劉劍 郎金柱

(滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普外科 安徽 滁州 239000)

胃腸道間質(zhì)瘤的診斷及外科治療進(jìn)展

劉劍 郎金柱

(滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普外科 安徽 滁州 239000)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一組消化道間葉性腫瘤，曾經(jīng)常被認(rèn)為是平滑肌瘤，平滑肌肉瘤等。1983年最終由梅熱(Mazur)和克拉克(Clark)確定診斷并命名，他們發(fā)現(xiàn)其既無(wú)平滑肌分化又無(wú)神經(jīng)源性分化的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)，后命名為"胃腸道間質(zhì)瘤"。隨著免疫組化以及電鏡技術(shù)的發(fā)展，GIST的診斷和治療有了新的認(rèn)識(shí)。GIST組織學(xué)上有梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞排列成束狀或彌漫狀圖像。免疫表型上表達(dá)C-kit基因蛋白產(chǎn)物KIT，由突變的C-kit或者血小板源性生長(zhǎng)因子受體(pdghra)基因驅(qū)動(dòng)［1］。但在生物學(xué)特性上這類(lèi)全新概念的實(shí)體腫瘤差異較大，各家學(xué)者觀點(diǎn)不一，還需要繼續(xù)研究和探討。下面就近年GIST的診斷和外科治療進(jìn)展總結(jié)如下：

1.臨床特點(diǎn)

GIST約占胃腸道惡性腫瘤的1～3%，文獻(xiàn)報(bào)道估計(jì)年發(fā)病率為20/ 100萬(wàn)，GIST可發(fā)生在任何年齡段，主要發(fā)病患者群在40-75歲，中位年齡58歲，兒童較少發(fā)生，目前僅有個(gè)別關(guān)于兒童GIST的報(bào)道［2］.。GIST臨床并不少見(jiàn)，男性患者稍多于女性，大部分發(fā)生于胃部和小腸，胃部發(fā)病約占52%～58%，小腸約25%～35%，結(jié)直腸2.5%～11%，食道極少。GIST的臨床表現(xiàn)有很大差異并且缺乏特異性［3］。不明原因的腹部隱痛、酸脹不適、或可捫及腹部包塊是最多見(jiàn)的癥狀，然后是由腫瘤增大引起的消化道出血癥狀或僅僅是貧血。其他少見(jiàn)癥狀有厭食、消瘦、便秘、腸道梗阻和梗阻性黃疸等。約三分之一的患者沒(méi)有身體不適，常常意外發(fā)現(xiàn)此病。GIST多膨脹性生長(zhǎng)，可呈腔內(nèi)、腔外或混合性生長(zhǎng)。最多的是腔內(nèi)生長(zhǎng)，腫瘤直徑大小不等。隨著發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)間的長(zhǎng)短其直徑差異較大。較大的腫瘤因黏膜壞死、出血而類(lèi)似消化道潰瘍的癥狀。較小的腫瘤臨床上一般很少有癥狀，臨床上不容易被發(fā)現(xiàn)，通常在胃鏡、體檢或者行其他手術(shù)時(shí)才發(fā)現(xiàn)。GIST容易復(fù)發(fā)，肝臟最常見(jiàn)，其次為種植轉(zhuǎn)移，但腫瘤周?chē)馨徒Y(jié)的轉(zhuǎn)移很少見(jiàn)。

2.GIST的診斷

2.1 診斷思路

GIST在臨床上的診斷一般需要考慮：(1)影像學(xué)檢查確診為實(shí)體性腫瘤。(2)CD117免疫活性的測(cè)定為陽(yáng)性。(3)腫瘤組織具有特征性細(xì)胞形態(tài)，即上皮樣細(xì)胞和(或)梭形細(xì)胞的病理性特征。

2.2 影像學(xué)診斷

2.2.1 口服超聲彩色多普勒超聲

采用口服超聲造影的方法可顯著減少胃內(nèi)氣體和黏液的干擾，能清晰地顯示胃壁的層次結(jié)構(gòu)，顯示其大小、位置內(nèi)部結(jié)構(gòu)與周?chē)M織的關(guān)系。其在顯示良、惡性腫瘤瘤體形態(tài)、邊界、回聲分布、大小、阻力指數(shù)差異有顯著性［4］，是診斷GIST的重要方法。

