黃炬輝

納米藥物在肝癌靶向治療中的臨床研究

黃炬輝

肝癌是臨床上最為常見的腫瘤，癌癥死亡率也較高。中晚期肝癌的治療方法包括介入治療、放療、化療等，但是化療也會(huì)損傷患者的正常組織，因此，化療藥物在治療肝癌上受到一定的限制。降低患者全身不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)率、提高化療藥物的局部濃度是當(dāng)下醫(yī)學(xué)鄰域的重要研究項(xiàng)目。EHRIC首次提出將化療藥物利用載體定向運(yùn)送到靶器官，將治療藥物的傳統(tǒng)給藥方式改為特異性定位分布，有效降低化療藥物的用量，提高藥物的利用效率，減少正常組織的損傷程度。納米藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)使其在臨床上具有較為廣闊的發(fā)展前景，對(duì)納米藥物的作用機(jī)制以及應(yīng)用前景進(jìn)行研究具有重要的臨床價(jià)值，并為臨床實(shí)踐提供可參考的依據(jù)。

肝癌；納米藥物；靶向治療；臨床療效

肝細(xì)胞發(fā)生癌變是人體惡性腫瘤的一種常見形式，對(duì)于肝癌的治療，常規(guī)的方案是使用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行化療。但是，這種治療方法對(duì)癌變細(xì)胞的作用并不強(qiáng)，主要原因在于藥物不能明確識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，所以在殺傷癌變細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常的細(xì)胞和組織造成毀滅性的殺害。因此，這些藥物在肝癌的臨床使用上受到了諸多限制。近年來(lái)，隨著科技和醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們?cè)谔岣呖拱┧幬锏木植繚舛群驮鰪?qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別上有了明顯進(jìn)步，從而降低了人體的藥物毒性反應(yīng)。這其中，納米藥物在肝癌的靶向治療上成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)納米藥物在肝癌靶向治療中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 納米粒子的抗肝癌作用

醫(yī)學(xué)研究表明，部分納米粒子尤其是無(wú)機(jī)納米粒子能對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖產(chǎn)生抑制作用，并且不會(huì)影響到正常的肝細(xì)胞功能［1］。對(duì)肝癌細(xì)胞而言，無(wú)機(jī)納米粒子具有選擇性和體外抗肝癌的作用，主要通過促進(jìn)細(xì)胞的凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的抑制。納米粒子的粒徑越小，對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用越明顯，通長(zhǎng)粒徑在100nm，抑制效果最佳。由于無(wú)機(jī)納米粒子的尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)小，生物活性和吸附性高，所以抗腫瘤作用明顯。

2 納米藥物對(duì)肝癌的靶向治療

從醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看，肝臟細(xì)胞分為3個(gè)部分，分別是內(nèi)皮細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞。首先應(yīng)該明確癌變發(fā)生在哪一種細(xì)胞上，然后開展靶向治療。

2.1 基因靶向治療 與傳統(tǒng)的病毒載體相比，納米藥物在肝癌的治療上安全性更高、靶向性更好、合成更加簡(jiǎn)單，且無(wú)免疫原性。聚陽(yáng)離子高分子能夠和DNA相互結(jié)合，形成基因載體，常用的分子如聚乙醇胺、聚賴氨酸等。相關(guān)研究表明，在肝細(xì)胞中應(yīng)用單克隆抗體的免疫脂質(zhì)體，轉(zhuǎn)染率能達(dá)到67%以上[2]。與病毒運(yùn)載的方式相比，納米運(yùn)載基因的缺點(diǎn)是轉(zhuǎn)染率低，不過，可以通過修飾受體的方式提高轉(zhuǎn)染率，增強(qiáng)基因的表達(dá)。

2.2 磁控靶向治療 所謂磁控靶向治療，就是將藥物和磁性材料相結(jié)合，然后注射進(jìn)血管內(nèi)。由于體外的磁場(chǎng)比較強(qiáng)，藥物能對(duì)發(fā)生癌變的腫瘤靶區(qū)進(jìn)行準(zhǔn)確定位，并且釋放藥效。在磁控靶向治療方案上，影響納米藥物在體內(nèi)過程的因素主要有2個(gè)：一是磁體的長(zhǎng)度和質(zhì)量，二是血液的黏性阻力系數(shù)［3］。

