2型糖尿病患者糖化血紅蛋白與超敏C反應(yīng)蛋白的關(guān)系

陳駿等

【摘要】 目的 探討2型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）與超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）的關(guān)系。

方法 檢測(cè) 200例2型糖尿病患者的HbA1c、hsCRP，同時(shí)選取100例健康體檢者作為對(duì)照組。此外，根據(jù)200例2型糖尿病患者HbA1c四分位數(shù)水平進(jìn)行臨床分組，可分為A1組（HbA1c≤6.5%）、A2組（6.6%～7.9%）、A3組（8.0%～9.9%）、A4組（HbA1c≥10.0%），同時(shí)將健康體檢者列為A5組。分別統(tǒng)計(jì)對(duì)比各組患者h(yuǎn)sCRP水平。

結(jié)果 2型糖尿病患者血清HbA1c、hsCRP水平均明顯高于健康體檢者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）。五組hsCRP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001），進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，hsCRP水平有隨HbA1c增加而逐漸升高的趨勢(shì)，A4組患者的血清hsCRP水平顯著高于其他四組（P<001）。

結(jié)論 糖化血紅蛋白與超敏C反應(yīng)蛋白水平的顯著升高是2型糖尿病患者普遍存在的一種現(xiàn)象，其中hsCRP上升與HbA1c水平密切相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病；糖化血紅蛋白；超敏C反應(yīng)蛋白

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.06.010

糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病，血管并發(fā)癥是糖尿病致死、致殘的主要原因。已經(jīng)證實(shí)，高血糖是糖尿病血管并發(fā)癥的主要致病因素，近年來，炎癥學(xué)說的提出，更新了糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，其核心論點(diǎn)是：糖尿病也是炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)在糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用[1]。糖尿病患者集糖毒性和炎癥反應(yīng)于一體，糖化血紅蛋白（HbA1c）與高血糖相關(guān)，CRP與炎癥相關(guān)，超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）反應(yīng)CRP的微小變化。HbA1c與hsCRP關(guān)系如何，目前少有報(bào)道，在為數(shù)不多的臨床報(bào)道中，結(jié)果不盡一致，HbA1c與hsCRP關(guān)系到底如何，有待進(jìn)一步研究。筆者檢測(cè) 200例2型糖尿病患者的HbA1c、hsCRP，同時(shí)選取100例健康體檢者作為對(duì)照組。試圖闡述2型糖尿病患者HbA1c與hsCRP水平的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入研究對(duì)象300例，其中200例為我院2012年1月～2013年1月間收治的2型糖尿病患者，根據(jù)HbA1c四分位數(shù)水平進(jìn)行分組，最終可分為A1組（HbA1c≤6.5%）A2組（66%～7.9%）、A3組（8.0%～9.9%）、A4組（HbA1c≥10.0%），同時(shí)將同期100例健康體檢者列為A5組（體檢組），作為對(duì)照。A1組34例：男性19例，女性15例，年齡25～78歲，平均年齡（46.2±14.5）歲；A2組61例：男性35例，女性26例，年齡24～79歲，平均年齡（46.6±143）歲；A3組66例：男性35例，女性31例，年齡27～77歲，平均年齡（46.3±14.1）歲；A4組39例：男性23例，女性16例，年齡23～78歲，平均年齡（45.8±140）歲；A5組100例：男性60例，女性40例，年齡21～79歲，平均年齡（459±148）歲。五組患者性別、年齡等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①200例2型糖尿病患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；非糖尿病患者HbA1c水平為4%～5.5%，hsCRP參考范圍<5 mg/L；②年齡≥18歲，≤80歲；③近期除服用降血糖藥物或胰島素注射外，未服用過其他可能影響腎功能的藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除急性代謝紊亂、其他急慢性腎臟疾病、肝功能異常、原發(fā)性高尿酸血癥、甲狀腺功能紊亂、心力衰竭、發(fā)熱、尿路感染；②既往有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾?。?級(jí)高血壓、冠心病等）；③有精神疾患，不能配合者；④既往有2型糖尿病病史，目前處于妊娠期的孕婦。

