張亞清，周 衡，張星虎

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·臨床診療提示·

系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的診斷及治療分析

張亞清，周 衡，張星虎

目的 了解系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損害的臨床特點。方法 選取2002年1月—2014年12月首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院收治的SLE伴CNS損害患者49例，分析CNS損害出現(xiàn)時間、首診科室、臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、顱腦CT和/或MRI檢查、外周血檢查、治療及轉歸。結果 CNS損害出現(xiàn)時間≤1年的患者17例(34.7%),>1～3年的患者19例(38.8%)，>3～5年的患者7例(14.3%)，>5年的患者6例(12.2%)。以腎內科為首診科室14例(28.6%)，皮膚科12例(24.5%)，血液科8例(16.3%)，呼吸內科7例(14.3%)，神經(jīng)內科6例(12.2%)，消化內科2例(4.1%)。SLE伴CNS損害的臨床表現(xiàn)主要為癲癇，發(fā)生率為26.5%(13/49)，精神障礙和腦梗死發(fā)生率均為14.3%(7/49)。49例患者中34例完成腦脊液檢查，其中腦脊液蛋白升高7例(14.3%)，腦脊液免疫球蛋白G(CSF-IgG)指數(shù)異常4例(8.2%)。顱腦CT和/或MRI檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死10例(20.4%)，腦白質脫髓鞘改變9例(18.4%)，微出血6例(12.2%)。外周血檢查抗核抗體(ANA)陽性21例(42.9%)，抗ds-DNA抗體陽性19例(38.8%)。34例患者應用甲潑尼龍聯(lián)合免疫抑制劑硫唑嘌呤等、神經(jīng)營養(yǎng)藥、抗凝劑和改善腦循環(huán)藥物治療，隨訪3年好轉18例、無改變9例、加重7例；15例患者應用神經(jīng)營養(yǎng)藥、改善腦循環(huán)藥物等對癥支持治療，隨訪3年病情加重7例、無改變6例、死亡2例。結論 SLE起病到CNS損害出現(xiàn)時間較短，首診科室以腎內科和皮膚科多見，CNS損害的臨床表現(xiàn)主要為癲癇、精神障礙和腦梗死，實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)腦脊液及顱腦CT和/或MRI異常，應早期診斷及早期治療。

紅斑狼瘡,系統(tǒng)性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；診斷；治療

張亞清，周衡，張星虎.系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的診斷及治療分析[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(27)：3352-3354,3359.[www.chinagp.net]

Zhang YQ,Zhou H,Zhang XH.Diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus complicated with central nervous system damage[J].Chinese General Practice，2015，18(27)：3352-3354,3359.

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種較常見的以多種免疫調節(jié)障礙為特征的疾病，SLE患者中25%～75%伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損害[1-2]。目前國內外相關研究較多，均以散發(fā)病例報道為主[3]，系統(tǒng)性研究及總結較少。本文通過回顧性分析首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院收治的49例SLE伴CNS損害患者的臨床及影像學特點，探討SLE伴CNS損害的臨床特征，為臨床更好地診治SLE伴CNS損害提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2002年1月—2014年12月首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院共收治SLE患者106例，49例(46.2%)伴CNS損害，其中男6例(12.2%)，女43例(87.8%)；年齡11～84歲，平均年齡(46.6±18.0)歲；SLE病程5～24年，平均病程(11.0±4.7)年。

1.2 入組標準 SLE診斷標準采用美國風濕病學會(1982年)制定的標準[4]：(1)面部蝶形紅斑；(2)盤狀紅斑狼瘡；(3)日光過敏；(4)關節(jié)炎：不伴有畸形；(5)胸膜炎、心包炎；(6)癲癇或精神癥狀；(7)口、鼻腔潰瘍；(8)尿蛋白0.5 g/d以上或有細胞管型；(9)抗DNA抗體、抗Sm抗體、紅斑狼瘡細胞、梅毒生物學試驗假陽性；(10)抗核抗體陽性(熒光抗體法)；(11)抗核性貧血，白細胞計數(shù)減少(<4×109/L)，淋巴細胞計數(shù)減少(<1.5×109/L)，血小板計數(shù)減少(<100×109/L)。以上11項中4項或4項以上陽性者確診為SLE。

