梅毒螺旋體部分膜蛋白研究進展

張素芳 周平玉

梅毒螺旋體部分膜蛋白研究進展

張素芳 周平玉

梅毒是由梅毒蒼白螺旋體引起的一種可侵犯多器官的慢性性傳播疾病。目前梅毒螺旋體尚不能在體外長期培養(yǎng)，獲取較困難，從而阻礙了對梅毒致病機制的研究、診療方案的優(yōu)化和疫苗的研制。梅毒螺旋體全基因序列的揭示，TprK蛋白、Tp0483蛋白、Tp0155蛋白等一些重要膜蛋白成功表達及對其結(jié)構(gòu)特點、抗原性和免疫保護作用的深入研究，為梅毒發(fā)病機制的研究、診療方案的優(yōu)化和疫苗的研制提供了基礎(chǔ)和可能。概述近年來新發(fā)現(xiàn)的對梅毒螺旋體具有診斷意義和免疫保護作用的幾種主要膜蛋白的研究狀況。

梅毒；蒼白密螺旋體；外膜蛋白質(zhì)類；疫苗；免疫；抗原變異

近年來梅毒的發(fā)病率呈快速上升趨勢，對公共衛(wèi)生構(gòu)成嚴峻挑戰(zhàn)。梅毒是由梅毒蒼白螺旋體（Tp）引起的一種慢性播散的性傳播疾病，可侵犯全身各器官，產(chǎn)生多種臨床癥狀和體征，導(dǎo)致多系統(tǒng)病變和出現(xiàn)不可逆性損害，危害極大。雖然青霉素對治療梅毒有特效性，但仍不能有效控制病原體傳播。迄今梅毒螺旋體尚不能在體外長期培養(yǎng)，并且人類是Tp的唯一自然宿主，梅毒家兔模型不能完全模擬人的發(fā)病，這些都阻礙了對梅毒發(fā)病機制的研究和疫苗研制的進程。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，梅毒螺旋體基因組測序完成后，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列與梅毒螺旋體致病及免疫應(yīng)答等相關(guān)的重組Tp膜蛋白。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，TprK基因具有異質(zhì)性，從而引起Tp抗原變異性［1-3］。Tp0483和Tp0155蛋白與宿主細胞基質(zhì)結(jié)合，在Tp早期感染起重要作用［4］。這些膜蛋白有望成為提高優(yōu)化梅毒診療方法和疫苗研制的候選抗原，以期用于降低梅毒發(fā)病率和優(yōu)化臨床治療方案。

1 Tp0326

1.1 Tp0326基因和氨基酸序列特點：2000年Cameron 等［5］發(fā)現(xiàn) Tp0326，其全長 2 562 bp，編碼853個氨基酸，相對分子質(zhì)量為96 127。Tp0326蛋白為與革蘭陰性桿菌序列同源的外膜蛋白，歸類為孔蛋白家族，其預(yù)測結(jié)構(gòu)模型是N末端包含5個多肽運輸相關(guān)結(jié)構(gòu)域（POTRA），C末端由18股兩親性β桶狀結(jié)構(gòu)組成［6］。β桶狀結(jié)構(gòu)外膜蛋白是革蘭陰性細菌細胞外膜層的主要組成部分，在營養(yǎng)吸收、維持外膜完整性、病原菌致病性及多重耐藥性等方面發(fā)揮作用。Desrosiers等［7］采用定量免疫印跡方法測Tp每個細胞Tp0326基因的表達，發(fā)現(xiàn)Tp0326轉(zhuǎn)錄極少。用蛋白酶K處理新鮮萃取的Tp并聯(lián)合免疫印跡方法，蛋白酶K為10 μg/ml時，Tp0326蛋白開始出現(xiàn)降解，而對照組中Tp0453和Tp0163蛋白沒有降解。當先用具有溶解脂質(zhì)作用的聚乙二醇辛基苯基醚（Triton X-100）和能使組成菌體細胞膜的多糖物質(zhì)分解的溶菌素處理新鮮萃取的Tp，破壞Tp的外膜，Tp0326蛋白、Tp0453和Tp0163蛋白沒有降解，再加同量蛋白酶K，它們均出現(xiàn)降解。從而確定Tp0326蛋白為Tp外膜蛋白，進一步證實Tp0453和Tp0163蛋白是周質(zhì)蛋白。