1.4 檢測(cè)方法

HbA1c與hsCRP均為空腹血清檢測(cè)。檢測(cè)前一天囑咐患者或體檢者晚飯后勿再進(jìn)食，一般檢測(cè)前禁食≥12 h。其中，2型糖尿病患者血液標(biāo)本在入院后第2 天清晨抽取。檢測(cè)當(dāng)天清晨，抽取每位患者或體檢者的肘靜脈血，約3 ml，并置于生化管內(nèi)。血液樣本收集完畢后，放入離心機(jī)內(nèi)離心，參數(shù)設(shè)置12000轉(zhuǎn)，10 min。10 min后取出生化管，抽取上層清液，即為血清。血清送本院檢驗(yàn)科進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，生化檢驗(yàn)儀器為OLYMPUSAU640全自動(dòng)臨床生化分析儀。其中，HbAlc檢測(cè)采用離子交換色譜分光光度計(jì)法，相關(guān)試劑購于北京科美東雅生物技術(shù)有限公司；hsCRP檢測(cè)采用酶試劑法，相關(guān)試劑購于上海德賽診斷系統(tǒng)有限公司。所有檢測(cè)經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制，保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，三組以上比較采用成組設(shè)計(jì)的單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用q檢驗(yàn)（NewmanKeuls法），P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組與對(duì)照組血清HbA1c、hsCRP水平比較

2型糖尿病患者血清HbA1c、hsCRP水平均明顯高于健康體檢者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）。見表1。

2.2 不同組別血清hsCRP的比較

五組hsCRP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001），進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，hsCRP水平有隨HbA1c增加而逐漸升高的趨勢(shì)，A4組患者的血清hsCRP水平顯著高于其他四組（P<001）。見表2。

3 討論

目前研究認(rèn)為，糖尿病的臨床發(fā)病多和不良的生活習(xí)慣以及飲食習(xí)慣密切相關(guān)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與人民生活水平、質(zhì)量的提高，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率與10年前比較亦呈現(xiàn)明顯的上升傾向[2]。糖尿病屬于一種危害人類健康的慢性疾患，其中血管并發(fā)癥是其主要致死、致殘?jiān)颉８哐鞘翘悄虿⊙懿l(fā)癥的主要致病因素。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)曾在2001年度發(fā)布了一項(xiàng)歷時(shí)10年的、全國(guó)性的糖尿病調(diào)查研究報(bào)告，研究對(duì)1991年1月至

2000年12月我國(guó)24 496例糖尿病患者進(jìn)行了臨床癥狀以及相關(guān)并發(fā)癥的觀察分析，發(fā)現(xiàn)其中糖尿病出現(xiàn)并發(fā)癥的患者占了總?cè)藬?shù)的60.3%，說明如不有效控制糖尿病，各種并發(fā)癥較多[14]。臨床研究表明[5]，在糖尿病被確診10年左右，糖尿病出現(xiàn)并發(fā)癥的發(fā)生率就較病史短的患者有了較大程度的上升，說明糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與糖尿病的病史存在密切的關(guān)系。關(guān)于糖尿病的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但目前的研究認(rèn)為和以下因素有關(guān)[6～8]：氧化應(yīng)激、自身免疫因素、血管性缺血缺氧、環(huán)境因素、遺傳因素、維生素缺乏以及代謝紊亂等。因此，如何有效防治糖尿病及其并發(fā)癥就成了當(dāng)前研究的重點(diǎn)問題。

近年來，炎癥學(xué)說的提出，更新了糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。HbA1c是糖尿病診斷、治療、預(yù)防的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，而血清CRP水平則是反映炎性反應(yīng)的強(qiáng)弱。炎癥表現(xiàn)在糖尿病患者中較為普遍，特別在一些有嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病患者中，其血清CRP出現(xiàn)明顯的波動(dòng)[9]。CRP作為炎癥診斷的一項(xiàng)指標(biāo)，始于20世紀(jì)40年代，近10年來圍繞CRP的研究愈加深入，尤其在hsCRP方面，認(rèn)為其與CRP擁有一致的檢測(cè)對(duì)象與指標(biāo)，但相比于CRP，其靈敏度更高，即使體內(nèi)存在極其微量的CRP，亦能準(zhǔn)確識(shí)別。超敏C反應(yīng)蛋白是機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，肝臟合成的一種反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物。CRP是一種非糖基化五聚體蛋白，由五個(gè)相同亞單位非共價(jià)連接，每個(gè)亞單位含206個(gè)氨基酸。在炎癥、腫瘤、感染和組織損傷等情況下，主要由肝細(xì)胞合成，受白細(xì)胞介素1（IL1）、白細(xì)胞介素6（IL6）、腫瘤壞死因子等炎性因子調(diào)節(jié)，炎癥局部巨噬細(xì)胞也可少量產(chǎn)生；反過來CRP也可以刺激單核細(xì)胞釋放IL6、IL1、腫瘤壞死因子α，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白1和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子等，發(fā)揮致炎作用[10～12]。目前研究顯示，CRP能夠與細(xì)菌、真菌內(nèi)的多糖物質(zhì)結(jié)合，并在鈣離子的作用下，生成復(fù)合物，并能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，造成炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)細(xì)胞間黏附以及吞噬細(xì)胞反應(yīng)，溶解靶細(xì)胞，最終引發(fā)炎性反應(yīng)。在健康人群的血清中，CRP水平很低，一般小于5 mg/L。當(dāng)機(jī)體受到感染或損傷后，血清CRP水平明顯升高，一般在炎癥反應(yīng)發(fā)生后6～12 h即可以檢測(cè)到。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者CRP亦開始逐漸降低[13]。近年來，隨著ELISA（酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定）以及乳膠增強(qiáng)免疫散射技術(shù)的出現(xiàn)，目前臨床檢測(cè)血清CRP能力提高到015 mg/L，ELISA法甚至可以檢測(cè)到0007 mg/L濃度的CRP，故稱超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）[14]。

