胡興勝

專家論壇

內(nèi)皮生長因子受體突變非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)個體化治療

胡興勝

內(nèi)皮生長因子受體；非小細(xì)胞肺癌；靶向治療；基因突變

肺癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，發(fā)病率和死亡率均為癌癥之首，其中80%～85%以上為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1]。這些患者中60%以上初次發(fā)現(xiàn)時腫瘤已失去手術(shù)治療或根治性放射治療的機會[2]。因此，全身抗腫瘤治療措施在肺癌綜合治療中越來越發(fā)揮重大作用。

NSCLC的治療已進(jìn)入個體化和靶向治療時代，目前研究數(shù)據(jù)顯示，超過一半的肺腺癌可以檢測出驅(qū)動基因，且針對絕大部分的驅(qū)動基因都有相應(yīng)的靶向藥物上市或處于在研狀態(tài)[3、4]。其中，內(nèi)皮生長因子受體(endothelial growth factor receptor, EGFR)突變患者在高加索裔患者中占10%～20%[5]；PIONEER研究顯示，亞裔肺腺癌患者中EGFR突變率則高達(dá)50%以上[6]。目前已經(jīng)上市的表皮生長因子受體小分子酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，已在八個大型的Ⅲ期、隨機、對照臨床研究中證實(表1)[7-17]，與含鉑雙藥化療相比，一線給予EGFR-TKIs治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，可以延長患者的無疾病進(jìn)展時間(progression-free survival, PFS)，并提高患者的客觀緩解率(objective response rate, ORR)。但是，EGFR-TKIs應(yīng)用于不同EGFR突變類型患者的療效是否存在差異，目前尚無定論。為此，筆者主要就這一問題的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 EGFR-TKIs對總體EGFR突變的NSCLC患者的療效是否優(yōu)于化療

EGFR是一種蛋白酪氨酸激酶受體，位于第7號染色體p13～q22區(qū)，全長200 kb，由28個外顯子組成，編碼1186個氨基酸[18]，其糖蛋白分子量約170 ku[19]。EGFR家族有4個結(jié)構(gòu)相似的受體分子，即ErbBl(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3 (HER3)和ErbB4(HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。它們都含有1個胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，1個跨膜結(jié)構(gòu)域和1個具有酪氨酸激酶活性的胞漿結(jié)構(gòu)域[20]。異常的EGFR活化機制包括受體本身的擴(kuò)增、受體配體的過表達(dá)、活化突變，以及負(fù)性調(diào)節(jié)途徑的缺乏。因此，EGFR誘導(dǎo)癌癥至少通過EGFR配體的過表達(dá)、EGFR的擴(kuò)增或EGFR的突變活化3種機制[21]。其中，EGFR的突變活化是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常生物學(xué)行為的最主要因素。EGFR的主要突變位點包括18～21外顯子，且以19外顯子缺失突變和21外顯子點突變(L858R)最為常見，占所有EGFR突變的85%～90%[22, 23]。

如前所述，已有多個臨床研究證實，與EGFR野生型患者相比，EGFR活化突變的NSCLC患者從EGFR-TKIs的治療中獲益更多，且無論是PFS還是ORR都顯著高于含鉑雙藥化療方案[7-17, 24, 25]。

2 EGFR-TKIs對19外顯子缺失和21外顯子點突變患者的療效是否存在差異

研究表明，EGFR-TKIs應(yīng)用于不同EGFR突變類型患者的效果不盡相同。Lee等[26]通過對比170例EGFR突變陽性NSCLC患者一線應(yīng)用EGFR-TKIs療效及預(yù)后發(fā)現(xiàn)，不同亞型的EGFR突變患者應(yīng)用EGFR-TKIs療效不同。其中，E746起始的19外顯子缺失突變患者應(yīng)用EGFR-TKIs藥物后相對L747起始的缺失突變患者無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)更長；而21外顯子點突變患者PFS比L861R/L861Q突變患者更長。