1.2 Tp0326蛋白的免疫原性和免疫保護：雖然Tp0326蛋白表達極少，且具有易碎性，但Tp0326蛋白能引起較強的免疫應(yīng)答。有研究發(fā)現(xiàn)，Tp0326蛋白的POTRA蛋白重組體和β桶狀結(jié)構(gòu)蛋白重組體均與Tp感染兔模型的血清產(chǎn)生較強的抗體反應(yīng)，而與二期梅毒患者血清反應(yīng)的主要為POTRA［7］。表明二期梅毒患者體內(nèi)缺乏與β桶狀結(jié)構(gòu)蛋白重組體反應(yīng)的抗體，推測Tp的β桶狀結(jié)構(gòu)可能參與Tp在機體內(nèi)的免疫逃逸。在免疫保護方面，Cameron等［5］用rTp92（即rTp0326）蛋白免疫實驗兔之后，再選8個部位皮內(nèi)注射105個Tp（重復(fù)3次或5次），以未免疫兔做同樣處理作為對照組。未免疫兔出現(xiàn)典型的凸起，較硬紅色皮損，大部分發(fā)展成潰瘍，而免疫兔皮損表現(xiàn)為蒼白，平坦，稍硬，很少發(fā)展成潰瘍。由此表明，rTp92蛋白有部分免疫保護作用。此外，Tp92還促進巨噬細胞調(diào)理作用，提高巨噬細胞吞噬，溶解Tp的能力。因此，Tp92作為一個調(diào)理素抗體的靶點和能產(chǎn)生免疫保護作用的抗原，有望成為制作梅毒免疫疫苗的候選膜蛋白之一。

2 Tp0136

2.1 Tp0136基因和氨基酸序列特點：Tp0136全長1 488 bp，編碼495個氨基酸，相對分子質(zhì)量為50 123。成熟Tp0136蛋白的第2個氨基酸為天冬氨酸，這與其他革蘭陰性桿菌膜蛋白的結(jié)構(gòu)類似，但膜蛋白位置不同。有研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌內(nèi)脂蛋白N端的第2氨基酸為天冬氨酸時，該脂蛋白位于內(nèi)膜蛋白，似乎若第2個氨基酸為其他氨基酸時，將使該脂蛋白位于外膜蛋白［8］。也有研究認為，梅毒螺旋體桿菌脂蛋白在內(nèi)膜或外膜的位置與第2個氨基酸無關(guān)聯(lián)性。Cullen等［9］推測，在螺旋體桿菌中脂蛋白的構(gòu)象比氨基酸排列順序更能直接影響脂蛋白的位置。Tp0136蛋白位于梅毒螺旋體的外膜上［8］。另外，Tp0136氨基酸序列中含有多個甘氨酸和絲氨酸重復(fù)序列。同樣，在真核生物惡性瘧原蟲的基因組中也發(fā)現(xiàn)含有這樣的同源重復(fù)的氨基酸序列，其中一些片段具有較高的抗原性。因而推測，Tp0136蛋白序列中的這些絲氨酸、甘氨酸重復(fù)序列可能是該蛋白免疫原性的關(guān)鍵區(qū)域。

Tp0136基因的開放讀碼框在Tp各亞種和菌株之間均存在不同程度的變異［10-12］。Brinkman 等［8］對Street Strain 14、Samoa D、Samoa F和 CuniculiA 等 4個不同菌株的Tp0136基因進行PCR擴增和DNA測序后發(fā)現(xiàn)：與Nichols標準株中的Tp0136序列相比，不同菌株之間的Tp0136出現(xiàn)基因錯配、插入和缺失，這些突變導(dǎo)致了預(yù)測的Tp0136氨基酸同系物不同。Tp0136基因在Tp各亞株之間的異質(zhì)性和序列變異可能是Tp發(fā)生免疫逃逸機制之一。

