蘇蘭綜述，楊晉輝，唐映梅審校

Th17/Treg細(xì)胞在原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病中的作用研究進(jìn)展*

蘇蘭綜述，楊晉輝，唐映梅審校

作者單位：650000昆明市昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝病中心

第一作者：蘇蘭,女，26歲，碩士研究生。主要從事自身免疫性肝病的臨床及基礎(chǔ)研究。

【摘要】原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）屬于一種病因未明的自身免疫性疾病。Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的兩個亞群，分別起著抑制、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，它們在分化和功能上相互抑制。PBC作為肝臟特異性的自身免疫性疾病，諸多研究提示Th17和Treg細(xì)胞數(shù)量及相關(guān)細(xì)胞因子在PBC患者中較健康者有差別，但其具體機(jī)制仍不清楚。近年來，它們在PBC發(fā)病中的變化越來越成為研究的熱點(diǎn)。本文重點(diǎn)介紹Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的研究現(xiàn)狀及其在PBC發(fā)病機(jī)制中的作用。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性膽汁性肝硬化；Th17細(xì)胞；Treg細(xì)胞

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）屬于一種病因未明的自身免疫性疾病，其病理表現(xiàn)以肝內(nèi)小膽管慢性進(jìn)行性非化膿性炎性損傷為特征，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化，主要臨床表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積。由于PBC早期缺乏明確的臨床癥狀，多數(shù)患者確診時已是病程晚期，治療非常棘手。PBC在我國的檢出率呈逐年增高趨勢，因此探索PBC病因和發(fā)病機(jī)制，盡早檢出并積極防治PBC具有重要意義。有研究表明[1]，PBC患者肝臟的損傷主要是由于針對膽管上皮細(xì)胞表面丙酮酸脫氫酶復(fù)合體特定氨基酸殘基序列的自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆遷移到肝臟引起，提示PBC患者存在自身反應(yīng)性T細(xì)胞的過度增殖。CD4+輔助性T細(xì)胞是一類重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為CD4+輔助性T細(xì)胞，特別是Th1和Th2細(xì)胞能夠反映機(jī)體的免疫功能狀態(tài)。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells，Treg）和輔助T細(xì)胞17（T helper type 17 cell，Th17）是新發(fā)現(xiàn)的Th細(xì)胞亞群，它們在維持機(jī)體免疫平衡方面發(fā)揮重要作用[2，3]，是對Th1 和Th2免疫平衡理論的重要補(bǔ)充，成為免疫學(xué)和腫瘤學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。炎癥、感染、腫瘤、自身免疫性疾病等多種疾病狀態(tài)中Th17、Treg細(xì)胞免疫失衡也有不少報道。本文就Treg細(xì)胞及Th17細(xì)胞的研究現(xiàn)狀及其在原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機(jī)制中的作用做一綜述。

1　Th17　細(xì)胞及其在PBC發(fā)病中的作用

Th17是2005年由Park et al[4]在對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）和膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎這兩個典型自身免疫疾病動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，因該群細(xì)胞特異性產(chǎn)生白介素17（interleukin-17，IL-17），故被命名為Th17細(xì)胞，IL-17是Th17細(xì)胞分泌的特征性炎性細(xì)胞因子，具有廣泛的細(xì)胞靶點(diǎn)，許多研究[5，6]提示其可誘導(dǎo)其他多種炎性細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，同時參與中性粒細(xì)胞趨化，最終導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤和組織損傷。Th17細(xì)胞同時可分泌白細(xì)胞介素IL-21、IL-22等細(xì)胞因子，IL-21以自分泌的形式調(diào)控Th17的分化，IL-22可代表終端分化的Th17細(xì)胞所產(chǎn)生的終點(diǎn)效應(yīng)性細(xì)胞因子[7，8]，可以抵抗Thl和Th2細(xì)胞不能抵抗的細(xì)胞外細(xì)菌和真菌感染。Th17細(xì)胞具有獨(dú)立的分化和調(diào)節(jié)機(jī)制，其分化過程中的標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子是孤束核受體（orphan nuclear receptor，RORγt），RORγt可誘導(dǎo)編碼IL-17A 和IL-17F的基因表達(dá)[9]。把IL-6和TGF-β注入實(shí)驗(yàn)動物小鼠體內(nèi)可導(dǎo)致初始CD4+細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[10~12]，提示IL-6 和TGF-β是啟動初始CD4+T細(xì)胞分化成Th17的主要細(xì)胞因子，而IL-23則在分化后期維持Th17穩(wěn)定分化成熟[10，11，13]。在正常機(jī)體外周血中，大約有1%的CD4+T細(xì)胞為Th17細(xì)胞，在腫瘤或自身免疫性疾病等病理狀態(tài)下，外周血中的Th17細(xì)胞僅有少量增加，但在損傷部位卻有大量的Th17細(xì)胞聚集[14]，提示Th17細(xì)胞在腫瘤、自身免疫性疾病等方面發(fā)揮重要的作用，近年來其愈加受關(guān)注也正是因?yàn)閰⑴c介導(dǎo)許多自身免疫性疾病的發(fā)病。