2.3 被動(dòng)靶向治療 被動(dòng)靶向治療的基礎(chǔ)是人體器官組織對(duì)粒徑不同的微粒具有不同的阻留性。對(duì)正常的組織而言，血管的內(nèi)皮間隙比較小，具有完整的結(jié)構(gòu)，因此較大的顆粒難以穿過。一旦發(fā)生癌變，腫瘤組織的血管內(nèi)皮間隙會(huì)變大，結(jié)構(gòu)完整性受到損傷，并且會(huì)生成許多血管通透劑，其結(jié)果是增加了血管的滲透性，淋巴的正?；亓饔兴笔В?］。這時(shí)候，假設(shè)顆粒的粒徑在200nm以下，就能順利穿過血管壁，從而停留在腫瘤組織之中。在醫(yī)學(xué)上，該現(xiàn)象稱為腫瘤組織的通透性和滯留性，即EPR效應(yīng)[5]。在這種效應(yīng)的影響下，納米藥物能有選擇性地分布在腫瘤組織內(nèi)部，從而起到增加藥效的作用，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生。值得注意的是，對(duì)于Kupffer細(xì)胞而言，除了具有殺死癌變細(xì)胞的功能之外，它還能吞噬納米藥物，從而使這些藥物聚集在肝臟部位，提高藥物的濃度。

2.4 主動(dòng)靶向治療 將具有特異性的靶向分子例如抗體和納米粒子相互結(jié)合，然后使藥物分布在癌變部位的方式，叫做主動(dòng)靶向治療[6]。

2.4.1 葉酸受體 葉酸受體是膜糖蛋白的一種類型，能和糖基化磷脂肌醇相連接，該受體在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)。葉酸沒有毒性，而且免疫原性較弱，通過和聚合物相連接，能提高藥物濃度，從而實(shí)現(xiàn)靶向治療［7］。

2.4.2 甘草酸受體 甘草酸的典型特點(diǎn)是能在肝臟內(nèi)部積聚起來(lái)，不僅如此，還能在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的表面準(zhǔn)確定位特異結(jié)合位點(diǎn)［8］。在甘草受體中，甘草酸和甘草次酸作為主要的活性成分，在肝細(xì)胞的表面都有特殊的靶點(diǎn)，而且，甘草次酸的靶點(diǎn)數(shù)量要比甘草酸的靶點(diǎn)數(shù)量多。

2.4.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種跨膜糖蛋白，能在鐵離子的作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。一旦遇到需要鐵離子的細(xì)胞或者高增殖的細(xì)胞，就會(huì)在細(xì)胞表面增加表達(dá)。

2.4.4 甘露糖-6-磷酸酯受體 肝星狀細(xì)胞作為肝臟細(xì)胞的一部分，主要的功能是儲(chǔ)存維生素A，它在肝損傷中具有重要作用［9］。纖維化肝臟的肝星狀細(xì)胞，通常甘露糖-6-磷酸酯的生長(zhǎng)因子受體數(shù)量較多。

3 納米藥物的劑型

3.1 納米粒 納米粒是由人工合成或者天然高分子構(gòu)成，通過吸附、溶解或者包裹等方法將藥物壓縮成納米粒，可以有效的隱藏藥物的理化性質(zhì)。通過對(duì)納米藥物進(jìn)行化學(xué)合成以及修飾，提高了納米粒的可變性［10］。

3.2 囊泡 囊泡是一種類似于脂質(zhì)體的雙層結(jié)構(gòu)的微粒，由非離子表面活性劑組成。聚合物囊泡具有滲透性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、強(qiáng)度高的諸多優(yōu)點(diǎn)，具有細(xì)胞透過性以及組織相容性。囊泡的主要成分中沒有磷脂，因此，相比于脂質(zhì)體，囊泡不易被水解或者氧化，不會(huì)出現(xiàn)漏藥的現(xiàn)象［11］。

3.3 聚合物膠束 聚合物膠束由兩親性嵌段共聚物組成，其中膠束的外殼由親水嵌段組成，核由疏水嵌段組成。藥物進(jìn)入膠束內(nèi)核的方式包括物理包埋、共價(jià)鍵和或者靜電作用，這樣不僅有效降低膠束被識(shí)別、攝取的情況，同時(shí)還可以有效的提高疏水性藥物的溶解度［12］，具有制備簡(jiǎn)單、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定以及長(zhǎng)循環(huán)靶向等諸多優(yōu)點(diǎn)。疏水核心的穩(wěn)定性高，經(jīng)過稀釋后仍然不會(huì)出現(xiàn)解離。

