精索靜脈曲張對睪丸生精功能影響研究進(jìn)展

丁小明

（泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，泉州362011）

精索靜脈曲張（Varicocele，VC）一詞是由Curling于1843年首次使用，精索靜脈曲張為泌尿系統(tǒng)中常見疾病，常好發(fā)于左側(cè)（70%-90%），青壯年多見，且對睪丸的損害呈雙側(cè)性。WHO將精索靜脈曲張列為青壯年男性不育原因的主要原因，表明精索靜脈曲張與男性不育疾病有密切相關(guān)性。精索靜脈曲張所致男性不育發(fā)病機(jī)制目前還不清楚，研究內(nèi)容主要涉及細(xì)胞凋亡、毒素、溫度升高、氧自由基及免疫等多方面。本文對精索靜脈曲張病因及病因機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，為臨床精索靜脈曲張的研究和治療提供參考。

1 精索靜脈解剖

精索靜脈起自附睪，經(jīng)陰囊、腹股溝管、腹膜進(jìn)入腹腔。陰囊段精索靜脈相互吻合成叢。前、中、后依次為精索內(nèi)、外靜脈、輸精管靜脈、提睪肌靜脈。三支之間互有吻合，并逐漸匯合，在陰囊根部及腹股溝管淺環(huán)附近與腹壁下淺、陰部內(nèi)靜脈、陰部外淺靜脈及旋骼淺靜脈間有廣泛的吻合，穿行至腹股溝管深環(huán)處匯合為睪丸靜脈，于腹膜后上行，匯合后左側(cè)注人左腎靜脈，右側(cè)直接注人下腔靜脈。

2 精索靜脈曲張可能病因

人體由于多處于直立姿勢，精索靜脈血液回流必須克服重力自作用；靜脈壁固有的解剖結(jié)構(gòu)特點，壁薄及周圍結(jié)締組織薄弱導(dǎo)致收縮無力；精索靜脈瓣膜于其它靜脈而言相對缺損；蔓狀靜脈叢本身退行病變，張力降低［1］。Tilki等［2］研究發(fā)現(xiàn)精索靜脈血管壁外層縱行平滑肌進(jìn)入內(nèi)層形成環(huán)形平滑肌束，呈現(xiàn)出內(nèi)腔有規(guī)律的節(jié)段性縮小。其節(jié)律性收縮波是血液回流的動力，從而認(rèn)為這種管腔結(jié)構(gòu)是精索靜脈血液回流的重要機(jī)制，這一管腔構(gòu)造是VC重要的發(fā)病基礎(chǔ)。精索靜脈曲張常以左側(cè)多見：左側(cè)精索靜脈相對右側(cè)精索靜脈而言呈直角注入入左腎靜脈，導(dǎo)致回流不通暢，靜脈壓力高；Shafik等［3］通過對32例VC患者及30例正常對照者實驗發(fā)現(xiàn)，取站立位時，患者于平靜狀態(tài)和增加腹壓時（Valsalva試驗）分別測定精索靜脈內(nèi)血壓，發(fā)現(xiàn)平靜時左精索靜脈內(nèi)壓VC患者較對照者平均高19．7mmHg，Valsalva試驗時平均高22mmHg，而右側(cè)精索靜脈內(nèi)壓兩者相近；左側(cè)精索靜脈易受乙狀結(jié)腸壓迫；左腎靜脈介于腹主動脈與腸系膜上動脈間，導(dǎo)致左腎靜脈受壓，影響精索靜脈血液回流；左骼總靜脈受右骼總動脈壓迫，使左輸精管靜脈血液回流受阻形成所謂遠(yuǎn)端鉗夾現(xiàn)象。

3 精索靜脈曲張導(dǎo)致不育的病理機(jī)制

血管活性物質(zhì)、腎上腺及腎臟代謝產(chǎn)物返流、靜脈血淤滯引起缺血缺氧、睪丸溫度升高等可引起曲精小管上皮變薄，損傷生精功能，引起內(nèi)分泌紊亂，均為可能得的致病因素［4］。目前對于VC引起不育的機(jī)理的研究主要集中在陰囊高溫、代謝產(chǎn)物返流、氧自由基、睪丸局部缺氧、DNA損傷等方面［5］。

