周惠君 董萍 沈國華 李林

·綜述·

11C-蛋氨酸PET/CT顯像在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用價值

周惠君 董萍 沈國華 李林

膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，其病死率及致殘率均較高。常規(guī)影像學(xué)方法在腦膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)與壞死的鑒別等方面存在一定不足。PET是反映腫瘤生物學(xué)特性的一種理想的非侵入性的功能顯像方法，而PET/CT則實(shí)現(xiàn)了功能代謝圖像與解剖形態(tài)圖像的同機(jī)融合，為膠質(zhì)瘤的診斷提供了功能代謝信息，彌補(bǔ)了常規(guī)影像的不足。目前已有多種分子影像途徑及示蹤劑用于腦膠質(zhì)瘤的定位診斷及療效監(jiān)測。其中，11C-蛋氨酸（MET）PET/CT在腦膠質(zhì)瘤的診斷、分級、預(yù)后評估、浸潤范圍的勾畫、活檢計(jì)劃及放療計(jì)劃的制定、放療后壞死病灶組織和腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別診斷等方面起到重要作用。筆者就近年來11C-METPET/CT顯像在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤；11C-甲硫氨酸；正電子發(fā)射斷層顯像；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；放射性示蹤劑；分子影像

膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，占全部顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的35.26%～60.96%，其病死率及致殘率較高。2007年，世界衛(wèi)生組織將腦膠質(zhì)瘤劃分為四類，分別為成人星形細(xì)胞惡性膠質(zhì)瘤、惡性程度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤[1]。CT和MRI是診斷膠質(zhì)瘤最常用的影像學(xué)方法，可對膠質(zhì)瘤進(jìn)行準(zhǔn)確定位。但這些影像學(xué)征象并不具有特異性，一些良性病變，如炎癥、腦出血、亞急性腦梗死、多發(fā)性腦白質(zhì)硬化等也可能出現(xiàn)相同或相似的征象，容易造成誤診。PET/CT顯像實(shí)現(xiàn)了功能代謝圖像與解剖形態(tài)圖像的同機(jī)融合，在解剖信息的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提供了功能代謝信息，深層面地揭示了腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，將人們對腦膠質(zhì)瘤的認(rèn)識深入到分子影像學(xué)水平。

18F-FDG是最常用的PET顯像劑，對腦膠質(zhì)瘤的診斷及分級具有一定的臨床價值。但是，作為葡萄糖類似物，18F-FDG在正常腦組織內(nèi)大量積聚，PET圖像本底高，病灶與周圍正常腦組織對比差異小，不利于腫瘤的顯像[2]，對于代謝較低的低分級膠質(zhì)瘤及靠近灰質(zhì)的病灶顯像更不理想。而氨基酸類顯像劑在正常腦組織攝取少，圖像本底低[3]，腫瘤病灶與周圍正常腦組織對比度高，有利于病灶的顯像，對膠質(zhì)瘤的診斷有一定優(yōu)勢。11C-蛋氨酸（methionine，MET）是目前臨床應(yīng)用較為成熟的氨基酸類顯像劑，本文就近年來11C-METPET/CT顯像在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

111C-MET PET/CT顯像的原理或機(jī)制

細(xì)胞增殖與蛋白質(zhì)的合成有關(guān)，而氨基酸是合成蛋白質(zhì)的主要原料，細(xì)胞對氨基酸的高攝取是其快速增殖的特征。與正常細(xì)胞相比，多數(shù)類型的腫瘤細(xì)胞中的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成大量增加。11C-MET易穿透血腦屏障進(jìn)入腦組織，其代表體內(nèi)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和蛋白質(zhì)的合成情況。正常成人大腦內(nèi)的神經(jīng)元多為分化終末細(xì)胞，無明顯蛋白質(zhì)合成代謝，因此，正常腦組織對11C-MET呈低攝取。但在腦膠質(zhì)瘤組織中，腫瘤細(xì)胞惡性增殖，生長迅速，蛋白質(zhì)和RNA的合成加速，對MET的需求增加，呈11C-MET高攝取。放射性核素標(biāo)記的氨基酸及氨基酸類似物因其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同有著不同的代謝率[4]。L-[甲基-11C]蛋氨酸是目前使用最多的放射性核素標(biāo)記氨基酸，具有高放射化學(xué)產(chǎn)率，合成迅速，無需純化[5]。

