翟俊霞 朱芳華 狄?guī)r 劉斯文

谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(Glutathione S-transferases ，GSTs)是參與各種內(nèi)源和外源性反應(yīng)物解毒的二相酶家族，它催化谷胱甘肽與致癌物、細胞毒性物、環(huán)境毒素、活性氧化物產(chǎn)生的DNA 加合物等親電子化合物結(jié)合，從而達到解毒的效應(yīng)［1］。GSTM1 基因是GSTs 中編碼Mu 類的基因之一，它位于染色體1p13.3 包含10個外顯子。GSTM1 基因多態(tài)性最常見的變異體是純合子缺失(空白基因型)。有研究提示空白基因型與GSTs 酶活性喪失相關(guān)，升高了細胞生成破壞的脆性，導致其與各種疾病的易感性相關(guān)［1］。Meta 分析從所有的合格研究中合并數(shù)據(jù)，降低了隨機誤差，從潛在的基因相關(guān)性中得到了精確的估計，擴大了樣本量，解決了各個研究結(jié)果的不一致性［2］。因此，Meta 分析已成為這方面的高等級證據(jù)。本文通過對相關(guān)的Meta 分析的國際文獻進行調(diào)研，全面總結(jié)出GSTM1 空白基因與各種非腫瘤類疾病易感性的關(guān)系。

1 檢查策略

本文檢索PubMed、Embase 和Web of Science 三大國際數(shù)據(jù)庫谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1(GSTM1)基因多態(tài)性與非腫瘤類疾病風險關(guān)系Meta 分析的文獻，檢索策略為:(“glutathione S-transferase”or“GST”or“glutathione transferase M1”or“glutathione transferase mu 1”or“glutathione S transferase M1”or“glutathione S transferase mu 1”or“GSTM”or“GSTM1”)and(“polymorphism”or“polymorphisms”or“genetic polymorphism”or“DNA polymorphism”or “genotype”or “genotype heterogeneity”or“genetic heterogeneity“or“genotype variation“or“genetic variation“)and(“Review Literature“ or “systematic review“ or “meta-analysis“ or“pooled analysis“or“HuGE review“)not(“cancer”or“tumor”or“tumour”or“neoplasm”or“carcinoma”or“glioma”or“meningioma”or“adenoma”or“l(fā)eukemia”or“myelodysplastic syndrome”or“ lymphoma”or“osteosarcoma”or“melanoma”)。截止到2015 年2 月23 日，經(jīng)去重、篩選，對得到國際發(fā)表的Meta 分析文章進行全面的文獻調(diào)研。采用樣本量最大的結(jié)果進行總結(jié)，必要時對比列出，以期對國際發(fā)表的GSTM1 基因多態(tài)性與多種非腫瘤類疾病風險關(guān)系Meta 分析結(jié)果有更全面的認識。

2 免疫性疾病

2.1 風濕性關(guān)節(jié)炎 2013 年，Ji 等［3］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta 分析，提示總體上(9 項研究，病例組4 636 例和對照組3 916 例，OR［95% CI］=1.11［0.93 －1.32］)、高 加 索 人［OR(95% CI)= 1.02(0.85 －1.23)］、亞洲人［OR(95%CI)=1.23(0.73 ～2.09)］GSTM1 空白基因與風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性，而東亞人［OR(95% CI)=1.54(1.15 ～2.04)］GSTM1 空白基因升高了風濕性關(guān)節(jié)炎的患病風險。

2.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 2015 年，Lu 等［4］發(fā)表的Meta分析，提示總體上(11 項研究，病例組1 850 例和對照組2 826 例，OR(95%CI)=1.06(0.86 ～1.31)、歐洲人［OR(95%CI)=0.81(0.64 ～1.03)］、亞洲人［OR(95%CI)=1.18(0.87 ～1.61)］、非洲人［OR(95%CI)=1.18(0.69 ～2.02)］GSTM1 空白基因與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性，而東亞人［OR(95%CI)=1.32(1.04 ～1.69)］GSTM1 空白基因升高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病風險。

2.3 白癜風 2014 年，Lu 等［5］發(fā)表的Meta 分析，提示總體上(6 項研究，病例組1 358 例和對照組1 673例，OR=1.59，95% CI =1.21 ～2.08)、東亞人(OR =1.71，95% CI =1.12 ～2.63)GSTM1 升高了白癜風患病風險，而地中海人(OR = 1.40，95% CI =0.94 ～2.0)GSTM1 空白基因與白癜風患病風險無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