2.2 Tp0136蛋白的免疫原性和免疫保護作用：Tp0136蛋白能特異地黏附在宿主細胞上，這在Tp感染宿主的第一步中起作用。Brinkman等［8］用rTp0136蛋白作為探針，檢測多種可能是Tp黏附的細胞外基質(zhì)（包括血清纖連蛋白、超纖連蛋白、層黏連蛋白、膠原蛋白IV等），結(jié)果顯示，rTp0136蛋白與纖連蛋白、層粘連蛋白、超纖連蛋白發(fā)生黏附反應(yīng)且有統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組（以不相關(guān)蛋白為探針）反應(yīng)較弱。在Tp0136蛋白的免疫原性方面，用rTp0136蛋白感染實驗兔模型14 d后兔血清中即出現(xiàn)rTp0136抗體，在感染90 d后抗體濃度開始輕微下降，這些研究提示rTp0136抗體對早期診斷Tp感染有重要價值。在免疫保護方面，rTp0136抗體能延遲皮損出現(xiàn)的時間，減輕皮損的損害，但不能阻止Tp感染。另外，用rTp0136蛋白為包被抗原的間接ELISA方法檢測一期梅毒、二期梅毒和早期潛伏梅毒患者血清中抗rTp0136抗體，同時對照組以不相關(guān)蛋白為包被抗原，發(fā)現(xiàn)與對照組相比rTp0136實驗組免疫反應(yīng)很強，表明rTp0136蛋白能在感染宿主內(nèi)引起較強的特異性抗體免疫應(yīng)答。rTp0136蛋白有望成為早期診斷Tp感染和研制梅毒疫苗的候選抗原之一。

3 Tp0453

3.1 Tp0453基因和氨基酸序列特點：Tp0453基因全長864 bp，編碼287個氨基酸，相對分子質(zhì)量為31 979。Tp0453蛋白是一個具有兩親性的整合外膜蛋白，預(yù)測包含 5 個 α 螺旋［13］。Luthra 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，TP0453結(jié)構(gòu)為球形，在高濃度的非離子洗潔劑存在時由閉合狀態(tài)轉(zhuǎn)為開放，從而暴露大量疏水基團，用鋱-吡啶二羧酸配合物負載大單層囊泡（terbium-dipicolinic acid complex-loaded large unilamellar vesicles）法證實在酸性條件下，該蛋白具有增強熒光團流出的能力。還驗證了TP0453含多種α螺旋，但是僅有相鄰的兩個α螺旋對膜整合有重要作用。革蘭陰性細菌的外膜蛋白含有大量β折疊結(jié)構(gòu)參與營養(yǎng)物質(zhì)的運輸。然而，Hazlett等［13］發(fā)現(xiàn)，Tp0453缺乏β折疊結(jié)構(gòu)，含有多種穿膜的兩親性α螺旋結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上推測，TP0453存在于嵌入外膜蛋白和未嵌入形式的動態(tài)平衡中，α螺旋在插入外膜蛋白瞬間促進水溶性營養(yǎng)物質(zhì)進入，可能為TP0453在Tp攝取營養(yǎng)物質(zhì)機制之一。此外，Tp0453形成一個穩(wěn)定的二聚體嵌入膜內(nèi)，這個結(jié)構(gòu)特點和結(jié)核分枝桿菌的脂蛋白相似［15-16］，推測TP0453蛋白在TP外膜蛋白可能充作運載脂質(zhì)，糖脂等功能。

3.2 Tp0453蛋白的免疫原性和免疫保護作用：Van Voorhis等［17］分別用重組 Tp0453、Tp92 蛋白包為被抗原，ELISA法檢測一期、二期梅毒及早期潛伏梅毒患者血清抗體，從而發(fā)現(xiàn)，rTp0453與各期梅毒患者（共43例）血清均發(fā)生免疫反應(yīng)。以同樣方法檢測鉤端螺旋體?。?例）、回歸熱（8例）、萊姆?。?例）患者血清，rTp0453與全部患者血清無免疫反應(yīng)，因此，rTp0453的靈敏度和特異度均比較高。此外，Tp0453能與性病研究實驗室試驗陰性的早期梅毒患者血清發(fā)生免疫反應(yīng)。Tp0453能與性病研究實驗室實驗陰性的早期梅毒患者血清發(fā)生免疫反應(yīng)，對早期梅毒具有診斷意義。

