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成人晚發(fā)自身免疫性糖尿病2例分析

柏曉松

(上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院檢驗科，上海 200438)

成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)是1型糖尿病的亞型，是指發(fā)病初期不需要胰島素治療緩慢進展的自身免疫性糖尿病。LADA在早期臨床表現(xiàn)類似2型糖尿病，但其實質是由免疫介導的胰島β細胞損害和胰島素缺乏，在臨床上極易被誤診。

1臨床資料

患者1：女，李某，38歲。2012年因多飲、多食、多尿、消瘦，發(fā)現(xiàn)血糖高，就診于他院。該患者無糖尿病家族史，當時診斷為2型糖尿病。病歷上寫有予美吡噠5~10 mg/d、二甲雙胍4~6片/d治療。主訴開始一年血糖控制較理想，后血糖又逐漸升高，經常波動在12~28 mmol/L，體質量下降20余斤。2014年12月初因上呼吸道感染入本院急診，查隨機血糖35.5 mmol/L，血酮1.9 mmol/L。入院后：BMI=19 kg/m2。C肽值：空腹80 pmol/L，餐后2 h 110 pmol/L，餐后2 h 125 pmol/L。進行亞輝龍自身免疫性糖尿病抗體譜檢測，GADA陽性，其他4項IAA、ICA、IA-2A、ZnT-8A抗體陰性。臨床診斷為LADA，應用諾和靈(三短一中)胰島素治療，血糖控制滿意。

患者2：女，劉某，53歲。2015月3月因腹痛、惡心、腹瀉、嘔吐、多飲來院就診。主訴，一直飲食有規(guī)律，沒有發(fā)燒癥狀。有甲狀腺機能減退癥和抑郁癥病史，家族無糖尿病史，一個月前一直有多尿、煩渴癥狀，但未就診。門診初步擬診為“急性胃炎”入院。查體：皮膚彈性稍差，腹部軟，無明顯壓痛，但伴有腸鳴音。血生化鈉132 mmol/L、鉀3.9 mmol/L、氯94.10 mmol/L、二氧化碳12 mmol/L；血常規(guī)為白細胞計數(shù)14.8×109/L、中性粒細胞%89%，血紅蛋白18.2 g/L、血小板240×109/L。尿液分析為酮和糖陽性。入院后補液、糾酸治療后好轉，嘔吐止，但患兒精神差，嗜睡。用氨芐西林進行血培養(yǎng)，大便樣本培養(yǎng)顯示TOX陰性。因此，決定放棄抗菌藥物治療。以病毒性腸胃炎治療。體征有所好轉，但患者仍出現(xiàn)夜間煩躁不安，嗜飲水，多尿，全身肌肉疼痛，乏力，皮膚干燥，呼吸深長。尿葡萄糖：+2、尿酮體：+2，查血糖26 mmol/L。隨即按照糖尿病酮癥酸中毒搶救，同時進一步進行C肽檢測，低于0.34 ng/mL，進行亞輝龍自身免疫性糖尿病抗體譜檢測，GADA和ZnT-8A抗體陽性，其他IAA、ICA、IA-2A抗體陰性。臨床診斷為LADA,隨即采用皮下注射胰島素治療，再逐漸改為“4針法”糾正水電解質紊亂，血糖漸漸降至正常，精神好轉，10 d后無明顯不適出院，并進行后續(xù)隨訪。