211C-MET PET/CT在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

2.1 在腦膠質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用

腦中11C-MET攝取高于背景（正常灰質(zhì)）的區(qū)域存在惡性病變的可能性大。最常用的方法是計(jì)算腦腫瘤組織SUVmax與對側(cè)鏡像位置正常腦組織SUV的比值（tumor/normalbrain uptake ratio，T/N），其參考臨界值通常取1.5～1.9用于診斷腦腫瘤，也可使用SUV（最大值或平均值）來衡量[6]。

許多研究肯定了11C-MET PET/CT在膠質(zhì)瘤中的診斷價值。Li等[7]對44例疑似膠質(zhì)瘤的患者行11C-METPET/CT顯像，病理結(jié)果顯示44例患者中有26例腦膠質(zhì)瘤（其中14例高級、12例低級）和18例非膠質(zhì)瘤良性病變，11C-MET PET/CT和18FFDGPET/CT的診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為88.5%、83.3%、86.4%和50.0%，88.9%和65.9%，結(jié)果證實(shí)了11C-METPET/CT在檢出膠質(zhì)瘤特別是低級別膠質(zhì)瘤中的作用優(yōu)于18F-FDG PET/CT。Yamane等[8]對20例疑似膠質(zhì)瘤的患者進(jìn)行11C-MET PET/CT診斷性掃描后得出靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為87.8%、80.0%、85.9%，為膠質(zhì)瘤的初步診斷提供了重要信息。

2.2 在腦膠質(zhì)瘤分級中的作用

11C-METPET對腦膠質(zhì)瘤的分級是否具有明確的預(yù)測價值仍然存在爭議。部分文獻(xiàn)表明高級與低級腦膠質(zhì)瘤之間存在明顯不同的T/N比值[9-11]，另一部分文獻(xiàn)則表明在這兩組中無明顯差異[12-14]。胡曉云等[15]認(rèn)為11C-MET的T/N比值是18F-FDG的2.5倍，在預(yù)測膠質(zhì)瘤分級方面強(qiáng)于18F-FDG。Shinozaki等[11]發(fā)現(xiàn)T/N比值隨著星形細(xì)胞瘤級別的上升而明顯增加（WHOGradeⅡvs.GradeⅢ，P=0.0011；GradeⅢvs.GradeⅣ，P=0.0007）。在Ⅱ級膠質(zhì)瘤中，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤T/N比值的平均值明顯高于彌漫性星型細(xì)胞瘤，前者的T/N≥1.46，后者的T/N＜1.46，這些資料有助于術(shù)前病理分級，特別對于疑似低級膠質(zhì)瘤時。與之相反，15例腦膠質(zhì)瘤患者使用11C-Acetate、11C-MET和18F-FDG PET顯像，其中5例患者為低級膠質(zhì)瘤（Ⅱ級）、3例患者為間變性星型細(xì)胞瘤（Ⅲ級）、7例患者為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Ⅳ級），通過視覺分析并計(jì)算3種示蹤劑探測高級膠質(zhì)瘤的靈敏度，結(jié)果顯示11C-Acetate和18F-FDG在高級別膠質(zhì)瘤的SUV明顯高于低級別膠質(zhì)瘤，而11C-MET在兩者中的攝取無明顯差別[14]。

2.3 在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后評估中的作用

常用的腦膠質(zhì)瘤預(yù)后因素有腫瘤分級、年齡、體力狀態(tài)和增殖指數(shù)Ki-67。一些研究認(rèn)為11CMETPET/CT同樣是一種有用的預(yù)測手段。Smits等[16]發(fā)現(xiàn)高危組11C-MET攝取高的患者比攝取低的患者預(yù)后差，此結(jié)果與少突膠質(zhì)瘤低危組患者相同，說明11C-METPET/CT有助于預(yù)測病情發(fā)展。Kim等[17]發(fā)現(xiàn)增殖指數(shù)Ki-67與11C-MET的攝取明顯相關(guān)，但與18F-FDG攝取無關(guān)，因此認(rèn)為11C-METPET/CT是獨(dú)立的重要預(yù)后因子。而Ceyssens等[13]則認(rèn)為11C-METPET/CT無法預(yù)測生存率，在腦腫瘤的預(yù)后中沒有明確價值。

