凍干粉針劑凍干工藝及質(zhì)量技術(shù)探討

劉天宇

（哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心·哈爾濱 150076）

1 凍干粉針劑的概念

凍干粉針劑就是將無菌藥品溶液迅速降溫，再真空加熱，通過升華的方式除去水分，制備成凍結(jié)狀態(tài)良好的無菌粉注射劑。[1]

2 凍干粉針劑在我國的發(fā)展及其優(yōu)勢

（1）凍干發(fā)展歷史：從上個(gè)世紀(jì)三十年代起，我國微生物學(xué)者開始研究用鹽水預(yù)凍，在蒸發(fā)器內(nèi)抽真空，然后用吸水劑的方法制備凍干菌毒種保存。從五十年代，國內(nèi)一些獸研廠開始批量生產(chǎn)凍干疫苗。六七十年代起有企業(yè)生產(chǎn)凍干疫苗及凍干人血漿，冷凍干燥技術(shù)開始真正意義上在我國食品和制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用。[2]

（2）凍干粉針與一般粉針和水針劑比穩(wěn)定性好，含水量極低(＜0.01%),不會(huì)被水解；凍干粉針制作過程嚴(yán)格無菌，不會(huì)被污染；凍干粉針?biāo)幤窌?huì)均勻的分散在由殼聚糖等凍干形成的冰架內(nèi)，因此結(jié)構(gòu)一定程度上擴(kuò)大了藥物的表面積，所以會(huì)比普通粉針起效快，生物利用度也得以提高。除此之外，凍干粉針劑型科技含量高，可通過一定方法使藥物微囊化或者形成脂質(zhì)體，可使藥物達(dá)到速效、靶向或控制釋放作用。[3]生產(chǎn)中也常會(huì)調(diào)整凍干載體和藥物生產(chǎn)工藝，使兩種藥物在特定的環(huán)境要求下復(fù)合成鹽，協(xié)同發(fā)揮作用。

3 凍干粉針劑生產(chǎn)過程

藥品按照相關(guān)生產(chǎn)工藝配置成無菌溶液，并按劑量要求分裝，然后需要用相應(yīng)設(shè)備進(jìn)行冷凍干燥，真空冷凍干燥機(jī)簡稱凍干機(jī)。產(chǎn)品裝入凍干機(jī)以后，需要經(jīng)過預(yù)凍、第一階段干燥、第二階段干燥和后處理。

3.1 產(chǎn)品的預(yù)凍

產(chǎn)品預(yù)凍是為了使產(chǎn)品能夠定型，方便隨后真空升華。如果預(yù)凍效果不好，抽真空時(shí)藥品會(huì)冒出瓶外，產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)受影響；如果冷凍溫度控制過低，會(huì)加長生產(chǎn)時(shí)間并且浪費(fèi)能源，有時(shí)也會(huì)影響到某些產(chǎn)品存活率。

需要凍干的產(chǎn)品，首先要按工藝要求配制成液體，為保證凍型，要控制物質(zhì)含量，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明物質(zhì)含量最理想是在10～15%之間，產(chǎn)品溶液表面積越大、產(chǎn)品溶液厚度越小有利于升華，為保證升華效果實(shí)際生產(chǎn)藥品分裝厚度一般不大于10mm。產(chǎn)品的預(yù)凍方法一般情況采用凍干箱內(nèi)預(yù)凍法，也就是直接把生產(chǎn)的產(chǎn)品放置在凍干機(jī)箱里，由凍干機(jī)的冷凍機(jī)來進(jìn)行制冷。在實(shí)際大生產(chǎn)過程中，一般為了方便進(jìn)出箱，會(huì)把西林瓶或安瓿用金屬盤分裝，再將若干金屬盤裝進(jìn)凍干機(jī)。預(yù)凍應(yīng)快速冷凍，緩慢冷凍能產(chǎn)生較大冰晶，而且容易引起細(xì)胞死亡。此外，冷凍過程中形成的晶體大小一定程度上會(huì)影響著產(chǎn)品干燥的速率以及干燥后產(chǎn)品的溶解速度。生產(chǎn)過程冰晶控制越小，干燥后越能反映出產(chǎn)品的原本結(jié)構(gòu)。[4]