SLE伴CNS損害診斷標準[5]：凡具有無菌性腦膜炎、腦血管病變、頭痛、運動障礙、癲癇和CNS損害的局灶體征之一，并除外有高血壓腦病、尿毒癥CNS損害及CNS感染者。

1.3 實驗室檢查 腦脊液蛋白、細胞計數(shù)、糖及顱內壓等；顱腦CT和/或MRI檢查；外周血常規(guī)、C反應蛋白、紅細胞沉降率(ESR)、抗核抗體(ANA)、抗ds-DNA抗體、抗心磷脂抗體、抗Sm抗體、狼瘡抗凝物、抗組蛋白抗體、補體C3及補體C4。

1.4 神經(jīng)精神癥狀分類 參考West的分類方法[6]，神經(jīng)精神癥狀分為彌漫性、局灶性、抽搐發(fā)作以及其他復雜不明癥狀。彌漫性癥狀包括癲癇、精神障礙、意識障礙、認知功能障礙、記憶力減退等。局灶性癥狀包括感覺障礙、運動障礙和失語。

1.5 觀察指標 分析CNS損害出現(xiàn)時間(從SLE起病到出現(xiàn)CNS損害的時間)、首診科室、臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、顱腦CT和/或MRI檢查、外周血檢查、治療及轉歸。

2 結果

2.1 CNS損害出現(xiàn)時間 CNS損害出現(xiàn)時間≤1年的患者17例(34.7%),>1～3年的患者19例(38.8%)，>3～5年的患者7例(14.3%)，>5年的患者6例(12.2%)。

2.3 兩組AECOPD患者血凝血因子檢查結果 兩組AECOPD患者血凝血因子水平比較，D-二聚體、血漿黏度、全血黏度低、高切均有統(tǒng)計學差異，患者病情與D-二聚體、血漿黏度、全血黏度低、高切呈正相關，見表3。

2.2 首診科室 以腎內科為首診科室14例(28.6%)，皮膚科12例(24.5%)，血液科8例(16.3%)，呼吸內科7例(14.3%)，神經(jīng)內科6例(12.2%)，消化內科2例(4.1%)。

2.3 SLE伴CNS損害的臨床表現(xiàn)及出現(xiàn)時間 SLE伴CNS損害的臨床表現(xiàn)主要為癲癇，發(fā)生率為26.5%，精神障礙和腦梗死發(fā)生率均為14.3%(見表1)。

表1 SLE伴CNS損害的臨床表現(xiàn)及出現(xiàn)時間

Table 1 Clinical manifestations of SLE complicated with CNS damage and onset time

臨床表現(xiàn)例數(shù)〔n(%)〕平均出現(xiàn)時間(年)癲癇13(265)56±22精神障礙7(143)42±11腦梗死7(143)30±11短暫性腦缺血6(122)22±10認知功能障礙5(102)67±24運動障礙4(82)56±21頭痛3(61)22±12腦出血3(61)36±20意識障礙1(21)65±22

2.4 腦脊液檢查 49例患者中34例完成腦脊液檢查，其中腦脊液蛋白(參考范圍0.15～0.45 g/L)升高7例(14.3%)，腦脊液免疫球蛋白G(CSF-IgG)指數(shù)(參考范圍10～40 mg/L)升高4例(8.2%)，細胞計數(shù)〔參考范圍(0～5)×106個/L〕升高2例(4.1%)，葡萄糖(參考范圍2.5～4.4 mmol/L)降低2例(4.1%)，寡克隆區(qū)帶異常2例(4.1%)，氯化物(參考范圍120～130 mmol/L)降低1例(2.1%)。顱內壓(參考范圍80～180 mm H2o)升高3例(6.1%)。

2.5 顱腦CT和/或MRI檢查 49例患者均完成顱腦CT和/或MRI檢查，影像學上可見新發(fā)梗死病灶者10例(20.4%)，腦白質脫髓鞘樣改變9例(18.4%)，微出血6例(12.2%)，腦萎縮4例(8.2%)，腦出血3例(6.1%)，余17例患者影像學檢查未見明顯異常。

2.6 外周血檢查 49例患者均接受外周血免疫學檢查，外周血常規(guī)、C反應蛋白、ESR未見異常。ANA陽性21例(42.9%)，抗ds-DNA抗體陽性19例(38.8%)，抗心磷脂抗體陽性13例(26.5%)，抗Sm抗體陽性11例(22.4%)，狼瘡抗凝物陽性10例(20.4%)，抗組蛋白抗體陽性7例(14.3%)；補體C3下降14例(28.6%)，補體C4下降16例(32.7%)。