有研究顯示[15]，IL-17受體可表達(dá)于許多肝臟細(xì)胞，例如：肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，這提示Th17細(xì)胞與肝臟疾病的發(fā)生，有密切關(guān)系，而近年來也有越來越多的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)[16~18]。PBC作為為肝臟特異性的常見的自身免疫性疾病，近年關(guān)于Th17與PBC的研究也越來越多，Lan et al[19]研究發(fā)現(xiàn)在PBC患者的肝組織有大量的IL-17陽性的淋巴細(xì)胞浸潤，PBC動物模型的肝臟中IL-17的表達(dá)也顯著性升高，Rong et al[20]研究發(fā)現(xiàn)PBC患者外周血中Th17細(xì)胞表達(dá)較乙型肝炎患者和健康對照組均明顯增多，從而推斷Thl7在PBC發(fā)病過程中的重要作用。另有研究示[19，21]，PBC患者IL-17及前Th17細(xì)胞因子即IL-1β，IL-6和IL-23無論在基因表達(dá)還是外周血清濃度均比正常人升高。鄧日輝等的研究也提示，PBC患者Naive T細(xì)胞與乙肝肝硬化患者、正常人相比在基因上已存在差別，從基因水平證明Th17細(xì)胞主要在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中起重要作用[22]。Harada et al[21]發(fā)現(xiàn)，在PBC患者中，Th17細(xì)胞在損傷的膽管周圍聚集，并且由于先天的免疫反應(yīng)，膽管上皮細(xì)胞具有產(chǎn)生Th17細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞因子（IL-6）及Th17細(xì)胞維持細(xì)胞因子（IL-23）的能力，這表明膽管的損傷可能與Th17細(xì)胞相關(guān)，這與相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致[23]。國內(nèi)也有較多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PBC患者血清IL-17的水平均明顯高于健康對照者[24]?？傊T多研究提示Th17細(xì)胞在PBC的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，但具體作用機(jī)制尚不清楚。