2.2.2 電子內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡

電子內(nèi)鏡可檢測(cè)到向腔內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤大小及腫瘤表面是否有潰瘍出血等，同時(shí)可以取組織作病理性檢查，超聲內(nèi)鏡可以避免損傷組織血管等，同時(shí)可顯示消化道壁的分層，根據(jù)這些層次結(jié)構(gòu)的變化結(jié)合其他方法來(lái)診斷黏膜下的GIST有很高的敏感性和可靠性［5］。

2.2.3 多層螺旋CT及核磁共振成像(MRI)

CT和MRI均能準(zhǔn)確顯示腫塊的部位、大小、形態(tài)，并能判斷腫瘤對(duì)周?chē)M織機(jī)構(gòu)有無(wú)侵犯、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)前后腫瘤的密度差別等，可以為腫瘤惡性程度的判斷提供依據(jù)。不僅快捷、準(zhǔn)確，且密度分辨率高，尤其可以三維重建及CAT檢查。這些方法能清楚顯示瘤體，同時(shí)可分辨出與周?chē)M織的粘連、侵犯等，為手術(shù)方案的制定提供幫助。它們能彌補(bǔ)胃腸道造影和內(nèi)鏡對(duì)腔外生長(zhǎng)腫瘤診斷的不足，尤其對(duì)腔內(nèi)外混合性生長(zhǎng)的GIST更有意義。因此多層螺旋CT、MRI是診斷和隨訪GIST的最常用和有價(jià)值的影像學(xué)檢查手段［6-7］。

2.3 免疫組織化學(xué)的診斷

CD117為原癌基因C-kit的表達(dá)產(chǎn)物，幾乎見(jiàn)于所有GIST。其優(yōu)點(diǎn)是特異性高，不受組織學(xué)圖像、良惡性及發(fā)生部位的影響。CD117在所有的GIST中有極高的敏感性和特異性，其陽(yáng)性率約95%［8］，但并不是所有的CD117陽(yáng)性者都是GIST，黑色素瘤、血管肉瘤、腸道間質(zhì)瘤等CD117陽(yáng)性也呈陽(yáng)性，也并非所有GIST都CD117陽(yáng)性，其陰性率少于10%。

2.4 病理組織學(xué)診斷

GIST的標(biāo)本切面平坦，呈灰白或灰紅色，其質(zhì)地韌或細(xì)膩，易有出血、壞死、囊性變等繼發(fā)性改變。病理組織學(xué)上GIST的腫瘤細(xì)胞可分為：梭形細(xì)胞型(約70%)?上皮樣細(xì)胞型(約20%)和混合型(約10%)。目前GIST被多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不能簡(jiǎn)單的以良、惡性劃分，而是應(yīng)該以危險(xiǎn)程度分層。Fletcher等提出GIST危險(xiǎn)程度的分層應(yīng)該與腫瘤直徑大小、核分裂像有關(guān)，不同F(xiàn)letcher分級(jí)的腫瘤預(yù)后差異也有不同，風(fēng)險(xiǎn)越高生存預(yù)后越差。

3.外科治療

3.1 GIST的手術(shù)治療

GIST對(duì)放療和化療均不敏感。外科手術(shù)是通常最主要治療本病的方法，并且是徹底治愈本病的希望［9］。在手術(shù)中最重要的是完整切除腫瘤，同時(shí)術(shù)中避免腫瘤破裂較大范圍切除腫瘤更有意義。無(wú)瘤操作是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)腫瘤的大小、良惡性、局部外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來(lái)決定術(shù)式及手術(shù)范圍。局部切除適用于良性腫瘤患者，肉眼可見(jiàn)的腫瘤行局部楔形切除也能達(dá)到良好的效果。因GIST沒(méi)有跳躍式的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，許多學(xué)者認(rèn)為對(duì)GIST不應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，而且大范圍切除或擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃并不能提高生存率，所以對(duì)于惡性胃間質(zhì)瘤患者也主張局部切除，但需要滿(mǎn)足兩切緣無(wú)瘤細(xì)胞殘留，一般認(rèn)為切緣距腫瘤邊緣2～5cm即夠。

3.2 GIST的腹腔鏡手術(shù)治療

腹腔鏡手術(shù)治療與開(kāi)腹手術(shù)相同，必須保證腫瘤完整切除，并且保證無(wú)破潰或細(xì)胞脫落。因此，腹腔鏡手術(shù)必須遵循整塊切除原則［10］、非接觸原則和局部切除原則。目前認(rèn)為，腹腔鏡手術(shù)治療GIST的腫瘤大小不能超過(guò)5cm。