2.7 治療及轉歸 34例患者經(jīng)臨床指導同意應用甲潑尼龍0.5～1.0 g/d，連續(xù)沖擊3～5 d，后逐漸減量至甲潑尼龍或醋酸潑尼松口服1.0～1.5年，聯(lián)合免疫抑制劑硫唑嘌呤等、神經(jīng)營養(yǎng)藥、抗凝劑和改善腦循環(huán)藥物治療；余15例患者拒絕接受激素及免疫抑制劑治療，僅應用神經(jīng)營養(yǎng)藥、改善腦循環(huán)藥物等對癥支持治療。接受系統(tǒng)治療的34例患者隨訪3年好轉18例(52.9%)，無改變9例(26.5%)，加重7例(20.6%)；未接受系統(tǒng)治療的15例患者隨訪3年病情加重7例(46.7%)，無改變6例(40.0%)，死亡2例(13.3%)。

3 討論

SLE是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結締組織病，可導致多系統(tǒng)損害[7]。近年來SLE伴CNS損害發(fā)病率呈明顯上升趨勢，逐漸引起神經(jīng)科醫(yī)生的重視[3]。

SLE的神經(jīng)系統(tǒng)損害尤其以腦損害發(fā)病率較高，僅次于狼瘡性腎病和繼發(fā)感染[2]。本組106例SLE患者中49例(46.2%)出現(xiàn)CNS損害，與既往報道SLE神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生率為20%～70%相符[8]。49例患者中男6例(12.2%)，女43例(87.8%)，與該病流行病學特點(男∶女1∶7～9)基本相符[6]。CNS損害可發(fā)生于SLE的任何時期，既往研究報道，SLE伴CNS損害多出現(xiàn)在SLE 2～5年[6]，本組患者CNS損害出現(xiàn)時間≤1年占34.7%,>1～3年占38.8%，>3年占26.5%。

SLE伴CNS損害的發(fā)病機制目前認為是多種因素的綜合作用結果，近年有學者認為，SLE伴CNS損害患者抗神經(jīng)元抗體、抗心磷脂抗體及抗核糖體P抗體水平明顯增高，導致CNS不同類型廣泛的免疫損傷[8]。

SLE伴CNS損害的臨床表現(xiàn)多樣，以認知功能障礙、頭痛、情緒障礙、腦血管病變、癲癇等顱內彌漫性癥狀為主。West于1994年根據(jù)受累部位提出根據(jù)臨床癥狀將患者分為4類[6]：(1)彌漫性癥狀(其中包括精神障礙、意識障礙)；(2)局灶性癥狀(其中包括腦血管意外、橫貫性脊髓炎、運動障礙)；(3)抽搐；(4)其他(其中包括頭痛、無菌性腦脊髓膜炎、假性腦瘤)。本組中臨床表現(xiàn)為癲癇13例(26.5%)，既往研究報道，癲癇為SLE神經(jīng)系統(tǒng)損害最常見的合并癥狀，發(fā)生率為5%～57%[9]。SLE合并癲癇的患者多發(fā)于SLE活動期，大多數(shù)不需要長期應用抗癲癇藥物。癲癇大發(fā)作大多數(shù)由SLE的腦部病灶直接刺激引起，少數(shù)可繼發(fā)于尿毒癥、高血壓或類固醇治療后，癲癇的發(fā)作可在疾病的早期甚至在皮膚癥狀出現(xiàn)前多年發(fā)生，但常見于本病的晚期，本組的平均出現(xiàn)時間為(5.6±2.2)年。筆者認為，對于中青年女性，原因不明的癲癇患者，應特別注意SLE伴CNS損害可能。

頭痛作為一組非特異性的癥狀在SLE患者中發(fā)生率相當高，既往國外報道發(fā)生達30%[9]，而本組以頭痛為主要表現(xiàn)的僅為3例(6.1%)，自身抗體檢查可見ANA抗體均陽性、補體C3及補體C4下降。SLE伴CNS損害臨床表現(xiàn)多樣，而頭痛常被忽略，此類患者通過腦脊液檢查了解頭痛是否由無菌性腦膜炎、炎性假瘤所引起。