2　Treg細(xì)胞及其與原發(fā)性膽汁性肝硬化

Sakaguchi et al[25]于1995年在小鼠CD4+T細(xì)胞中分離出一群高表達(dá)表達(dá)白介素2（IL-2）受體a鏈的T細(xì)胞亞群，同時將分離得到的這類細(xì)胞輸?shù)铰闶篌w內(nèi)，可以預(yù)防裸鼠因缺少這類細(xì)胞的T細(xì)胞所致的自身免疫性疾病，這類CD4+T細(xì)胞高表達(dá)CD25且可以下調(diào)免疫應(yīng)答水平，這個亞群被命名為Treg細(xì)胞，隨后不久該研究小組又發(fā)現(xiàn)，如果在小鼠新生第3天切除胸腺，則該小鼠的CD4+CD25+T細(xì)胞缺失，表明這種T細(xì)胞是在胸腺內(nèi)分化和發(fā)育的[26]。CD4+CD25+Treg細(xì)胞是目前研究最多的一類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，隨著免疫學(xué)研究的不斷深入，近年來人們還發(fā)現(xiàn)其他許多具有免疫調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞，雖然細(xì)胞表型不同，但在功能上均屬于Treg的范疇，例如：CD8+CD28-Treg細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞（Natural killer T cell，NKT）、Th3細(xì)胞等。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞根據(jù)來源不同將其劃分為固有Treg（亦稱天然Treg）和適應(yīng)性Treg。固有Treg是指那些在胸腺發(fā)育成熟后進(jìn)入外周淋巴組織的Treg，在預(yù)防病理性自身免疫反應(yīng)方面起作用；適應(yīng)性Treg即獲得性Treg，是由成熟T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的，參與控制微生物感染和移植免疫應(yīng)答。通常所謂的CD4+CD25+Tregs屬于天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Th1和Th3屬于獲得性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。Treg細(xì)胞可組成性表達(dá)IL-2受體、CD62L、CD103、細(xì)胞毒性T淋巴相關(guān)抗原4、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體相關(guān)蛋白、膜型TGF-β、神經(jīng)氈蛋白-1等，這些分子均與Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能有關(guān)，但并非特異性表達(dá)于Treg細(xì)胞。Foxp3參與Treg細(xì)胞的分化，且特異性高表達(dá)，因此可作為鑒別的標(biāo)記[27]。CD4+CD25+Tregs具有免疫無能性及免疫抑制性兩大特征。免疫無能性即對高濃度IL-2的單獨(dú)刺激、固相包被或可溶性抗CD3單抗以及抗CD3單抗-抗CD28單抗的聯(lián)合作用呈無應(yīng)答狀態(tài)，也不分泌IL-2。免疫抑制性表現(xiàn)在，經(jīng)TCR介導(dǎo)的信號刺激活化以后，CD4+CD25+Tregs能夠抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖，這種抑制作用是非特異性的，且不具有MHC限制性，對Thl、Th2的功能和分化也有抑制作用。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類具有較低的增殖能力，可分泌IL-10、TGF-β等能抗炎細(xì)胞因子，能抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞群[28]，在免疫病理、移植物耐受、阻止自身免疫反應(yīng)和維持機(jī)體免疫平衡方面發(fā)揮重要的作用。目前對Treg在自身免疫病發(fā)生中的作用給予高度關(guān)注。近年來的研究表明，細(xì)胞因子和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在PBC發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用[29]。國內(nèi)學(xué)者高會霞等[2]使用流式細(xì)胞儀檢測PBC患者外周血，發(fā)現(xiàn)PBC患者外周血CD4+CD25+T細(xì)胞比例顯著低于正常對照組，肝功能嚴(yán)重?fù)p傷的PBC患者外周血CD4+CD25+T細(xì)胞比例顯著低于肝功能輕度損傷者，且CD4+CD25+T的數(shù)量與肝功能損傷指標(biāo)ALP、GGT呈負(fù)相關(guān)，并提出刺激機(jī)體產(chǎn)生CD4+CD25+T細(xì)胞來治療PBC的設(shè)想。這與之前Liu et al[30]的PBC外周血Tregs數(shù)量的減少與病變程度無相關(guān)性的結(jié)論不一致。許茵等[31]研究顯示PBC患者外周血CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞減少，免疫抑制功能減弱，提示CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞在PBC的免疫發(fā)病機(jī)制中可能起重要作用，對評估PBC患者細(xì)胞免疫狀態(tài)和預(yù)后有重要價值。Sasaki et al[32]發(fā)現(xiàn)，PBC患者膽管炎癥區(qū)Tregs數(shù)量增加，增加程度與炎癥損害程度相關(guān)，推測PBC患者外周血循環(huán)池中Tregs動員至肝組織，可能間接導(dǎo)致外周血中Tregs比例降低。然而，也有少數(shù)學(xué)者的研究結(jié)果與上述結(jié)論不符，Bernuzzi et al[33]的研究結(jié)果顯示，PBC患者外周血中的CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量與健康對照組無差異。

3　Th17　/Treg平衡在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的作用

介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞Th17與介導(dǎo)免疫耐受的Treg細(xì)胞來自共同的細(xì)胞分化前體[34]，（再次提醒，不要中英文標(biāo)點(diǎn)混用，請認(rèn)真檢查全文）它們的分化均依賴TGF-β。眾多因素影響兩者的平衡，TGF-β在Treg細(xì)胞分化過程中具有雙重作用。機(jī)體處于穩(wěn)定狀態(tài)或無病原體刺激的情況下，TGF-β抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Foxp3 Treg細(xì)胞，從而維持免疫耐受，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。感染或病原入侵時，IL-6和其他炎癥因子大量分泌，與TGF-β共同作用抑制Treg細(xì)胞分化，并促進(jìn)Thl7細(xì)胞分化，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。由此可見，Treg細(xì)胞或Thl7細(xì)胞在免疫應(yīng)答中是否占主導(dǎo)地位取決于周圍環(huán)境中IL-6含量。近來越來越多的研究證實(shí)IL-6發(fā)揮作用與樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DCs）有密切關(guān)系，DCs可以激活初始T細(xì)胞使其分化為不同類型的效應(yīng)T細(xì)胞[35，36]。首先，不成熟DC可分泌高水平的TGF-β，促使初始T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，而成熟DC則促生IL-6等炎癥細(xì)胞因子，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化；其次，DCs自身分泌的IL-6、IL-23、IL-27等細(xì)胞因子，與Th17/Treg細(xì)胞的分化同樣至關(guān)重要。通過調(diào)節(jié)DCs的成熟和功能以控制Th17/Treg細(xì)胞的研究仍處在初步階段，有待進(jìn)一步深入的研究。

