孫 潔 綜述 修光輝 審校

（云南省第二人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，昆明650021）

1 譫妄的概念與ICU發(fā)病率

譫妄是一種急性、一過性的精神紊亂狀態(tài)，伴有認知、注意、睡眠覺醒周期的損害。譫妄好發(fā)于老年危重癥患者，65歲以上的老年患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險增加三倍［1］。一個來自5個國家68個ICU的354名的機械通氣30天的研究表明譫妄發(fā)生率64．4%，老年危重癥行機械通氣的患者，譫妄的發(fā)生率高達80%［2-3］，老年非機械通氣患者發(fā)生率也高達40%到60%［4］。John Allen報道［5］ICU 機械通氣患者譫妄發(fā)生率分別為76% 和70%，一旦發(fā)生譫妄死亡率增高，患者6個月死亡率上升達34%（對照組15%，P＝0．03），死亡風(fēng)險三倍于沒有譫妄發(fā)生者；譫妄持續(xù)時間從0-2天和≥3天，死亡率分別為11．9%，14．5%，22%，39%，譫妄時間越長，死亡率越高，結(jié)局越差；譫妄的持續(xù)時間是死亡率的最強的獨立預(yù)測因子。在一個單中心前瞻性隊列研究224例機械通氣的成年人MICU、CCU患者，出現(xiàn)譫妄者6個月死亡率3．2倍于無譫妄的患者，6個月絕對死亡率與非譫妄組比較分別為34%和15%。譫妄增加平均住院時間約10天、增加醫(yī)療成本39%，再次插管率為無譫妄患者的3倍；導(dǎo)致出院后3個月的長期認知受損的風(fēng)險增加［6］。而大部分譫妄如果沒有足夠的臨床警覺性很難查辯，ICU患者發(fā)生譫妄后常被漏診，且缺乏有效的預(yù)防及治療措施，給患者帶來較為嚴(yán)重的后果及不良的影響。

2 譫妄的危險因素

2．1 基礎(chǔ)病及年齡

高齡、肺氣腫或飲酒、術(shù)前認知功能受損是發(fā)生術(shù)后譫妄的獨立危險因素之一?；加邪V呆，載脂蛋白E4顯型，高血壓病，吸煙以及抑郁癥、中風(fēng)史，糖尿病，心房顫動等基礎(chǔ)病譫妄的發(fā)生率增高［7］。

2．2 急性疾病

住ICU時疾病嚴(yán)重程度、昏迷是發(fā)生譫妄的獨立預(yù)測因子［8］；昏迷的持續(xù)時間，入院診斷膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征，或肺炎；脫水、抽搐、癲癇、高熱、代謝障礙、頭部外傷等，急診手術(shù)、長時間手術(shù)、手術(shù)類型（心臟手術(shù)、非心臟開胸手術(shù)和腹部大手術(shù)、髖部手術(shù)），長時間的插管，大失血、輸血量≥800 ml和術(shù)后并發(fā)癥、睡眠缺乏，充血性心力衰竭，戒斷綜合征，顱內(nèi)占位性病變、入住ICU等都可以誘發(fā)或加重譫妄。

2．3 醫(yī)源性因素及環(huán)境

（1）藥物：苯二氮卓類、抗膽堿類、阿片類藥物、藥物戒斷、抗生素、糖皮質(zhì)激素、和胃復(fù)安，其中氯羥去甲安定和咪達唑侖被證明是獨立致譫妄的危險因素［8］。（2）睡眠剝奪或者晝夜節(jié)律喪失：這是ICU常見的與譫妄有關(guān)臨床表現(xiàn)［9］。

3 譫妄的發(fā)病機制

譫妄的病理生理機制不清楚，可能的機制如下：

3．1 神經(jīng)介質(zhì)失衡

3．1．1 腦內(nèi)乙酰膽堿減少［10］（1）、乙酰膽堿由膽堿與乙酰輔酶A（COA）相互作用形成，COA產(chǎn)生于三羧酸循環(huán)。凡影響三羧酸循環(huán)的不良因素如：低血糖、腦缺血缺氧及嚴(yán)重營養(yǎng)不良均會導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙、COA合成減少，中樞乙酰膽堿的合成減少導(dǎo)致譫妄；且老年人體內(nèi)乙酰膽堿合成細胞減少，腦內(nèi)氧化代謝能力下降，乙酰膽堿合成減少，發(fā)生譫妄的風(fēng)險增加。（2）、膽堿能突觸的損傷，包括突觸前、突觸及突觸后相關(guān)的膜及受體功能障礙。腦內(nèi)的煙堿受體與乙酰膽堿結(jié)合調(diào)節(jié)認知功能、覺醒、學(xué)習(xí)及記憶。一些麻醉藥物如異氟烷、氧化亞氮等會抑制突觸后煙堿受體導(dǎo)致術(shù)后認知功能障礙。中樞乙酰膽堿的毒蕈堿受體在腦內(nèi)分布更廣泛，抗膽堿能藥物及其代謝產(chǎn)物主要通過競爭突觸后的毒蕈堿受體引起譫妄，其中M1受體亞型尤其重要，其在中樞大量表達，并與感知覺、注意、認知功能密切相關(guān)。一些藥物通過作用于突觸前膜抑制乙酰膽堿的釋放從而產(chǎn)生抗膽堿作用。阿片類藥物與大麻素共同調(diào)節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體，抑制鈣通道開放，從而阻滯突觸前末梢去極化，影響膽堿能及其他通路。