本組患者精神障礙和意識障礙發(fā)生率分別為14.3%、2.0%，低于國外報道(50%～70%)[10]。本組患者顱腦CT和/或MRI檢查示新發(fā)梗死病灶者10例(20.4%)，腦白質脫髓鞘樣改變9例(18.4%)，微出血6例(12.2%)，腦萎縮4例(8.2%)，腦出血3例(6.1%)。局灶性癥狀主要是血管病變，主要原因包括：(1)顱內小血管炎，文獻報道與抗心磷脂抗體有關[9]；(2)心內膜炎繼發(fā)心源性栓塞；(3)顱內動脈瘤繼發(fā)出血。

腦脊液檢查對于SLE伴CNS損害的診斷具有重要的臨床意義[11]。腦脊液改變主要為蛋白升高、細胞計數(shù)增加、顱內壓升高。腦脊液蛋白升高程度可以間接反映CNS免疫反應過程的強烈程度，腦脊液蛋白升高提示預后不良，因此腦脊液蛋白升高可作為預測預后指標之一。本組中7例(14.3%)患者腦脊液檢查提示腦脊液蛋白升高，4例(8.2%)CSF-IgG指數(shù)升高，2例(4.1%)寡克隆區(qū)帶異常，提示存在鞘內自身免疫反應。

SLE伴CNS損害患者的治療以糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療為主，聯(lián)合治療可明顯降低SLE伴CNS損害患者的病死率[12-13]。本組接受系統(tǒng)治療的34例患者隨訪3年好轉18例(52.9%)，無改變9例(26.5%)，加重7例(22.6%)；未接受系統(tǒng)治療的15例患者隨訪3年病情加重7例(46.7%)，無改變6例(40.0%)，死亡2例(13.3%)。

綜上所述，風濕免疫科醫(yī)生應高度重視SLE伴CNS損害，出現(xiàn)相關癥狀盡早與神經(jīng)科醫(yī)師溝通，爭取做到盡早診斷，早期恰當治療，以改善患者的預后及生活質量。

利益沖突聲明：本課題未涉及任何廠家及相關雇主或其他經(jīng)濟組織直接或間接的經(jīng)濟或利益的贊助。無利益沖突。

[1]Zhang Z,Xiao L,Zeng QM,et al.Clinical analysis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus involving the central nervous system[J].Chinese Journal of Contemporary Neurology and Neurosurgery,2013,13(1):43-48.(in Chinese) 張真,肖嵐,曾秋明,等.累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)精神狼瘡臨床分析[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13(1):43-48.

[2]史國輝，王玉潯，孟曉華，等.以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)誤診的系統(tǒng)性紅斑狼瘡5例分析[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2012，15(8)：1256-1257.

[3]張亞萍，吳系美，譚樹聰，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡首發(fā)癥狀及誤診分析[J].疑難病雜志，2010，9(10)：775.

[4]Tan EM,Cohen AS,Fries JF,et al.The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum,1982,25(11):1271-1277.

[5]Zhu YC,Cui LY.The analysis of central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus[J].Chinese Journal of Nervous and Mental Diseases,2001,27(6):427-429.(in Chinese) 朱以誠,崔麗英.系統(tǒng)性紅斑狼瘡累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床分析(附93例報告) [J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2001,27(6):427-429.

[6]張建,董怡,唐福林.系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的診斷及治療[J].中華內科雜志,1999,38(10):681-684.

[7]Chen LW,Liu ZJ,Zheng WH,et al.Concurrent presentation of cryptococcal meningitis and systemic lupus erythematosus[J].Chinese General Practice，2013，16(11)：3843-3845.(in Chinese) 陳麗文，劉肇績，鄭維紅，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)隱球菌性腦膜炎的臨床特征及診治分析[J].中國全科醫(yī)學，2013，16(11)：3843-3845.

[8]白茹,徐健，呂昭萍.神經(jīng)精神狼瘡與自身抗體[J].中華風濕病學雜志,2011,15(12)：867-869.

[9]袁泉,賈建平.神經(jīng)精神性系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床分析[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2009,9(5):43-45.