3.4 碳納米管 碳納米管分為多壁碳納米管以及單筆碳納米管，是一種新型的碳納米材料。碳納米管中的碳原子以sp2雜化的方式與其他分子進(jìn)行結(jié)合［13］，構(gòu)成了六邊形的中空結(jié)構(gòu)，因此，增大了碳納米管的表面積，也就增加了載藥量。

3.5 樹狀聚合物 樹狀聚合物的分子大小為1～10nm，是一種具有多層結(jié)構(gòu)的球狀聚合物，藥物通過共價(jià)鍵或者非共價(jià)鍵結(jié)合，而共價(jià)鍵的結(jié)合方式會(huì)使劑型具有較好的控釋性能。由于樹狀聚合物具有多分支結(jié)構(gòu)，因此，這種藥物劑型的表面積較大，可以運(yùn)輸更多的靶向分子以及藥物。樹狀聚合物的粒徑較小，這也就使其穿透組織的能力較好，因此，可以有效的提供運(yùn)送藥物的效率［14］。

3.6 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體具有較好的生物相容性，其分子大小控制在100nm左右，藥物主要是吸附在表面或者藏于脂質(zhì)核中。靜脈注射后具有立體穩(wěn)定、長(zhǎng)循環(huán)以及隱形的特點(diǎn)，因此，可以有效的提高藥物的靶向性，減少巨噬細(xì)胞對(duì)藥物的吞噬，阻礙磷脂和血液中蛋白的結(jié)合，增加藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間［15］。

4 納米藥物在肝癌治療上的發(fā)展前景與問題

納米技術(shù)的發(fā)展成為治療癌癥的新途徑。采用納米藥物治療肝癌，靶向性較高，緩釋性較強(qiáng)，能有效提高藥物在肝臟癌變部位的濃度，況且不良反應(yīng)小，在肝癌的治療上具有重要的作用。

納米藥物在未來(lái)的發(fā)展方向上，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：第一，載藥量更多、靶向性更高；第二，制備和提純方法更簡(jiǎn)單，具有生物降解性；第三，逐步降低毒性直至沒有毒性；第四，在體內(nèi)能有較長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間。另外，在被動(dòng)靶向治療中，納米藥物在非靶向部位的非特異性分布和排泄，是主要的發(fā)展方向。

納米藥物的應(yīng)用前景較為寬廣，但在臨床實(shí)踐中我們也發(fā)現(xiàn)了一些納米藥物存在的問題，例如納米載體與藥物的結(jié)合穩(wěn)定性不強(qiáng)；納米粒包封率以及載藥量較低等。經(jīng)過資料查詢，我們獲悉，納米藥物類型中的脂質(zhì)體會(huì)使患者產(chǎn)生免疫球蛋白IgM，而這種球蛋白是激活細(xì)胞調(diào)理素的補(bǔ)體，再給予患者二次給藥時(shí)，補(bǔ)體會(huì)快速作用于脂質(zhì)體上，提高了血液中脂質(zhì)體藥物的清除速度，這種現(xiàn)象被稱為“加快血藥清除現(xiàn)象”［16］。出現(xiàn)問題并不可怕，因?yàn)檫@些出現(xiàn)的問題正是使研究人員對(duì)這一領(lǐng)域進(jìn)行研究的強(qiáng)大推力，對(duì)新技術(shù)、新材料的開發(fā)是當(dāng)前相關(guān)醫(yī)務(wù)人員的重要研究?jī)?nèi)容。隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷提高，納米技術(shù)的不斷發(fā)展，納米藥物在腫瘤的應(yīng)用上將會(huì)看到新的希望。

5 小結(jié)

綜上所述，納米藥物在肝癌的靶向治療中，能將抗肝癌藥物準(zhǔn)確送到癌變細(xì)胞部位，從而提高藥物的濃度。然后通過緩慢釋放藥物的方式，使其能長(zhǎng)時(shí)間的維持藥物濃度，達(dá)到持久治療的目標(biāo)。另外，納米藥物對(duì)于正常的細(xì)胞核組織而言，毒性是比較低的，因此能有效降低人體的不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。

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doi∶10.3969/j.issn.1009-4393.2015.13.004

廣東 511483 廣州市番禺區(qū)沙灣人民醫(yī)院 （黃炬輝）