2討論

LADA屬于1型糖尿病的一種特殊類型，屬于自身免疫性疾病，與1型糖尿病自身免疫發(fā)病機制相同，以胰島β細胞呈緩慢破壞為主。本病雖然處在1型糖尿病的范疇，但它的起病又具有隱匿、遲發(fā)的特點， 其臨床表現(xiàn)介于1型和2型糖尿病之間，又稱為“1.5型糖尿病”。但LADA的胰島功能衰退速度三倍于2型糖尿病而低于經典1型糖尿??；LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于經典1型糖尿病[1]；大于35歲的LADA患者經常會被誤診為2型糖尿病。一般來說對于一個體型消瘦的患者用常規(guī)免疫調節(jié)的方法并不能控制其血糖濃度的話，應該高度懷疑LADA的可能。目前診斷LADA的最小年齡界限從15～45歲不等，多數(shù)學者采用30歲。年輕患者LADA患病比例較高，而且兒童亦可發(fā)生緩慢進展的自身免疫性糖尿病。LADA存在隱匿性，因酮癥前來就診的患者中包括經典1型糖尿病和2型糖尿病，因此酮癥起病不能作為LADA的診斷標準。胰島自身抗體作為胰島β細胞自身免疫的標志物[2]，可區(qū)分LADA與T2DM。目前推薦的中國LADA的診斷標準：(1)胰島自身抗體陽性(GADA為受限推薦的抗體，聯(lián)合IA-2A、IAA、ZnT-8A可提高檢出率)；(2)年齡大于等于18歲(如年齡小于18歲并具有(1)和(3)者則診斷為LADY)；(3)診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療[3-4]。最近，有文獻報道，GAD陽性或多個胰島自身抗體陽性和高濃時的LADA患者臨床特征更接近于經典1型糖尿病，而單一抗體陽性或攜帶低滴度抗體的LADA患者澤更類似2型糖尿病，并將它們命名為“LADA-1型”和“LADA-2型”[5]。LADA是以胰島β細胞遭受緩慢免疫破壞為特點，因此，其治療方式應以預防和延緩β細胞功能衰竭為主，特別是在非胰島素依賴期，應盡量保留殘存的胰島β細胞。治療中一旦通過生活方式和口服降糖藥物不能控制LADA患者的血糖水平，則應啟用胰島素治療。使用胰島素治療不僅使β細胞得到休息、減少自身抗原的表達、促進殘存的細胞修復，還有誘導免疫耐受、提高Th2細胞功能及抑制β細胞凋亡作用。治療中應注意避免使用磺脲類藥物，因磺脲類藥物格列苯脲可增加胰島自身抗原表達，維持ICA陽性，使LADA患者胰島β細胞功能減退加快[5]。

回顧兩個病例發(fā)現(xiàn)，該兩位患者年齡較大。病例1，其起病程序符合LADA的兩個階段，即非胰島素依賴階段和胰島素依賴階段，初次就診誤診為2型糖尿病，血糖短期內可用飲食和/或口服降糖藥來控制。但隨著β細胞功能進行性損傷，該治療方法不能控制血糖，最終需依賴胰島素治療。據(jù)報道，LADA自發(fā)病至胰島素治療的時間平均為3~5年。病例2開始表現(xiàn)為惡心、嘔吐等癥狀，實際上少部分1型或LADA患者出現(xiàn)酮癥酸中毒時也會表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐乃至不能進食進水等情況，患者極易會被誤診為急腹癥。有研究分析可能由于脫水、低血鉀導致胃腸道擴張或麻痹性腸梗阻等有關。LADA存在隱匿性，單從臨床癥狀上不好區(qū)分。兩個病例都存在胰島自身抗體陽性，且患者年齡大于18歲。