3.3 內(nèi)鏡下治療

內(nèi)鏡下切除是比腹腔鏡下切除創(chuàng)傷更小的治療方法。近年來(lái)，隨著器械的開(kāi)發(fā)和技術(shù)的進(jìn)步，Davila等于2003年提出了使用內(nèi)鏡治療GIST。然而內(nèi)鏡下切除有很大的局限性，如難以確保切緣為陰性。GIST起源于肌層，如果切除部位過(guò)深常引起出血、穿孔并發(fā)癥，而且術(shù)中可能發(fā)生腫瘤破裂，導(dǎo)致種植性散播，這樣使內(nèi)鏡下切除危險(xiǎn)性較大，并發(fā)癥較難處理。對(duì)于內(nèi)鏡治療GIST的指征，現(xiàn)在尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Bai等［11］認(rèn)為內(nèi)鏡下切除對(duì)于小于3cm的胃間質(zhì)瘤可靠、安全、有效。

3.4 分子靶向治療

治療原發(fā)且沒(méi)有轉(zhuǎn)移的GIST唯一有效的方法是外科手術(shù)切除。隨著技術(shù)的進(jìn)步、腫瘤研究的進(jìn)展和對(duì)GIST基因突變檢測(cè)的實(shí)現(xiàn)，人們發(fā)現(xiàn)GIST存在頻發(fā)C-kit基因和pdghra基因突變，普遍表達(dá)Kit蛋白，因此具有分子靶向治療靶點(diǎn)。這對(duì)于失去外科根治機(jī)會(huì)的GIST患者以及在手術(shù)后會(huì)發(fā)生局部復(fù)發(fā)、種植或肝臟轉(zhuǎn)移的患者有了新的治療希望。一旦GIST發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)即需要分子靶向治療與外科手術(shù)相結(jié)合。靶向治療是外科治療的補(bǔ)充，而外科治療又可以保證靶向治療的療效，二者相結(jié)合將成為GIST的最佳治療方式［12］，同時(shí)也是以后的研究方向。

3.5.1 靶向治療藥物-伊馬替尼

伊馬替尼已在GIST治療中應(yīng)用了十幾年之久，是目前臨床上的一線藥物，它是抗血管生成多靶點(diǎn)藥物，它可以選擇性的抑制酪氨酸激酶，特異性結(jié)合kit蛋白，阻止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增值?，F(xiàn)階段伊馬替尼主要用于治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST或者不能手術(shù)的GIST，其療效確切。但隨著這些年的臨床使用，很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)雖然伊馬替尼治療效果顯著，但其反應(yīng)多為部分緩解或疾病穩(wěn)定，少有完全緩解，不能根除，且伊馬替尼耐藥現(xiàn)象逐漸增多。但目前關(guān)于其耐藥機(jī)制并不十分清楚，可能與用藥后基因發(fā)生突變或基因的擴(kuò)增量增加有關(guān)。

3.5.2 蘋(píng)果酸舒尼替尼(SU11248)

舒尼替尼是一種新的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)于PDGFRA、kit和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體有強(qiáng)效抑制作用，其主要不良反應(yīng)為貧血，出血傾向，手足綜合征等，其他反應(yīng)與伊馬替尼基本類(lèi)似。

4.展望

總之，GIST最主要的處理方法仍然是外科手術(shù)治療，分子靶向治療正在崛起。分子靶向藥物的術(shù)前新輔助治療可以幫助減少腫瘤的血供及提高腫瘤的韌性，在手術(shù)中可以減少術(shù)中出血和術(shù)中腫瘤破裂的可能性。但藥物應(yīng)用前需要活檢診斷，活檢有一定可能引起腫瘤的破潰?出血及增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性;。不過(guò)進(jìn)展期GIST患者應(yīng)用伊馬替尼新輔助治療后，有可能得到完整切除的機(jī)會(huì)。對(duì)于不能完整切除或已有轉(zhuǎn)移的GIST患者，可以先給予伊馬替尼新輔助治療，能使部分患者獲得手術(shù)或者完整切除的機(jī)會(huì)，提高生存率。而對(duì)于不可切除的GIST患者，應(yīng)繼續(xù)接受伊馬替尼治療，直至病情進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受。往后逐漸傾向于將靶向藥物與外科治療有機(jī)結(jié)合、聯(lián)合應(yīng)用，提高胃間質(zhì)瘤的療效。

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