2.4 在勾畫膠質(zhì)瘤浸潤范圍及協(xié)助制定放療計(jì)劃中的作用

CT和MRI的局限性在于低估了腦膠質(zhì)瘤的浸潤范圍，與之相比，利用11C-METPET/CT來勾畫腫瘤輪廓更具優(yōu)勢。許多針對不同級別膠質(zhì)瘤的研究已證實(shí)11C-METPET/CT在勾畫腫瘤輪廓上比CT和MRI更加準(zhǔn)確。此外，11C-METPET/CT有助于鑒別復(fù)發(fā)率較高的腫瘤靶區(qū)，進(jìn)而將其納入放療計(jì)劃。Nuutinen等[18]曾對14例患者進(jìn)行11C-METPET功能性顯像，與同時進(jìn)行的MRI作比較以評估計(jì)劃放療靶區(qū)，并在中期時間為33個月的時期內(nèi)評估放療效果，結(jié)果在12例（86%）患者中，PET清晰辨別出了腫瘤輪廓，其余2例MRI疑似殘余瘤患者，PET顯示彌漫11C-MET攝取，被視為陰性結(jié)果；對于放療劑量，11C-METPET/CT勾畫出了11例患者中3例（27%）的腫瘤靶區(qū)，體積大小與MRI相符（46%），表明定量11C-METPET/CT在低級膠質(zhì)瘤的初步治療計(jì)劃中可判斷預(yù)后情況。相比于MRI，11C-MET能顯示更多的殘余病灶，其勾畫腫瘤靶區(qū)的體積往往比MRI的大，也更加準(zhǔn)確。經(jīng)放療后的腫瘤區(qū)域在隨訪過程中對11C-MET的攝取穩(wěn)定或者下降是一個很好的征象。

2.5 在協(xié)助制定活組織檢查計(jì)劃中的作用

不同惡性程度的腦膠質(zhì)瘤在組織結(jié)構(gòu)上存在異質(zhì)性。制定活檢范圍若僅僅依靠MRI會得出不具有診斷性的組織樣本和不準(zhǔn)確的腫瘤分級。因此，尋求更好的顯像技術(shù)對于確定腫瘤侵犯程度、識別最佳靶點(diǎn)用于活檢，以及識別復(fù)發(fā)高風(fēng)險區(qū)域來說十分必要。Gumprecht等[19]研究發(fā)現(xiàn)，11C-METPET/ CT可用于提示低級別膠質(zhì)瘤治療前的評估。11C-MET PET/CT為手術(shù)或立體定向活檢提供了有用信息。2.6 在鑒別腦腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死中的應(yīng)用