2.4 哮喘 2013 年，Piacentini 等［6］發(fā)表了關(guān)于GSTM1 多態(tài)性與哮喘關(guān)系到目前樣本量最大的Meta分析，提示總體上(35 項研究，病例組6 661 例和對照組17 220 例，OR=1.12，95 %CI=0.99 ～1.26)、各人種(包括歐洲人、亞洲人、土耳其人、地中海非洲人)均無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。關(guān)于兒童哮喘，Li 等［7］發(fā)表了相關(guān)的Meta 分析，提示總體上［19 項研究，總?cè)藬?shù)23 937人，OR(95%CI)=1.17(1.03 ～1.34)］、高加索人［OR(95%CI)=1.16(1.07 ～1.27)］、非洲人［OR(95%CI)=1.92(1.35 ～2.74)］的GSTM1 空白基因升高了兒童哮喘的發(fā)病風險，而亞洲人［OR(95%CI)=0.89(0.79 ～1.01)］無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。

3 婦科疾病

3.1 宮頸損傷 2011 年，Sui 等［8］發(fā)表的Meta 分析，總體上［20 項研究，病例組1 423 例和對照組2 415例，OR(95%CI)=1.27(1.07 ～1.52)］、東南亞人［OR(95%CI)=1.97(1.44 ～2.71)］均提示GSTM1空白基因升高了宮頸損傷的風險;而高加索人［OR(95%CI)=0.96(0.79 ～1.17)］、東北亞人［OR(95%CI)=1.28(0.94 ～1.73)］、其他人種［OR(95%CI)=1.09(1.79 ～1.50)］GSTM1 空白基因與宮頸損傷無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。按損傷程度，GSTM1 空白基因升高了低等級內(nèi)皮損傷［OR(95%CI)=1.37(1.05 ～1.77)］的風險;而與高等級內(nèi)皮損傷［OR(95%CI)=1.26(0.90 ～1.75)］和浸潤性宮頸癌［OR(95%CI)=1.20(0.99 ～1.46)］無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

3.2 子宮內(nèi)膜炎 2014 年，Zhu 等［9］發(fā)表了關(guān)于這方面樣本量最大的Meta 分析，總體上(25 項研究，病例組3 330 例和對照組3 959 例，OR = 1.54，95% CI= 1.30 ～1.83)、亞 洲 人(OR = 1.52，95% CI =1.21 ～1.91)、歐洲人(OR = 1.58，95% CI =1.19 ～2.09)均提示GSTM1 空白基因升高了子宮內(nèi)膜炎的患病風險。

4 孕產(chǎn)相關(guān)疾病

4.1 先兆子癇 2011 年，Anvar 等［10］發(fā)表的Meta 分析提示總體上［5 項研究，病例組515 例和對照組702例，OR(95% CI)=0.85(0.66 ～1.10)］、高加索人［OR(95%CI)=0.73(0.53 ～1.01)］GSTM1 空白基因與先兆子癇無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

4.2 早期流產(chǎn) 2013 年，Nair 等［11］發(fā)表的Meta 分析提示總體上(8 項研究，病例組1 071 例和對照組1 205例，OR= 1.24，95% CI = 1.04 ～1.48)GSTM1 空白基因升高了早期流產(chǎn)的風險。

5 男性疾病

5.1 良性前列腺增生癥 2013 年，Choubey 等［12］發(fā)表的Meta 分析，提示總體上(6 項研究，病例組888 例和對照組793 例，OR = 2.083，95% CI = 1.375 ～3.156)GSTM1 空白基因升高了良性前列腺增生癥的風險。

5.2 男性不育癥 2013 年，Wu 等［13］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta 分析，提示總體上［17 項研究，病例組3 726 例和對照組2 744 例，OR(95%CI)=1.39(1.14 ～1.70)］、亞洲人［OR(95%CI)=1.51(1.13 ～2.01)］、高加索 人［OR(95% CI)= 1.24(1.00 ～1.52)］GSTM1 空白基因均升高了男性不育癥的患病風險。