3．1 5-羥色胺（5-HT）因素

5-羥色胺（5-HT）作為體內(nèi)的一種神經(jīng)遞質(zhì)，其生理功能引起周邊血管收縮，5-HT還能對去甲腎上腺素縮血管起強(qiáng)化作用。精索靜脈曲張時腎臟和腎上腺的代謝產(chǎn)物特別是5-羥色胺（5-HT）隨血流返流至睪丸，致睪丸血管收縮。Devoto等［6］研究發(fā)現(xiàn)由于精索靜脈的血液返流引起5-HT在睪丸組織的異常聚集，從而使睪丸組織內(nèi)微動靜脈劇烈收縮，一方面直接影響睪丸血液供應(yīng)及代謝產(chǎn)物的排除，同時導(dǎo)致了睪丸間質(zhì)纖維化、間質(zhì)細(xì)胞腫脹、空泡樣變性，從而抑制睪丸間質(zhì)細(xì)胞雄激素合成，最終影響了生精上皮功能，導(dǎo)致未成熟精子及生精細(xì)胞的脫落。Bartoov等［7］通過電鏡下精子細(xì)胞器的觀察，發(fā)現(xiàn)線粒體排列次序紊亂、形狀改變、線粒體嵴形態(tài)異常、線粒體鞘缺如，認(rèn)為5-HT干擾了線粒體正常的能量供應(yīng)，致使睪丸能量的代謝障礙，而且線粒體在精子的分布位置異常。

3．2 氧自由基因素

氧自由基為精子正常生理功能所必須，一定程度的活性氧可以使精子獲能，保證頂體反應(yīng)的正常發(fā)生，對于維持生精功能的正常具有重要意義。由于生理條件下機(jī)體可產(chǎn)生少量受控的自由基，它是精子獲能等生理功能所需的。在正常情況下，由于體內(nèi)存活自由基的清除劑如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽氧化還原酶等、使氧自由基的產(chǎn)生和消除處于平衡的狀態(tài)，在維持正常的生精過程起到重要的意義。Sharma等［8］通過對精漿中的活性氧和抗氧化能力的比較，發(fā)現(xiàn)活性氧和總抗氧化能力得分低者生育能力較差，進(jìn)一步說明了活性氧和抗氧化機(jī)制失衡與男性不育之間的關(guān)系。

3．3 一氧化氮（NO）因素

NO由一氧化氮合酶（NOS）以L-精氨酸為底物催化生成，廣泛存在于哺乳動物生殖系統(tǒng)中，對生殖起重要作用。VC時，精索靜脈血液淤積以及返流的代謝產(chǎn)物刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和睪丸細(xì)胞產(chǎn)生過量的NO合酶。此外，在精索靜脈曲張時，精索靜脈血中L-精氨酸含量升高，這也是NO生成異常增加的原因之一［9］。Turkyilman等［10］研究26例青春期男性，13例存在左側(cè)精索靜脈曲張，13例作為對照組，外周血中NO濃度兩組相當(dāng)，而精索靜脈曲張組精索靜脈內(nèi)N0濃度較對照組顯著增高。王淑秋等［11］研究認(rèn)為，VC時，由于精索靜脈曲張，其血漿中一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、黃嘌呤酶及睪丸組織N0和X0產(chǎn)生增加，以及乳酸（Lac）和乳酸脫氫酶（LDH）含量的變化，從而導(dǎo)致精子生成障礙引起男性不育。Chen等［12］通過測定VC大鼠睪丸組織中NO水平，認(rèn)為其高NO可能會導(dǎo)致睪丸組織受損，精子發(fā)育成熟障礙，最終導(dǎo)致不育。

3．4 溫度升高因素

睪丸動靜脈之間構(gòu)成一種逆流熱交換降溫系統(tǒng)以調(diào)節(jié)精子生成環(huán)境的溫度。精索靜脈曲張時精索靜脈內(nèi)血液淤滯、回流不良，造成睪丸缺乏良好的靜脈回流 ，導(dǎo)致陰囊、睪丸溫度升高。Nakmuram［13］利用熱敏電阻探針插入睪丸中心，證實精索靜脈曲張睪丸溫度升高。有學(xué)者用電子溫度計測量精索靜脈曲張患者陰囊皮膚溫度：右側(cè)陰囊皮膚溫度顯著低于左側(cè)，而對照組左右兩側(cè)陰囊皮膚無統(tǒng)計學(xué)差異。Shiraishi等［14］認(rèn)為，睪丸局部溫度升高可通過熱應(yīng)激引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡。動物實驗［15］同時發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸熱暴露后睪丸中抗氧化物酶表達(dá)會有所增加，認(rèn)為小鼠睪丸熱應(yīng)激可引起氧化應(yīng)激作用生殖細(xì)胞凋亡。