成人血紅蛋白（hemoglobin，Hb）的主要組分為血紅蛋白A（HbA），約占其總量的97%，HbA中絕大部分為非糖基化成分，極少部分糖基化后稱為HbA1。根據(jù)從層析柱上洗脫下來的順序，HbA1可分為HbA1a、HbA1b、 HbA1c，其中HbA1a、HbA1b為其他己糖和HbA相互作用的產(chǎn)物，含量少且基本不受血糖影響，而HbA1c是結(jié)合葡萄糖的HbA1，含量最多也最穩(wěn)定。由于HbA1c是HbA組分的某些特殊分子部位與葡萄糖經(jīng)非酶促反應(yīng)結(jié)合而形成的產(chǎn)物，其合成過程緩慢，且相對(duì)不可逆，合成速度和紅細(xì)胞所處環(huán)境中糖的濃度呈正比，而紅細(xì)胞的平均壽命期約120 d，故HbA1c亦可持續(xù)存在120 d。因此，HbA1c可客觀反映檢測(cè)前120 d內(nèi)血糖平均水平和糖代謝的總體情況，而與抽血時(shí)間、患者是否空腹、是否使用胰島素等因素?zé)o關(guān)，是糖尿病管理過程中最重要的觀察指標(biāo)之一[15]。

糖尿病患者集糖毒性以及炎性反應(yīng)于一體，且兩者均是導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的主要原因。HbA1c與高血糖相關(guān)，CRP 與炎癥相關(guān)，HbA1c與CRP的關(guān)系如何，目前報(bào)道較少。高血糖和炎癥均是糖尿病血管并發(fā)癥重要的危險(xiǎn)因素，關(guān)于CRP與HbA1c在糖尿病血管并發(fā)癥中的聯(lián)合作用，有研究認(rèn)為，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展與 HbA1c顯著相關(guān)，但與 hsCRP水平無顯著關(guān)系，內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展與CRP和HbA1c的聯(lián)合作用呈高度相關(guān)[16]?？梢妰烧咴谔悄虿⊙懿l(fā)癥研究中具有重要價(jià)值。我們對(duì)糖尿病患者與健康體檢者的血清HbA1c、hsCRP水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的血清HbA1c、hsCRP水平明顯高于健康人群。該結(jié)果表明，hsCRP的上升，提示在糖尿病患者中，炎癥反應(yīng)是普通存在的一種現(xiàn)象。而在健康人群中，HbA1c、hsCRP均未見異常。因此，我們假設(shè)，hsCRP的上升是否與HbA1c存在一定的聯(lián)系。我們根據(jù)患者HbA1c的不同水平進(jìn)一步分組，結(jié)果顯示，血清hsCRP的水平隨著HbA1c的上升而上升，在A4組（HbA1c≥100%）中，血清hsCRP的水平達(dá)到最高。該結(jié)果說明，hsCRP與HbA1c存在一定的正相關(guān)關(guān)系，患者的HbA1c越高，其炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重。由于時(shí)間與精力所限，本研究只對(duì)二者間的關(guān)系進(jìn)行粗略研究。對(duì)于降低HbA1c水平，是否能夠抑制炎癥反應(yīng)，降低hsCRP水平還有待于下一步研究。

綜上所述，糖化血紅蛋白與C反應(yīng)蛋白水平的顯著升高是2型糖尿病患者普遍存在的一種現(xiàn)象，其中hsCRP上升與HbA1c水平密切相關(guān)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（編輯：梁明佩）