[10]Liu Z,Chen L,Cui LY,et al.Clinical and neuroimagings analysis in 10 patients with lupus encephalopathy[J].Chinese Journal of Neurology,2012,45(9)：664-668.(in Chinese) 劉智,陳琳,崔麗英,等.狼瘡腦病10例臨床神經(jīng)影像特征分析[J].中華神經(jīng)科雜志,2012,45(9)：664-668.

[11]Zhao YH,Shao YQ,Ren HT,et al.Cerebrospinal fluid cytology studies of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus[J].Chinese Journal of Contemporary Neurology and Neurosurgery,2013,13(2):132-135.(in Chinese) 趙燕環(huán),邵宇權,任海濤,等.神經(jīng)精神狼瘡腦脊液細胞學特點[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13(2):132-135.

[12]Yang F,Guo Y.Risk factors analysis and prognosis study of systemic lupus erythematosus encephalopathy[J].Journal of Apoplexy and Nervous Diseases,2014，1(4):76-78.(in Chinese) 楊帆,郭陽.系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病危險因素分析及預后研究[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2014，1(4):76-78.

[13]Ning J.Clinical efficacy of immune adsorption combined with small dose of cyclophosphamide and glucocorticoids in treating severe systemic lupus erythematosus[J].Chinese General Practice，2012，15(5)：1754-1756.(in Chinese) 寧軍.免疫吸附聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺和糖皮質激素治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效觀察[J].中國全科醫(yī)學，2012，15(5)：1754-1756.

(本文編輯：陳素芳)

Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus Complicated With Central Nervous System Damage

ZHANGYa-qing,ZHOUHeng,ZHANGXing-hu.

DepartmentofNeurology,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

Objective To investigate the clinical features of systemic lupus erythematosus(SLE) complicated with central nervous system(CNS) damage.Methods Enrolled 49 patients with SLE complicated with CNS damage who were admitted into Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University from January 2002 to December 2014.Analyzed the time when CNS damage occurred,the department for the first diagnosis,clinical manifestations,cerebrospinal fluid examination,cerebral CT and/or MRI,peripheral blood(PB),treatment and outcome.Results The numbers of patients with the time range from SLE onset to CNS damage ≤1 year,>1-3 years,>3-5 years and >5 years were 17(34.7%),19(38.8%),7(14.3%) and 6(12.2%) respectively.The numbers of patients with nephrology department,dermatological department,hematology department,department of respiration medicine,neurology department and gastroenterology department as the department for the first diagnosis were 14(28.6%)，12(24.5%)，8(16.3%)，7(14.3%)，6(12.2%)and 2(4.1%) respectively.The major clinical manifestations of SLE complicated with CNS damage were epilepsy with a prevalence of 26.5%(13/49),mental disorder with a prevalence of 14.3%(7/49)and cerebral infarction with a prevalence of 14.3%(7/49).There were 34 patients who finished the cerebrospinal fluid examination,among which 7(14.3%)had elevated protein and 4(8.2%)had abnormal CSF-IgG.The cerebral CT and/or MRI showed that 10(20.4%) had newly found cerebral infarction,9(18.4%) had changes in demyelination in the cerebral white matter,6(12.2%)had micro bleeding.The PB examination showed that 21(42.9%)had positive ANA and 19(38.8%)had positive anti-ds DNA antibody.There were 34 patients who were administrated with methylprednisolone combined with azathioprine and other immunosuppressors,neurotrophy medicine,anticoagulant and agents improving cerebral circulation;after a 3-year follow-up,18 patients had their condition improved,9 patients had no improvement,and 7 patients exacerbated.There were 15 patients who were administrated with symptomatic and supportive treatment,such as trophic nerve and microcirculation improvement;after a 3-year follow-up,7 patients exacerbated,6 patients had no improvement,and 2 patients died.Conclusion The time range from SLE onset to CNS damage is short,the departments for the first diagnosis are mostly neurology department and dermatological department,and the clinical manifestations of CNS damage are mainly epilepsy,mental disorder and cerebral infarction.Through laboratory examination,abnormality of cerebrospinal fluid and cerebral CT and/or MRI could be found,and early-stage treatment and early treatment should be undertaken.

Lupus erythematosus,systemic；Central nervous system diseases；Diagnosis；Therapy

100050 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內科

張星虎，100050 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內科；E-mail:xhzhtiantan@hotmail.com

R 593.241

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.020

2014-11-21；

2015-05-30)