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)灶對MET的攝取程度不同于放射性壞死灶。對于原發(fā)膠質(zhì)瘤，復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞對MET的攝取會大幅增加，而放射性壞死灶中MET則通過破壞后的血腦屏障被動擴(kuò)散。理論上，腫瘤細(xì)胞對MET的攝取應(yīng)超過放射性壞死灶，但也存在兩者攝取重疊的情況。Okamoto等[20]研究了29例（33個病灶）放射治療后MRI懷疑復(fù)發(fā)的腦腫瘤，所有病例都接受了11C-METPET/CT檢查，組織學(xué)分析和臨床隨訪證實(shí)其中22個病灶為腫瘤復(fù)發(fā)、11個病灶為放射性壞死。所有復(fù)發(fā)灶和壞死灶的病灶與正常腦組織比值（lesion-versus-normal ratio，L/N）分別為1.98±0.62和1.27±0.28（P＜0.01），受部分容積效應(yīng)影響的病灶中，復(fù)發(fā)灶的L/N比值（1.72±0.44）仍然顯著高于壞死灶（1.20±0.11）（P＜0.01）。說明11C-MET半定量分析能為受到部分容積效應(yīng)影響的小病灶提供高診斷價值，11C-MET PET/CT能夠診斷放療后隨訪過程中的腦腫瘤復(fù)發(fā)。Grosu等[21]分析了42例患者，其中包括29例未行治療的膠質(zhì)瘤患者，11C-MET的攝取值用SUV來評價，11C-METPET/CT勾畫的腫瘤組織超出MRI改變范圍，對區(qū)分腫瘤組織和治療相關(guān)改變的靈敏度和特異度分別為91%、100%。11C-METPET/CT在區(qū)分殘余瘤和復(fù)發(fā)腫瘤以及治療后的相關(guān)改變上展現(xiàn)出了可觀的價值。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，11C-MET在腦腫瘤中的應(yīng)用已越來越引起人們的重視，總結(jié)起來主要包括以下幾個方面：①發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②術(shù)前分級和預(yù)后評估；③劃定腫瘤浸潤范圍；④協(xié)助制定放療計(jì)劃；⑤協(xié)助制定活組織檢查計(jì)劃；⑥鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死。總而言之，對11C-METPET診斷初級腦腫瘤的靈敏度和特異度的文獻(xiàn)報道是令人滿意的。如果11C-METPET/CT顯示陽性，表明腦腫瘤存在的可能很大，但11C-METPET/CT也會產(chǎn)生假陽性或假陰性結(jié)果。因此，不能因?yàn)?1C-MET PET/CT是陰性結(jié)果就排除腦腫瘤的存在，這類病例需要組織病理學(xué)的證實(shí)。T/N比值也許可以幫助確定結(jié)果，并且現(xiàn)在也被常規(guī)使用，不足之處在于不同的文獻(xiàn)在計(jì)算過程中使用了不同臨界比值，所以需要大量的前瞻性研究來統(tǒng)一T/N臨界比值。如今尚沒有足夠的證據(jù)證明11C-METPET/CT在原發(fā)腦腫瘤的分級中有作用，而其在低級和高級腦膠質(zhì)瘤間顯像的顯著區(qū)別已經(jīng)被證實(shí)，僅僅使用11C-METPET/CT不同的分級模式不太可能精確地區(qū)分膠質(zhì)瘤。作為一個預(yù)后標(biāo)志物，11C-MET的攝取情況是一個重要的預(yù)后因子和生存因素，較低的11C-MET攝取似乎與好的預(yù)后有關(guān)。無可爭辯的是11C-METPET/CT對確定腫瘤范圍以及協(xié)助制定活檢計(jì)劃具有重要價值。在放療計(jì)劃中，因?yàn)?1C-METPET/CT充分地勾畫了腫瘤范圍，證實(shí)了其重要性。在區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死灶上，11C-METPET/CT有高的靈敏度、特異度和診斷準(zhǔn)確率，比傳統(tǒng)影像學(xué)檢查更具優(yōu)勢，在這方面11C-MET似乎優(yōu)于其他示蹤劑，然而，MET在這兩種狀態(tài)中的攝取也許會有重疊。關(guān)于腦膠質(zhì)瘤的PET/CT顯像技術(shù)，尤其是各種放射性示蹤劑的研發(fā)是一個具有廣闊應(yīng)用前景的新領(lǐng)域，需要從事化學(xué)、藥學(xué)與醫(yī)學(xué)研究的工作者的共同努力，使新型分子影像技術(shù)、新型示蹤劑在腦膠質(zhì)瘤的診治中發(fā)揮更大作用。

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Value of11C-methionine PET/CT imaging in diagnosing cerebral glioma

Zhou Huijun,Dong Ping,Shen Guohua,Li Lin.DepartmentofNuclearMedicine,WestChina Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China

Cerebral glioma is themost common primary brain tumor with high rates ofmortality and morbidity.Conventional imaging methods demonstrate some limitations in preoperative grading, prognostic evaluation,and differentiation between tumor recurrence and radiation necrosis for patientswith cerebralgliomas.Positron emission tomography/computed tomog raphy（PET/CT）is an ideal imaging tool for noninvasive examination of underlying tumor biology.Recently,variousmolecular imaging pathways and tracers for the diagnosis and therapeutic monitoring of gliomas have been studied.11C-methionine（11C-MET）PET/CT provides various advantages in diagnosing primary gliomas.These benefits include accurate diagnosis,grading,prognosis,assessment of tumor extent,biopsy,radiotherapy planning,and differentiation between radiation necrosis and tumor recurrence.This article provides an overview of the currentapplication of11C-METPET/CT in thediagnosisofcerebralgliomas.

Glioma;11C-Methionine;Positron-emission tomography;Tomography X-ray computed;Radioactive tracers;molecular imaging

2014-10-22）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.02.013

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

李林（Email：lilinhuaxi@sina.com）

Correspondling author：LiLin,Email：lilinhuaxi@sina.com