3．5 免疫因素

在正常情況下，由于血一睪屏障隔離、免疫抑制作用及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制因素限制，機(jī)體不會產(chǎn)生自身免疫。只有在上述免疫保護(hù)機(jī)制受到破壞情況下，精子才有可能與機(jī)體自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗精子抗體（AsAb），進(jìn)而影響正常精子的形成及發(fā)育，引起少精，甚至無精癥。吳明章發(fā)現(xiàn)精索靜脈曲張不育者睪丸精曲小管界膜及間質(zhì)小血管有免疫復(fù)合物沉積。常江平［16］等研究顯示精索靜脈曲張患者精索靜脈血和外周靜脈血多項免疫指標(biāo)值均低于對照組，以CD4、CD4／CD8、B細(xì)胞等指標(biāo)下降最為顯著，說明精索靜脈曲張時可造成體液免疫和細(xì)胞免疫活動低下。

3．6 細(xì)胞凋亡因素

葉和松等［17］通過部分結(jié)扎左腎靜脈建立青春期大鼠左側(cè)精索靜脈曲張模型，采用原位末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記法檢測睪丸生精細(xì)胞凋亡情況，免疫組化SABC法檢測Bcl-2／Bax的表達(dá)情況。結(jié)果表明試驗組細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著高于對照組（P＜0．05），且雙側(cè)睪丸組織內(nèi)均見大量生精細(xì)胞凋亡。試驗組Bcl-2表達(dá)較對照組低，左側(cè)睪丸比右側(cè)睪丸低，而Bax表達(dá)較對照組高，左側(cè)睪丸比右側(cè)睪丸高。秦文波等［18］于術(shù)后10周取雙側(cè)睪丸，采用火焰原子吸收法測定線粒體鈣，VC組大鼠雙側(cè)睪丸生殖細(xì)胞線粒體鈣的含量明顯低于對照組，提示VC所致的男性不育可能是在某種凋亡誘發(fā)因素（高溫、毒素返流、氧自由基等）作用下，線粒體鈣的變化直接對生殖細(xì)胞產(chǎn)生影響，導(dǎo)致男性不育。

4 精索靜脈曲張對生殖系統(tǒng)的影響

4．1 VC對精子的影響

岳煥勛等［19］將98例不育伴VC患者精液按WHO標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)分析并對精子形態(tài)學(xué)進(jìn)行評價。130例正常供精者精液檢測結(jié)果作為對照。結(jié)果顯示，VC患者正常形態(tài)精子和向前運動精子明顯低于對照組（P＜0．001），精子畸形的類型以梨形、錐形和不定型頭部畸形為主。表明VC可導(dǎo)致精子畸形率升高。

4．2 VC對激素水平的影響

魯艷芬等［20］采用電化學(xué)發(fā)光法，分別對93例不同精索靜脈曲張程度的患者分成4組，Ⅰ度組31例、Ⅱ度組35例、Ⅲ度組27例以及30例正常生育組，結(jié)果顯示，隨著精索靜脈曲張程度的加重，F(xiàn)SH水平逐漸升高，Ⅲ度組FSH 水平［（8．7±3．8）IU／L］與正常組［（6．8±2．3）IU／L］比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、睪酮（T）3種生殖激素3個VC組與正常組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。表明隨著精索靜脈曲張程度加重，生殖激素水平發(fā)生異常者增多。胡海翔等［21］將經(jīng)過體檢診斷為VC患者80例，根據(jù)《生殖疾病診斷學(xué)》分為VCⅠ級組35例，VCⅡ級組27例，VCⅢ級組18例。測定各組患者靜脈血血清性激素T、FSH、LH和抑制素B的水平，并與無精索精索靜脈正常對照組（n＝30）比較。結(jié)果除VCⅠ級組外，其他各組的血清性激素和抑制素B水平較對照組均有不同程度的下降。與VCⅡ組比較，VCⅠ級組和VCⅢ級組各指標(biāo)水平具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．05或0．01）。表明精索靜脈曲張的程度越嚴(yán)重，血清性激素T、FSH、LH和抑制素B水平下降越明顯。