Smith等［18］通過 pET28a表達載體轉(zhuǎn)載氨基酸序列A32-S287至大腸桿菌內(nèi)產(chǎn)生可溶性rTp0453蛋白，用十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳分析法檢測其純度＞98%。以可溶性rTp0453為包被抗原，用ELIAS法檢測169例各期梅毒患者血清，其靈敏性為98%。同法檢測21例假陽性和38例交叉反應(yīng)感染者（鉤端螺旋體，伯氏疏螺旋體，幽門螺旋桿菌等）血清，可溶rTp0453蛋白均無免疫反應(yīng)，其特異性100%。這些研究表明，Tp0453作為梅毒特異性診斷候選抗原檢測各期梅毒更具有精確性，可降低誤診率，對早期隱性梅毒血清學(xué)診斷具有重要意義。

4 Tp1038（TpF1）

4.1 Tp1038基因和氨基酸序列特點：Tp1038基因全長534 bp，編碼177個氨基酸，相對分子質(zhì)量19 361。TpF1蛋白是一個由二硫鍵連接的12個相同單元體形成環(huán)狀穩(wěn)定的寡聚蛋白質(zhì)，歸類為DNA結(jié)合蛋白家族，其功能是螯合鐵離子，保護DNA免受氧化性損傷，具有氧化鐵酶作用［19］。

4.2 Tp1038蛋白的免疫原性和免疫調(diào)節(jié)：Jiang等［20］用pET28a-TpF1原核表達載體，在E.coliBL21中表達出重組蛋白TpF1，rTpF1免疫兔能誘導(dǎo)產(chǎn)生高效價的特異性抗體，表明重組蛋白TpF1具有較強的免疫原性。用rTpF1作為包被抗原間接法ELISA檢測各期梅毒血清，敏感性和特異性分別為98%和100%，而且與8例快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗陰性的梅毒患者血清發(fā)生免疫反應(yīng)。因此，重組蛋白TpF1有望成為用以篩查梅毒的商業(yè)化酶聯(lián)免疫吸附測定候選抗原之一。

在免疫調(diào)節(jié)方面，rTpF1既能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，也能間接促進抗炎的調(diào)節(jié)性T細胞分化［21］。rTpF1刺激單核細胞合成和釋放腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、白細胞介素1β等炎癥因子，有利于對Tp清除。同時，rTpF1又能刺激單核細胞釋放IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β，這兩種細胞因子促進調(diào)節(jié)性T細胞分化，從而促進調(diào)節(jié)性T細胞的反應(yīng)。這可能是Tp發(fā)生免疫逃逸長期感染機體的機制之一。

5 結(jié)語

Tp的重組膜蛋白具有低表達，易碎性。雖然分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展較快，但是這些技術(shù)對Tp膜蛋白檢測的靈敏性不高。因此，提取完整膜蛋白較困難，限制了對外膜蛋白的研究。然而，通過對這些膜蛋白的深入研究，Tp蛋白結(jié)構(gòu)功能日益明確，選取具有較好免疫保護作用和免疫原性的Tp膜蛋白可作為梅毒診斷方法和研制Tp疫苗的備選抗原，為Tp的致病機制、診斷方法和疫苗研究帶來新的契機。