3.2 產(chǎn)品生產(chǎn)的第一階段干躁

產(chǎn)品凍結(jié)冰消失之前的過程稱為解吸干燥階段，也叫第一階段干燥。此階段采用的升華溫度應(yīng)接近產(chǎn)品共熔點(diǎn)。如果溫度低于共熔點(diǎn)太多，會(huì)明顯降低升華的速度，導(dǎo)致時(shí)間過長。

冷凍干燥還應(yīng)著重控制凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)，并不是壓強(qiáng)越低越好，而是要控制在合理的范圍內(nèi)。箱內(nèi)壓強(qiáng)越低越利于升華，但越不利于傳熱，傳熱慢使產(chǎn)品獲能量較慢，會(huì)降低升華速率。諸多試驗(yàn)數(shù)據(jù)得出：當(dāng)凍干箱內(nèi)壓強(qiáng)＜0.1毫巴時(shí)，箱內(nèi)氣體的對(duì)流傳熱可以小到忽略不計(jì)；而＞0.1毫巴時(shí)，對(duì)流傳熱會(huì)明顯增加。產(chǎn)品升華干燥階段的熱量全部來源于凍干箱的板層，因此生產(chǎn)過程中要嚴(yán)格控制板層溫度，保證產(chǎn)品干燥溫度堅(jiān)決不能超過產(chǎn)品崩解溫度，保證凍結(jié)產(chǎn)品的溫度不在共熔點(diǎn)以外。[5]

3.3 產(chǎn)品的第二階段干燥

產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢后即進(jìn)入產(chǎn)品干燥的第二階段。該階段產(chǎn)品內(nèi)還存在著一定量的水份，因此可以迅速加溫到產(chǎn)品的最高允許溫度，并直至凍干結(jié)束。這一過程中應(yīng)該采用迅速的升溫，這有利于降低殘余水份含量并一定程度上縮短解吸干燥時(shí)間。

為了縮短解吸干燥階段時(shí)間以快速升溫，要對(duì)板層傳熱進(jìn)行改動(dòng)，最經(jīng)常采用的方法是控制箱內(nèi)壓強(qiáng)，而當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到了許可溫度后，需恢復(fù)高真空，目的是更大程度的降低產(chǎn)品內(nèi)殘留的水分。[6]

通常情況，產(chǎn)品生產(chǎn)過程溫度已達(dá)到上限要求，并已持續(xù)2小時(shí)以上，可以結(jié)束此次凍干過程，關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的閥門。但需要注意觀察，如果出現(xiàn)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)明顯升高現(xiàn)象，則需要分析產(chǎn)生原因。[7]

3.4 凍干藥品的后處理

藥品的凍干過程結(jié)束以后，需放入無菌干燥空氣后，在相應(yīng)的潔凈級(jí)別下取出，進(jìn)行密封保存。有些容易于空氣中物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的藥品需要充氮保存。

凍干箱內(nèi)加塞的機(jī)械裝置經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)，箱內(nèi)加塞對(duì)所使用的瓶、塞質(zhì)量要求都比較高，瓶子的高度、瓶口內(nèi)徑、塞子外徑誤差要小，一般情況下塞子采用丁基膠塞。產(chǎn)品加塞完畢，放氣出箱，壓上鋁帽后轉(zhuǎn)入下一程序，按照相關(guān)工藝要求進(jìn)行目檢、貼標(biāo)、包裝后入庫，待檢驗(yàn)合格后便成為合格藥品。

4 凍干粉針生產(chǎn)過程中的質(zhì)量技術(shù)

4.1 良好的質(zhì)量體系

任何藥品的生產(chǎn)，應(yīng)該以良好的質(zhì)量體系為基礎(chǔ)，包括人、機(jī)、物、法、環(huán)、測等各方面，企業(yè)要綜合各個(gè)因素建立體系，制定相配套的管理程序和操作標(biāo)準(zhǔn)，有效的控制各種質(zhì)量活動(dòng)，最終能確保所生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定。

4.2 凍干粉針劑生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)