李超鵬等［22］通過部分結(jié)扎左腎靜脈方法制作左側(cè)精索靜脈曲張模型（EV），雄性 Wistar大鼠36只，隨機(jī)分為6組，EV持續(xù)2、4、8周組和相應(yīng)接受假手術(shù)的對照組，每組各6只。造模成功后2、4、8周取實驗組及對照組下腔靜脈血及左側(cè)睪丸，放射免疫法檢測ITC及血清T、FSH、LH 濃度，并用免疫組化方法檢測其受體AR、FSHR、LHR在睪丸組織中的表達(dá)，用TUNEL法檢測細(xì)胞凋亡并計算生精細(xì)胞的凋亡指數(shù)（AI）。結(jié)果：VC后2周時，各激素平均灰度值未見明顯變化，實驗組LHR明顯上升（P＜0．05）；4周時實驗組ITCnmol／L較對照組及實驗組2周組下降（P＜0．05），8周時實驗組血清及ITC較實驗組2周組、ITC、4周組，ITC均有明顯差異（P＜0．05）。實驗組均明顯高于對照組，各EV組生精小管的超微結(jié)構(gòu)損傷也隨著精索靜脈曲張持續(xù)時間的增加而逐漸嚴(yán)重。

劉建軍等［23］通過部分結(jié)扎左腎靜脈建立SD大鼠VC模型20只，假手術(shù)組SD大鼠20只為對照組。模型建立后4、8周取靜脈血，并取部分睪丸組織勻漿提取上清液，ELISA法測定血清及睪丸內(nèi)T濃度。結(jié)果顯示，血清T：實驗組4、8周與同期對照組相比有下降趨勢，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異。雙側(cè)睪丸內(nèi)T水平：實驗組4周與對照組4周相比下降，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）；實驗組8周與對照組8周相比下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．01）。表明在8周內(nèi)實驗性大鼠VC并沒有引起血清T的降低，但可以導(dǎo)致雙側(cè)睪丸內(nèi)T降低。

戚廣崇等［24］運用時間分辨免疫熒光法對32例精索靜脈曲張不育病人手術(shù)前后血漿生殖激素進(jìn)行檢測。32例病人中28例（87．50%）為Ⅱ度（中度）精索靜脈曲張，4例（12．50%）為Ⅲ度（重度）精索靜脈曲張。結(jié)果顯示，治療前，生殖激素異常者18例，手術(shù)后生殖激素異常的病人有11例轉(zhuǎn)至正常范圍。但原來生殖激素正常的14例病人中有2例出現(xiàn)異常。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，全部病人手術(shù)前后生殖激素總體水平并無顯著性差異。研究表明，精索靜脈曲張不育病人的生殖激素多數(shù)有異常，治療前后總體生殖激素水平無顯著性差異（P＞0．05）。

4．3 VC對睪丸形態(tài)的改變

俞建軍［25］通過建立動物模型將SD大鼠隨機(jī)分為精索靜脈曲張組（VC）20只，假手術(shù)對照組（SOG）10只，按sayPol方法部分結(jié)扎左腎靜脈，同時結(jié)扎左骼總靜脈與左精索內(nèi)靜脈之間的交通支，建立左精索靜脈曲張模型，結(jié)果表明精索靜脈曲張組的左側(cè)睪丸與假手術(shù)組的左側(cè)相比，精曲小管內(nèi)徑顯著縮小，管周膜增厚，細(xì)胞層次減少，生殖細(xì)胞成熟障礙。

楊慶［26］通過部分結(jié)扎左腎靜脈建立大鼠實驗性精索靜脈曲張（ELV）模型，分別于術(shù)后6周和9周和12周研究雙側(cè)睪丸的組織學(xué)改變并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果表明該模型大鼠的睪丸病理損害以生精上皮退化，精子發(fā)生阻滯，生精細(xì)胞脫落，精曲小管萎縮，間質(zhì)水腫最為多見，損害為雙側(cè)性，統(tǒng)計學(xué)分析顯示，ELV大鼠左右側(cè)睪丸精曲小管退化百分比較對照組增加，病變有時間累進(jìn)性特點，與人類睪丸的病理損害具有相似性。

張秋養(yǎng)等［27］通過部分結(jié)扎左腎靜脈建立青春期大鼠實驗性精索靜脈曲張（ELV）模型，分別于術(shù)后4周和8周研究雙側(cè)睪丸的組織學(xué)改變并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果成功建立了ELV模型。該模型大鼠的睪丸病理損害以生精上皮退化，精子發(fā)生阻滯，生精細(xì)胞脫落，精曲小管萎縮，與楊慶研究結(jié)果一致。統(tǒng)計學(xué)分析顯示，ELV大鼠左右側(cè)睪丸平均重量和曲精小管直徑均較對照組顯著減小，睪丸間質(zhì)面積較對照組顯著擴(kuò)大。