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提高梅毒檢測準確性 輔助指導(dǎo)臨床實踐

在東方檢驗?zāi)陼陂g舉行的“羅氏診斷衛(wèi)星會——新一代Elecsys?Syphilis梅毒免疫檢測試劑中國多中心研究分享學(xué)術(shù)會議”上，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院潘世揚教授和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院潘柏申教授分享了新一代Elecsys?Syphilis梅毒免疫檢測性能比對中國多中心研究進展，并深入討論Elecsys?Syphilis梅毒免疫檢測在中國人群的循證依據(jù)，旨在輔助指導(dǎo)臨床實踐，提高患者生存質(zhì)量。潘柏申教授指出：“盡早進行梅毒篩查，及時發(fā)現(xiàn)并切斷梅毒傳染源非常重要，尤其要加強HIV患者、男男性行為者、靜脈注射吸毒者、性工作者及相關(guān)孕婦等高危人群的篩查?！痹缙谠\斷、及早治療和預(yù)防、可有效降低梅毒長期并發(fā)癥的風險，降低死胎和先天性梅毒風險以及傳播風險，極大減輕梅毒帶來的家庭、社會和國家負擔。

由于大多數(shù)梅毒感染者早期無癥狀，血清學(xué)檢測是主要的實驗室梅毒檢測方法，包括非梅毒螺旋體抗原試驗和梅毒螺旋體抗原試驗。國際上，許多實驗室已使用自動化梅毒螺旋體抗原試驗進行大樣本量的篩查，用非梅毒螺旋體抗原血清試驗做確認。作為梅毒螺旋體抗原反向檢測的新成員與有力補充，Elecsys?Syphilis梅毒免疫檢測已于2014年8月正式在中國獲批上市，通過檢測梅毒螺旋體總抗體，在常規(guī)臨床篩查中發(fā)現(xiàn)梅毒患者，并有效檢測出不同分期的梅毒感染。為在自然條件下比較Elecsys?Syphilis梅毒檢測試劑與已上市的其他方法學(xué)梅毒檢測試劑的靈敏度與特異性，四川大學(xué)華西醫(yī)院聯(lián)合全國16家醫(yī)院共同開展了“羅氏診斷新一代Elecsys?Syphilis梅毒免疫檢測試劑性能比對多中心研究”。中期研究結(jié)果顯示，Elecsys?Syphilis梅毒檢測試劑具有優(yōu)良的靈敏度和特異度，其完整的最終數(shù)據(jù)會帶來更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由多個國家參與的CE認證（歐盟統(tǒng)一認證標準）研究、批間比較研究以及EAP（Expedited Access Pathway，美國FDA快速通道項目研究）上市后研究也對Elecsys?Syphilis梅毒檢測試劑的性能進行了多中心評估。潘世揚教授指出：“對2 832份樣本進行篩查發(fā)現(xiàn)，其陰性結(jié)果與陽性結(jié)果之間具有明確的截斷值（cut-off），無灰區(qū)，可幫助臨床迅速決策，減少重復(fù)檢測次數(shù)，使結(jié)果解讀更為明確?！?/p>

Progress in some membrane proteins ofTreponema pallidum

Zhang Sufang*,Zhou Pingyu.*Shanghai Skin Disease Clinical College,Anhui Medical University,Shanghai 200050,China

Syphilis,a chronic sexually transmitted disease caused byTreponema pallidum （Tp）,can affect multiple organs.At present,Tp can not been culturedin vitrofor a long time and is difficult to obtain,which has hampered the exploration into the pathogenesis of syphilis,optimization of syphilis diagnosis and treatment,and development of syphilis vaccines.The identification of complete genome sequence of Tp,successful expressions of some important membrane proteins such as TprK,Tp0483 and Tp0155,and in-depth study of the structural characteristics,antigenicity and immunoprotective effect of these membrane proteins have provided the basis for and possibility of investigating into the pathogenesis of,optimizing the diagnosis and treatment of,and developing vaccines for,syphilis.The authors summarize recent advances in some major membrane proteins of Tp with diagnostic value and immunoprotective effect.

Syphilis;Treponema pallidum;Outer membrane proteins;Vaccines;Immunity;Antigenic variation

Zhou Pingyu,Email:zpyls@yahoo.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.019

國家自然科學(xué)基金（81371862）

200050上海，安徽醫(yī)科大學(xué)上海市皮膚病臨床學(xué)院（張素芳）；上海市皮膚病醫(yī)院性病科（周平玉）

周平玉，Email:zpyls@yahoo.com

2014-05-27）