3．1．2 中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增多［11］（1）腦內(nèi)多巴胺升高：多巴胺水平升高引起高活動型譫妄，表現(xiàn)為幻覺、妄想、刻板行為等。1）腦內(nèi)乙酰膽堿減少致多巴胺相對增加；2）氧化應(yīng)激時鈣離子內(nèi)流，多巴胺產(chǎn)生增加與線粒體的氧化磷酸化不匹配，導(dǎo)致多巴胺的毒性代謝產(chǎn)物增加，ATP產(chǎn)生減少，抑制兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，使前額皮質(zhì)的多巴胺合成及降解異常。（2）去甲腎上腺素增加：應(yīng)激使兒茶酚胺分泌增加，中樞去甲腎上腺素增加，乙酰膽堿相對不足。（3）中樞神經(jīng)遞質(zhì)如5羥色胺等也與譫妄有關(guān)。（4）血清素是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其產(chǎn)生依賴于其前體物質(zhì)色氨酸（TRP）。Robinson等［12］研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生術(shù)后譫妄的患者其TRP水平明顯降低。據(jù)此推測TRP的降低可導(dǎo)致腦內(nèi)血清素水平的降低，最終發(fā)生譫妄。

3．1．3 抑制性神經(jīng)遞質(zhì) （1）γ-氨基丁酸（GABA）減少：GABA為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，鎮(zhèn)靜催眠藥物的撤退會引起GABA水平下降，從而引發(fā)譫妄。（2）氨酪酸：抑制性神經(jīng)介質(zhì)氨酪酸活性增加可能引起安靜型譫妄。

3．2 炎性機制

炎癥、異常應(yīng)激反應(yīng)，手術(shù)創(chuàng)傷等致炎性介質(zhì)如：C-反應(yīng)蛋白［13］、白細胞介素（IL）-1β、白細胞介素-6［14］、腫瘤壞死因子-α等的釋放，破壞血腦屏障進入腦內(nèi)，刺激星型膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞使其激活，進一步釋放促炎因子，進而產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，引起譫妄［15］。手術(shù)引起的炎癥、疼痛、缺血缺氧會破壞血腦屏障，血中S100-β蛋白水平增加是血腦屏障通透性增加的標(biāo)志，而譫妄患者的S100-β蛋白水平增加。

3．3 胰島素樣生長因子1（IGF-1）

IGF-1具有廣泛的腦功能調(diào)節(jié)作用。IGF-1隨著年齡的增加而減少，其與認知功能損傷存在相關(guān)性，與譫妄的發(fā)生存在相關(guān)性，但也有研究發(fā)現(xiàn)不存在相關(guān)性。IGF-1與促炎因子的產(chǎn)生也有重要的相關(guān)性［16］。

3．4 其他

損害腦細胞的毒素如尿素、乙醇等使細胞相互交換信息的能力下降，可致譫妄。皮質(zhì)醇過度分泌會造成情緒和記憶紊亂［17］，過多的皮質(zhì)醇通過缺血缺氧、驚厥、低血糖、能量衰竭等機制引起細胞死亡，從而干擾海馬功能。PEARSON研究發(fā)現(xiàn)［18］術(shù)后譫妄患者的血漿及腦脊液內(nèi)的皮質(zhì)醇明顯增加。任何原因引起腦缺血可致腦內(nèi)氧化代謝不充分從而導(dǎo)致腦功能障礙。有證據(jù)表明，譫妄是由廣泛的腦功能障礙引起的而非局部特定腦區(qū)的紊亂。

4 譫妄的分型

根據(jù)譫妄的特征將譫妄分為活動增多型、活動減少型和混合型3種亞型。（1）、活動增多型：興奮、激動、幻覺、妄想、躁動、情緒不穩(wěn)或攻擊行為，約占25%，預(yù)后較好，其中極度活躍亞型譫妄最易的發(fā)現(xiàn)約占5%。（2）、活動減少型：退縮、情感貧乏、淡漠、嗜睡、反應(yīng)性降低、鎮(zhèn)靜狀態(tài)、運動活性下降等，好發(fā)于老年患者，約占50%，活動減少型譫妄更為常見而不易診斷，而由于患者的反應(yīng)性降低經(jīng)常被漏診或誤診為鎮(zhèn)靜狀態(tài)或抑郁癥，而不容易引起醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。在譫妄漏診的病人中，94%為活動減少型譫妄［19］，該型對患者危害更大，預(yù)后較差。（3）、混合型：兩種狀態(tài)交替出現(xiàn)，約占25%混合型譫妄則表現(xiàn)為同時或相繼出現(xiàn)活動增多型和活動減少型的一些特征。