6 眼科疾病

6.1 老年性白內(nèi)障 2015 年，Liao 等［14］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta 分析，提示總體上［15 項研究，病例組3 165 例和對照組2 105 例，OR(95% CI)=1.161(0.863 ～1.563)］、亞洲人［OR(95% CI)=1.372(0.786 ～2.396)］、高加索人［OR(95%CI)=1.053(0.726 ～1.526)］GSTM1 空白基因均與老年性白內(nèi)障的發(fā)病風險均無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。

6.2 青光眼 原發(fā)性開角型青光眼是青光眼的主要類型。關(guān)于原發(fā)性開角型青光眼，2013 年Lu 等［15］發(fā)表了到目前樣本量最大的Meta 分析，提示總體上［14項研究，病例組1 711 例和對照組1 537 例，OR(95%CI)=1.19(0.82 ～1.73)］、高加索人［OR(95%CI)=1.13(0.69 ～1.84)］、拉丁美洲人［OR(95% CI)=1.09(0.62 ～1.92)］GSTM1 空白基因與原發(fā)性開角型青光眼的發(fā)病風險無統(tǒng)計學意義的相關(guān)，而東亞人［OR(95%CI)=1.41(1.04 ～1.90)］升高了其發(fā)病風險。關(guān)于其他類型的青光眼，2013 年Yu 等［16］的亞組分析中提示［納入4 項研究，OR(95% CI)= 1.64(0.82 ～3.28)］GSTM1 空白基因與其他類型青光眼的發(fā)病風險無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。

7 消化系統(tǒng)疾病

7.1 酒精性肝疾病 2011 年，Marcos 等［17］發(fā)表了相關(guān)的Meta 分析，得出有酒精性肝疾病的嗜酒者與健康人的比較［14 項研究，病例組1 530 例和對照組2 695例，OR(95%CI)=1.09(0.87 ～1.37)］提示GSTM1空白基因與其患病風險無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。

7.2 抗結(jié)核藥誘導的肝中毒 2013 年，Tang 等［18］發(fā)表了這方面到目前樣本量最大的Meta 分析，提示總體上［13 項研究，病例組963 例和對照組1 953 例，OR(95%CI)=1.50(1.15 ～1.95)］、中國人［OR(95%CI)=1.82(1.38 ～2.40)］GSTM1 空白基因升高了抗結(jié)核藥誘導的肝中毒的風險;而其他人種［OR(95%CI)=0.98(0.71 ～1.35)］無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。

7.3 慢性胰腺炎 2015 年，Zhong 等［19］發(fā)表的Meta分析提示總體上(6 項研究，病例組650 例和對照組1 382例［OR(95%CI)=1.02(0.93 ～1.12)］GSTM1空白基因與慢性胰腺炎發(fā)病風險無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。

7.4 炎性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD) 炎性腸病可分為克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)。2014 年，Broekman等［20］發(fā)表的Meta 分析提示，GSTM1 空白基因與克羅恩病［6 項研究，病例組1 613 例和對照組3 277 例，OR(95%CI)=1.08(0.84 ～1.39)］、潰瘍性結(jié)腸炎［8項研究，病例組1 759 例和對照組4 098 例，OR(95%CI)=1.35(0.89 ～2.03)］的發(fā)病風險無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。

8 認知疾病

8.1 阿爾茨海默病 2015 年，Wang 等［21］發(fā)表的Meta 分析提示總體上［8 項研究，共2 031 人，OR(95%CI)=1.34(1.10 ～1.64)］、高加索人［OR(95%CI)=1.35(1.07 ～1.69)］GSTM1 空白基因升高了阿爾茨海默病的發(fā)病風險，而亞洲人［OR (95% CI)=1.15(0.56 ～2.36)］無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

8.2 帕金森病 2014 年，Wang 等［22］發(fā)表的Meta 分析提示總體上［16 項研究，病例組3 296 例和對照組5 014例，OR(95%CI)=1.13(1.03 ～1.24)］、高加索人［OR(95%CI)=1.16(1.04 ～1.29)］、美洲印第安人［OR(95%CI)=1.33(1.02 ～1.74)］GSTM1 空白基因升高了帕金森病的發(fā)病病風險，而亞洲人［OR(95%CI)=0.89(0.7 ～1.12)］無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

8.3 精神分裂癥 2012 年，Nunokawa 等［23］發(fā)表的Meta 分析提示亞洲人［4 項研究，共2 185 人，OR(95%CI)=1.41(1.03 ～1.92)］GSTM1 空白基因升高了精神分裂癥的發(fā)病風險。