鄭軼群等［28］通過在雄性SD大鼠左側(cè)精索內(nèi)靜脈和腎上腺靜脈內(nèi)側(cè)部分結(jié)扎左腎靜脈制作EV模型。60只雄性青春期SD大鼠隨機(jī)分為EV持續(xù)6、12、18周組（EV6、EV12、EV18組，每組12只）和相應(yīng)的接受假手術(shù)的對照組（每組8只）。于6、12、18周，摘取成功復(fù)制成EV模型大鼠（分別為10，8，9只）以及各自接受假手術(shù)的對照組大鼠左側(cè)睪丸，檢測其Johnsens′評分、生精小管超微結(jié)構(gòu)、睪丸組織睪酮濃度（ITC）和生精細(xì)胞的凋亡指數(shù)（AI）。結(jié)果顯示，EV6、EV12、EV18組Johnsens′評分和ITC均顯著低于各自對照組，并且隨著精索靜脈曲張持續(xù)時間的增加而逐漸降低；EV6、EV12、EV18組AI顯著高于各自對照組，并且隨著精索靜脈曲張持續(xù)時間的增加而逐漸升高；各EV組生精小管的超微結(jié)構(gòu)損傷也隨著精索靜脈曲張持續(xù)時間的增加而逐漸嚴(yán)重。表明EV導(dǎo)致同側(cè)睪丸ITC下降、生精功能的進(jìn)行性損害、生精細(xì)胞AI增加。

4．4 VC對支持細(xì)胞的影響

支持細(xì)胞位于曲細(xì)精管基底部，呈不規(guī)則的長柱狀，胞核大，核呈橢圓形或三角形，與細(xì)胞長軸方向一致，染色質(zhì)稀疏，有明顯的核仁。胞質(zhì)內(nèi)基質(zhì)致密，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，線粒體多，各級生精細(xì)胞鑲嵌其中，其細(xì)胞質(zhì)位于各期生精細(xì)胞之間，故不易分辨其細(xì)胞界限。支持細(xì)胞具有重要的分泌功能：包括轉(zhuǎn)運蛋白如雄激素結(jié)合蛋白（androgenbinding protein，ABP）、調(diào)節(jié)蛋白如抑制素B（inhibin）、生長因子、雌激素等，維持正常的生精功能。FSH通過FSHR作用于支持細(xì)胞，促進(jìn)支持細(xì)胞產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白（ABP），使ABP與T結(jié)合，維持精曲小管局部睪酮的濃度，從而促進(jìn)生精過程。

VC可損壞睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞，導(dǎo)致其分泌激素降低，通過反饋機(jī)制影響垂體LH和FSH激素的水平，從而影響睪丸生精作用的內(nèi)分泌環(huán)境，使生育能力降低［29］。VC可影響支持細(xì)胞功能，導(dǎo)致睪酮及抑制素分泌異常，從而反饋影響睪丸生精作用的內(nèi)分泌環(huán)境而致生育力下降［30］。張勇［31］采用CoCl2作為缺氧的模擬劑，模擬支持細(xì)胞體外缺氧狀態(tài)。建立支持細(xì)胞體外缺氧模型。并通過控制CoCl2濃度變化來模擬不同程度的缺氧狀態(tài)。通過MTT來檢測不同缺氧狀態(tài)下支持細(xì)胞的活性，流式細(xì)胞儀檢測缺氧狀態(tài)下細(xì)胞的凋亡率。結(jié)果表明，支持細(xì)胞的活性隨著CoCl2濃度的增加而減少。凋亡率隨著CoCl2濃度的增加而增加。VC損害了睪丸支持細(xì)胞和附睪上皮細(xì)胞間的緊密連接，從而破壞血睪屏障，精子可激活自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗精子抗體。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，精索靜脈曲張（Varicocele，VC）致男性不育涉及多個層面，包括系統(tǒng)、組織、細(xì)胞，分子等，之間建立聯(lián)系并形成一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，各種因素間相輔相成，從而損害睪丸致男性不育。隨著精索靜脈曲張致男性不育機(jī)制的研究不斷深入，其臨床治療由精索靜脈曲張所致的男性不育提供堅實的理論基礎(chǔ)。

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