由于EGFR-TKIs對于EGFR非常見突變患者的療效目前還不是十分確切，所以筆者重點關(guān)注EGFR-TKIs對EGFR敏感突變(19外顯子缺失和21外顯子點突變)患者中的療效是否存在差異。Riely等[25]于2006年對34例肺癌患者進(jìn)行研究，對比了19外顯子缺失突變或21外顯子點突變患者應(yīng)用TKIs藥物的效果，發(fā)現(xiàn)19外顯子缺失突變患者1年OS(總生存期)及中位OS明顯優(yōu)于21外顯子點突變患者，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(90%vs44%，34個月vs8個月，P<0.01)。

表1 EGFR-TKIs一線治療EGFR突變NSCLC患者的經(jīng)典臨床研究

注：TKI組就是表中的3個藥，化療組就是3代化療藥聯(lián)合鉑類；①表示95%可信區(qū)間；②P<0.05

Zhang等[26]在2014年ASCO上匯總分析阿法替尼對比化療一線治療EGFR常見突變的NSCLC的兩個大型、開放III期臨床研究(LUX-Lung 3 和LUX-Lung 6)的總生存數(shù)據(jù)，無論是單獨研究分析還是探索性合并分析結(jié)果均顯示，與化療相比，19外顯子缺失突變患者一線接受阿法替尼治療可明顯提高OS(Lux-lung 3：33.3個月vs21.1個月，風(fēng)險比 0.54，P=0.0015; Lux-lung 6：31.4個月vs18.4個月，風(fēng)險比 0.64，P=0.0229；LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6：31.7個月vs20.7個月，風(fēng)險比0.59，P=0.0001)。但21外顯子點突變患者的OS，無論是單獨研究分析還是探索性合并分析中，與化療相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，并由此得出結(jié)論：19外顯子缺失突變和21外顯子點突變患者可能是兩類不同的NSCLC人群，未來應(yīng)分開進(jìn)行研究。

雖然目前尚無大樣本量的隨機對照臨床研究證實這一結(jié)論，但在既往的大型Ⅲ期臨床研究中，對EGFR突變類型應(yīng)用EGFR-TKI的療效預(yù)設(shè)了分層分析。大部分研究結(jié)果顯示，與對照組化療相比，無論是19外顯子缺失突變還是21外顯子點突變的患者，應(yīng)用EGFR-TKIs均可以顯著降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險，且19外顯子缺失突變患者從EGFR-TKIs中獲益似乎更多(表2)，這點可以從EURTAC[15]研究中的PFS結(jié)果得到一些提示。

張力等[26]做了一項薈萃分析，旨在評估EGFR-TKIs(厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼)與化療在不同敏感突變患者中(19外顯子缺失突變和21外顯子點)的療效差異，共入選13項EGFR-TKIs一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者(19外顯子缺失突變或21外顯子點突變)的臨床研究,包括6項Ⅲ期隨機對照多中心臨床研究，共納入1382例患者，并采用直接薈萃分析法和間接薈萃分析法進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是19外顯子缺失突變，還是21外顯子點突變，EGFR-TKIs較化療均可顯著降低患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險，分別達(dá)72%(風(fēng)險比=0.28，95%CI：0.20～0.38,P<0.001)和53%(風(fēng)險比=0.47，95%CI：0.35～0.64,P<0.001)，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。間接薈萃分析結(jié)果顯示，含鉑雙藥化療藥物對于19外顯子缺失突變和21外顯子點突變的療效沒有差別，但與21外顯子點突變相比，EGFR-TKIs對于19外顯子缺失突變的PFS有更多地獲益，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(風(fēng)險比=0.59, 95%CI: 0.38～0.92,P=0.019)。與在EGFR-TKIs類型(吉菲替尼、厄洛替尼、阿法替尼)分層分析中看到了相似的結(jié)果。直接薈萃分析結(jié)果同樣顯示，EGFR-TKIs治療19外顯子缺失突變可以得到一個比21外顯子點突變更長的PFS，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(HR19/21=0.75, 95%CI: 0.65～0.85,P<0.001)。