對胰島素治療并不是絕對依賴。因此兩例患者都是LADA患者。

LADA占糖尿病患病率的10%~20%。由于其檢測困難、臨床癥狀沒有特異性，常常被誤診為2型糖尿病或其他疾病，目前，如果僅僅根據(jù)臨床表現(xiàn)，LADA的誤診、漏診可達到80%。對于以下人群可以考慮LADA的患病可能：(1)對于初診的糖尿病患者：發(fā)病年齡大于15歲，發(fā)病6個月內無酮癥，低BMI指數(shù)。較差的胰島素分泌功能，C肽水平低于2型糖尿病，甲狀腺功能異常偏高或伴甲狀腺特異性抗體陽性；(2)復診的糖尿病患者，初次使用降糖藥有效，而繼發(fā)性酮癥和高血糖偏高于2型糖尿病患者，使用降糖藥無效；早期診斷干預LADA對于保護殘存胰島細胞功能，延緩慢性并發(fā)癥具有現(xiàn)實意義。LADA的篩查可選用糖尿病自身抗體譜進行篩查，GADA出現(xiàn)早，持續(xù)時間長，是迄今公認的診斷LADA最敏感的免疫指標。最新發(fā)現(xiàn)的ZnT-8抗體具有更高的靈敏度和特異性，連同常規(guī)指標IAA、ICA、IA-2A聯(lián)合檢測可提高對LADA診斷的敏感性。且印跡法檢測易于實現(xiàn)自動化標準化，值得在臨床上早期推廣使用。對于LADA的治療目前并無固定的診斷標準。最佳的治療方式應兼顧延緩自身免疫并能保護胰島功能，不同的治療模式可對LADA患者的胰島功能和預后產生不同的影響。臨床醫(yī)生應根據(jù)患者的個體化差異，選用合適的治療方式[6]。

參考文獻

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腫瘤標志物助力癌癥篩查實現(xiàn)患者早診早治

近日，在鄭州舉行的第九屆中國健康服務業(yè)大會暨中華醫(yī)學會第七次全國健康管理學學術會議上，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院防癌體檢中心副主任徐志堅教授結合《健康體檢基本項目專家共識》(簡稱“《共識》”)，就腫瘤標志物在癌癥篩查及防癌體檢中的應用進行了深入闡釋。

腫瘤標志物的臨床意義主要表現(xiàn)在早期篩查與診斷、鑒別診斷、治療監(jiān)測、隨訪及監(jiān)測腫瘤復發(fā)轉移、預后評估。但迄今尚無完全理想的腫瘤標志物，合理應用已成為優(yōu)化標志物使用的重要手段。

針對惡性腫瘤風險篩查，《共識》明確設置了肺癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、胃癌、前列腺癌六個癌癥篩查目錄。在肺癌篩查方面，新興標志物胃泌素前體釋放肽(ProGRP)在血液中狀態(tài)穩(wěn)定，特異度和敏感度分別為96%和65%，是小細胞肺癌(SCLC)的最佳單個血清指標，結合NSE、CYFRA21-1、CEA等多個標志物聯(lián)合檢測效果更佳。

因在前列腺良性疾病中存在14%患者前列腺特異抗原(PSA)水平升高，PSA不被推薦為人群篩查手段。但體檢中檢測PSA及多學科專家診療綜合流程可有效降低死亡率。2014年《常見婦科惡性腫瘤診治指南》明確指出，HE4可用于卵巢癌早期診斷、風險評估、鑒別診斷、治療監(jiān)測及預后評估，HE4聯(lián)合CA125可有效改善女性卵巢癌管理。

腫瘤細胞生物特性的復雜及多態(tài)性給腫瘤實驗室診斷帶來一定難度，腫瘤診斷必須依靠綜合手段，最后以病理診斷為準進行確診。徐志堅教授指出：“目前尚無一種可單獨作為早期診斷的特異性指標，臨床使用的大多數(shù)腫瘤標志物不是特異性篩查指標，應注意到《共識》中腫瘤標志物聯(lián)合使用推薦，采取有益補充手段?！?/p>

癌癥篩查、防癌體檢已成為腫瘤早診早治的重要手段。羅氏診斷在肺癌、前列腺癌、卵巢癌等篩查領域均提供了完善的腫瘤標志物檢測菜單：Elecsys?ProGRP 結合現(xiàn)有NSE、CYFRA21-1、CEA為臨床提供更全面的SCLC評估結果；Elecsys?PSA和fPSA檢測擁有WHO標準溯源，幫助實現(xiàn)前列腺癌患者早診早治；此外，Elecsys?HE4定量檢測精密度高，聯(lián)合Elecsys?CA125檢測可大大改善卵巢癌診斷與管理。

·個案與短篇·

收稿日期：(2015-07-25)

文獻標識碼：

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2015.24.073C

文章編號：1673-4130(2015)24-3660-02