根據(jù)我們對(duì)新版GMP的學(xué)習(xí)和理解，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”，要以從源頭控制生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)為出發(fā)點(diǎn)，不能在設(shè)計(jì)初期就考慮“硬件不足，軟件補(bǔ)”。在設(shè)計(jì)前，企業(yè)首先應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)品種特點(diǎn)，有明確的設(shè)計(jì)理念及準(zhǔn)確的產(chǎn)品定位，充分考慮和評(píng)估產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，包括物料的特殊性及擬采用的設(shè)備特點(diǎn)及參數(shù)要去，每個(gè)無菌操作工序涉及人數(shù)、時(shí)間、動(dòng)作等，并建立相應(yīng)項(xiàng)目計(jì)劃。[8]

4.3 凍干粉針劑生產(chǎn)

應(yīng)以無菌保證為前提，優(yōu)先考慮隔離系統(tǒng)及自動(dòng)進(jìn)箱技術(shù)等。按照新版GMP要求生產(chǎn)環(huán)境懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，應(yīng)從風(fēng)險(xiǎn)管理出發(fā)，合理設(shè)定監(jiān)測點(diǎn)，能夠確保生產(chǎn)過程的無菌狀態(tài)。

4.4 設(shè)備選用及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)明確關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備，隨著新版GMP對(duì)設(shè)備要求提高，選擇良好的設(shè)備供應(yīng)商尤為重要，他們在企業(yè)在開展設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及安裝確認(rèn)及設(shè)備驗(yàn)證時(shí)，可以提供較為詳盡的設(shè)備構(gòu)造、數(shù)據(jù)參數(shù)以及可能發(fā)生的故障、糾正與預(yù)防措施等，可以提供穩(wěn)定的售后和一定程度的技術(shù)支撐。[8]

無菌更衣、消毒劑選用等等因素也是影響凍干粉針產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素。

5 凍干粉針劑的發(fā)展趨勢

凍干粉針劑存在的問題：真空冷凍干燥技術(shù)問世以來在很多領(lǐng)域成功應(yīng)用，但是其設(shè)備投資大，能源消耗和產(chǎn)品成本依然較高。目前國內(nèi)水平和國際上還存在較大差距，還缺乏相關(guān)的理論和系統(tǒng)的研究。

因?yàn)閮龈蓹C(jī)對(duì)內(nèi)部溫度、壓強(qiáng)等有精細(xì)的要求，設(shè)備要求十分苛刻，所以對(duì)凍干機(jī)運(yùn)行的可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求，這也對(duì)凍干領(lǐng)域提出了更多的課題。

隨著人們生活水平的不斷提高，環(huán)保意識(shí)、健康意識(shí)在進(jìn)一步加強(qiáng)，將對(duì)藥品提出更高要求，特別是“十二五”將生物產(chǎn)業(yè)作為重點(diǎn)發(fā)展項(xiàng)目，即將帶來生物醫(yī)藥更快的發(fā)展，凍干粉針劑也將依靠其在生物產(chǎn)業(yè)得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，得到空前的大發(fā)展。

[1] 如何把藥物制成凍干粉針工藝［EB/OL］.中國制藥設(shè)備網(wǎng) .http：//www.pm8.cn/news/41582.html2012-01-13.

[2] 鄭賢德，林秀誠，趙鶴皋.我國冷凍干燥技術(shù)進(jìn)展[J].制冷技術(shù) .2003，(01)：13-15+20.

[3] 如何高效的把藥物制成凍干粉針工藝［EB/OL］.慧聰制藥工業(yè)網(wǎng).http：//info.pharmacy.hc360.com/2011/03/161340260859.shtml.2011-03-16.

[4] 冷凍干燥的原理［EB/OL］.道克巴巴網(wǎng).http：//www.doc88.com/p-380623709147.html2011-04-25.2012-09-25.

[5] 邵勇軍，李云華，駱永平，徐彬.正交設(shè)計(jì)用于凍干機(jī)板層溫度均勻性的驗(yàn)證[J].機(jī)電信息.2006(12)：22-23.

[6] 章清揚(yáng),丁寧.關(guān)于凍干粉針劑工藝設(shè)計(jì)的探討[J].健康必讀.2012,(4)：401.

[7] 徐成海，張志軍，張斌.凍干技術(shù)的幾個(gè)熱點(diǎn)問題[J].干燥技術(shù)與設(shè)備 .2010,（8）5：205-208.

[8] 藥品GMP指南（無菌藥品）[S].中國醫(yī)藥科技出版社.2011.

[9] 《冷凍干燥技術(shù)講義》[R].上海東富龍有限公司.