3 TKIs對19外顯子缺失和21外顯子點突變具有不同療效的發(fā)生機制

根據(jù)小樣本臨床研究、Ⅲ期臨床研究中亞組分析及薈萃分析結(jié)果提示，EGFR-TKIs對19外顯子缺失和21外顯子點突變的療效可能存在差異，張力等[26]在薈萃分析中提出以下3個假說以解釋這一差異產(chǎn)生的可能機制。

表2 EGFR-TKIs一線治療19外顯子缺失突變和21外顯子點突變的療效匯總

注：☆表示261個是突變?nèi)巳?，但其中還有10個其他罕見突變；①表示95%可信區(qū)間

3.1 19外顯子缺失導(dǎo)致EGFR結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 從分子水平分析，19外顯子缺失突變和21外顯子點突變均發(fā)生于EGFR分子的酪氨酸激酶區(qū)，從空間構(gòu)象上看，19外顯子位于EGFR分子的αC-helix區(qū)域，而21外顯子位于EGFR分子的A-loop區(qū)[27]。Gilmer等[28]等在體外研究評估了吉菲替尼的Ki(抑制常數(shù)，即酶抑制藥復(fù)合物的解離常數(shù)，Ki值越低，抑制作用就越強)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，19外顯子缺失突變的Ki明顯低于21外顯子點突變(0.07±0.01vs0.20±0.05)，這一結(jié)果說明吉菲替尼抑制19外顯子缺失突變作用更強，親和力更高。但是，也有體外研究得出相反的結(jié)論，即相同濃度的吉菲替尼對于19外顯子缺失和21外顯子點突變的抑制作用和EGFR磷酸化程度幾乎是相等的[29]。

3.2 21外顯子點突變與其他少見突變并存可能影響其對EGFR-TKIs的敏感性 Hata等[30]回顧性分析了783 例NSCLC患者合并突變的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)21外顯子點突變合并G719S突變的發(fā)生率最高 (n=8)。Li等[31]在5125例肺癌患者中同樣發(fā)現(xiàn)， 21外顯子點突變與其他突變并存的概率明顯高于其他類型的合并突變，其中L858R與T790M合并突變發(fā)生率最高(9.8%,15/153)，其次是L858R與E545K合并突變(8.5%,13/153)。

3.3 21外顯子點突變可能更易發(fā)生T790M耐藥突變 T790M突變與可逆性EGFR-TKIs的獲得性耐藥相關(guān)[32]，且21外顯子點突變可能更易發(fā)生T790M耐藥突變。但是，有研究得出了不一致的結(jié)果，顯示19外顯子缺失突變與21外顯子點突變應(yīng)用EGFR-TKIs后發(fā)生獲得性耐藥突變的概率沒有差異(63% vs.61%)[33]。

上述3個假說對于闡述19外顯子缺失和21外顯子點突變對TKIs療效不同的發(fā)生機制尚存爭議。Sordella等[34]報道，19外顯子缺失突變和21外顯子點突變可能導(dǎo)致EGFR分子自身磷酸化的位點不一樣，而致其下游的信號通路不同，比如相對于19外顯子缺失突變，21外顯子點突變中的845密碼子編碼的酪氨酸殘基表現(xiàn)出高度磷酸化的狀態(tài)。這也可能是19外顯子缺失突變患者相對21外顯子點突變患者對TKIs藥物反應(yīng)率較高、預(yù)后較好的原因。

綜上所述，對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，與化療相比，一線使用EGFR-TKIs可以使患者獲益更多。所有EGFR突變類型療效可能不盡相同，19外顯子缺失患者可較21外顯子點突變患者，可能會從EGFR-TKIs一線治療中獲得更長的PFS，但需要大樣本、前瞻性臨床研究進(jìn)一步探索和驗證。

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(2015-05-20收稿 2015-07-15修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

胡興勝，碩士，主任醫(yī)師，E-mail:huxingsheng66@163.com

100021 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

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