Treg細(xì)胞與Thl7細(xì)胞分別起著抑制、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，它們在分化和功能上相互抑制，Voo et al[37]發(fā)現(xiàn)通過流式細(xì)胞術(shù)從人的外周血中分離出來的部分CD4+CD25+Foxp3+的Treg細(xì)胞可以分泌IL-17，提示Treg細(xì)胞不但可以抑制機(jī)體的免疫功能，而且也有可能參與了Th17的促進(jìn)炎癥發(fā)生的過程。Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞平衡對維持免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用，失衡可引起全身或局部免疫應(yīng)答異常，導(dǎo)致自身免疫性疾病、持續(xù)感染、腫瘤等疾病[38]。作為肝臟特異性的自身免疫性疾病，在原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病機(jī)制研究中，也有越來越多的學(xué)者將目光集中于Th17/Treg細(xì)胞失衡。Rong et al[20]通過對PBC患者、乙型肝炎患者和正常人外周的Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞研究也發(fā)現(xiàn)，PBC患者外周的Th17細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子明顯增加，而Treg細(xì)胞數(shù)量下降、Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞失衡在免疫耐受破壞中存在潛在作用。Fenoglio et al[39]的研究表明，在PBC的自身免疫性疾病模型中，伴隨著Th1細(xì)胞數(shù)量減少的是Th17細(xì)胞的大量增生和CD8+Treg細(xì)胞的減少。同樣，在Bernuzzi et al[40]的研究中，PBC患者CD8+Treg的表型與正常對照組相比發(fā)生了顯著改變，包括高表達(dá)CD127及CD39的表達(dá)減少；而在誘導(dǎo)生成CD8+Treg的體外實(shí)驗(yàn)中，PBC患者CD8+Treg的數(shù)量減低的更加明顯，這些數(shù)據(jù)都顯示，PBC患者CD8+Treg細(xì)胞無論在數(shù)量或功能上都發(fā)生了改變。綜上所述，Th17/Treg細(xì)胞失衡在PBC的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，但具體作用機(jī)制不清。

4　展望

PBC目前已成為引起肝功能衰竭的常見病因之一，熊去氧膽酸為目前治療PBC的唯一公認(rèn)藥物，早期應(yīng)用可望改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后；對于熊去氧膽酸療效不佳者迫切需要其他有效藥物治療，但糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥或其他藥物的療效及安全性尚需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。隨著對Th17、Treg這兩群細(xì)胞的不斷深入，對PBC發(fā)病機(jī)制的闡明提供重要線索，將有可能為自身免疫性肝病的早期診斷及治療提供新的手段，可通過眾多因素干預(yù)影響Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞平衡，從而達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的，甚至有學(xué)者提出給PBC患者體內(nèi)注入Treg細(xì)胞或使用抗TNF-α類制劑來抑制或逆轉(zhuǎn)PBC的免疫反應(yīng)從而達(dá)到治療PBC的目的，這為臨床上原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療開辟了新的途徑，但由于PBC具體的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞失衡在PBC發(fā)病中的確切機(jī)制仍未證實(shí)，且上述手段存在諸多問題，這還有待于進(jìn)一步的研究。

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（收稿：2014-06-11）

（本文編輯：張駿飛）

·綜述·

T helper type 17 and T regulatory cells in primary biliary cirrhosis

Su Lan，Yang Jinhui. Second Affiliated Hospital，

Kunming Medical University，Kunming 650000，China

【Abstract】Primary biliary cirrhosis（PBC）is a kind of autoimmune diseases with unknown etiology. Th17 cells and Treg cells are two subpopulations of CD4+T cells，plays suppression of，or promotion of inflammatory reactions respectively. They inhibit each other in the differentiation and function. Many studies suggest that Th17 and Treg cells，and related cytokines differ in PBC patients from in healthy persons，but the exact mechanism remains unclear. In recent years，their changes in the pathogenesis of PBC has become a hot topic. This review focuses on the research about Treg cells and Th17 cells and their roles in the pathogenesis of PBC.

【Key words】Primary biliary cirrhosis；Th17 cells；Treg cells

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.031

通訊作者：楊晉輝，E-mail:827613177@qq.com

*基金項目：云南省衛(wèi)生廳科技計劃項目（編號：2012WS0102）