié)

總之，在恩度的臨床應(yīng)用中我們應(yīng)該充分認(rèn)識到其潛在的心臟毒性，監(jiān)測、防治恩度所致的心臟毒性，需要腫瘤科和心血管醫(yī)師的密切合作。應(yīng)該通過制定非小細(xì)胞肺癌患者心臟毒性的治療監(jiān)測規(guī)范，同時在治療前充分評估潛在的風(fēng)險，全面了解患者的心臟功能、腫瘤情況，與患者充分溝通，以盡量降低心臟毒性的發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量。

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Research progress of Endostar in the treatment of non-small cell lung cancer.

CAO Fang,CUI Jie.Department of Physical Examination,the Third Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,Xinjiang,CHINA

Recombinant human endostatin(Endostar)is the world's first endostatin-based anticancer drugs in the world.PhaseⅠtoⅢclinical trials at home and abroad have confirmed that Endostar can improve the short-term efficacy,quality of life,overall survival and median tumor progression time of non-small cell lung cancer(NSCLC) patients.In 2006,Endostar was first recommended in the combined chemotherapy for NSCLC patients by Non-Small Cell Lung Cancer Clinical Practice Guidelines(Chinese Version).But the cardiac toxicity,as one of the main adverse reactions of Endostar,has become an important limitation in clinical use.Therefore,it is necessary to evaluate the cardio toxicity of Endosta.In order to prevent the cardio toxicity in clinical use of Endostar,the article presents a review on the research progress of Endostar's cardio toxicity in the chemotherapy of NSCLC.

Non-small cell lung cancer;Endostar;Cardiac toxicity;Review

R734.2

A

1003—6350（2015）07—1016—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0362

2014-09-21)

崔 潔。E-mail：871622558@qq.com