9 循環(huán)系統(tǒng)疾病

9.1 冠心病 2014 年，Zhou 等［24］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta 分析，提示總體上［26 項研究，病例組13 929 例和對照組33 667 例，OR(95% CI)=1.35(1.00 ～1.83)］GSTM1 空白基因升高了冠心病的發(fā)病風險，而高加索人［OR(95% CI)= 1.36(0.96 ～1.92)］、亞洲人［OR(95%CI)=1.28(0.91 ～1.80)］均無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

9.2 高血壓 2014 年，Eslami 等［25］發(fā)表的Meta 分析提示總體上［15 項研究，病例組2 040 例和對照組2 462例，OR(95%CI)=1.22(1.08 ～1.39)］GSTM1空白基因升高了高血壓的發(fā)病風險。

10 其他疾病

10.1 慢性阻塞性肺疾病 2009 年，Smolonska 等［26］發(fā)表這方面到目前最大樣本量的Meta 分析，提示總體上［14 項研究，病例組2 130 例和對照組4 263 例，OR(95%CI)=1.30(1.07 ～1.57)］、高加索人［OR(95%CI)=1.32(1.04 ～1.68)］GSTM1 空白基因升高了慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病風險，而亞洲人［OR(95%CI)=1.24(0.85 ～1.8)］無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

10.2 糖尿病 2013 年，Yi 等［27］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta 分析，提示總體上［10 項研究，共7 054人，OR(95%CI)= 1.59(1.14 ～2.22)］、2 型糖尿病總體上［OR(95%CI)=1.90(1.37 ～2.64)］、2 型糖尿病亞洲人［OR(95%CI)=1.72(1.17 ～2.54)］、2 型糖尿病高加索人［OR(95%CI)=3.71(2.06 ～6.70)］、2型糖尿病非洲人［OR(95%CI)=1.84(1.05 ～3.23)］GSTM1 空白基因均升高了其發(fā)病風險，而與1 型糖尿?。跲R(95%CI)=0.84(0.66 ～1.07)］的發(fā)病風險無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

10.3 噪聲相關(guān)性聽力損失 2014 年，周思靜等［28］發(fā)表了這方面的Meta 分析，提示總體上(5 項研究，聽力損失組914 例，對照組885 例，OR =1.37，95%C1 =1.13 ～1.66)、中國人(OR = 1.5，95% CI = 1.2 ～1.86)GSTM1 空白基因均升高了噪聲相關(guān)性聽力損失的風險。

總體上GSTM1 空白基因升高了患病風險的非腫瘤類疾病有:白癜風、兒童哮喘、宮頸損傷、子宮內(nèi)膜炎、早期流產(chǎn)、良性前列腺增生癥、男性不育癥、抗結(jié)核藥誘導的肝中毒、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、冠心病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、2 型糖尿病、噪聲相關(guān)性聽力損失;GSTM1 空白基因與患病風險無統(tǒng)計學意義相關(guān)的非腫瘤類疾病有:風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘、先兆子癇、老年性白內(nèi)障、青光眼、酒精性肝疾病、慢性胰腺炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、1 型糖尿病。人種是基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的一大影響因素，為此本文也總結(jié)了各個人種對于各種非腫瘤類疾病的易感性，較為全面的反應(yīng)了GSTM1 與各種非腫瘤類疾病的相關(guān)關(guān)系。

由于本研究最后的檢索日期為2015 年2 月23日，在這個日期以后發(fā)表的Meta 分析未包含到本文內(nèi)。另外，Meta 分析本身也有其局限性，各個原始研究存在臨床異質(zhì)性，病人和對照組的年齡和性別特征、對照組的來源、發(fā)表性偏倚等都會影響其結(jié)果。由于各種疾病的致病因素存在復雜性，各種遺傳因素包括多種基因的相互作用、環(huán)境和飲食等因素的相互作用都是客觀存在的，單一的GSTM1 基因多態(tài)性無法全面解釋這些作用。盡管存在以上局限性，本文全面總結(jié)的GSTM1 基因多態(tài)性與多種非腫瘤類疾病相關(guān)性的Meta 分析結(jié)果，為研究其發(fā)病風險提供了遺傳方面的其中一條線索。

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