5 譫妄的診斷

根據(jù)2013年美國ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南推薦［20］對ICU的成人患者進行譫妄的常規(guī)監(jiān)測，采用ICU意識模糊評估量表（Confusion Assessment Method for the ICU，CAM-ICU）和重癥監(jiān)護譫妄篩查表（Intensive Care Delirium Screening Checklist，ICDSC）對成人ICU 患者譫妄監(jiān)測是最為準(zhǔn)確可靠的評估工具。

5．1 ICU意識模糊評估量表 （見表1）

適用于不能說話的ICU患者，共包含了4個方面的評估標(biāo)準(zhǔn)，在不同醫(yī)院的執(zhí)行方面具有高度的依從性和精確性。CAM-ICU評估單通過對病人意識狀態(tài)的急性改變或反復(fù)波動、注意缺損、思維紊亂和意識清晰度改變4個方面進行評估，需2min即可完成，對ICU大多數(shù)病人（包括機械通氣、使用鎮(zhèn)靜劑、視力受損或聽力受損的病人）均可使用，對譫妄診斷靈敏度和特異度分別為93～100%和89～100%。

表1 ICU意識模糊評估量表（CAM-ICU）

5．2 重癥監(jiān)護譫妄篩查表 （見表2）

對譫妄診斷敏感度達到99%，特異度達到64%，精確度達到94% 。

表2 重癥監(jiān)護譫妄篩查表（ICDSC）

6 譫妄的預(yù)防［20］

（1）糾正環(huán)境風(fēng)險因素：相對容易糾正，應(yīng)該在藥物治療之前進行，重建晝夜，促進并確保充足的睡眠；（2）早期活動：對于ICU成年患者，一旦條件允許，進行早期活動以減少譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時間。（3）盡早期轉(zhuǎn)出ICU：病情穩(wěn)定盡早期轉(zhuǎn)出ICU，減少ICU譫妄。早期轉(zhuǎn)出ICU有親人陪伴利于患者康復(fù)。（4）無可靠證據(jù)表明藥物預(yù)防的策略可以減少ICU成年患者譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時間，因此不做推薦。（5）無證據(jù)表明藥物和非藥物聯(lián)合預(yù)防的策略可以減少ICU成年患者譫妄的發(fā)生率，因此不做推薦。（6）不建議對ICU成年患者使用氟哌啶醇或不典型抗精神病藥預(yù)防譫妄。（7）無可靠證據(jù)表明右旋美托咪啶可以預(yù)防ICU成年患者譫妄的發(fā)生，因此不做推薦。

7 譫妄的治療

治療需要綜合性的干預(yù)措施和多專業(yè)學(xué)科人員合作，包括內(nèi)外科醫(yī)生、精神科醫(yī)生以及護士、家庭成員等都需要參與治療方案的決策。

7．1 藥物治療

非典型抗精神病藥物［21］：利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮是有效的，膽堿酯酶抑制劑可能對譫妄有一些作用［22］，dexmedetomidine的使用改善精神癥狀激動／活躍譫妄，利于更早拔出氣管導(dǎo)管，縮短住ICU的時間［23］。2013年美國ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南：無公開證據(jù)表明使用氟哌啶醇可以減少ICU成年患者譫妄的持續(xù)時間，不推薦使用卡巴拉汀以減少ICU成年患者譫妄的持續(xù)時間，不建議對尖端扭轉(zhuǎn)型室速的高?；颊撸从蠶T間期延長的患者、服用可導(dǎo)致QT間期延長藥物的患者，或者有尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史的患者）使用不典型抗精神病藥，對于并非由酒精和苯二氮卓類戒斷引起譫妄的ICU成年患者，建議持續(xù)靜脈輸注右旋美托咪啶而非苯二氮卓類藥物用于鎮(zhèn)靜，以減少譫妄的持續(xù)時間。

7．2 醫(yī)院的生活優(yōu)化程序［24］

訓(xùn)練有素的跨學(xué)科團隊，從譫妄的病因認識出發(fā)，診對：1）對機械通氣患者，每天覺醒試驗和自主呼吸試驗；2）早期活動；3）心理輔導(dǎo)、疏通；4）選擇合適的鎮(zhèn)靜、止痛劑；5）視覺／聽覺優(yōu)化；6）營養(yǎng)供給足量；7）增強睡眠等展開工作，達到譫妄控制的目的。這種優(yōu)化程序在許多中心成功地改善老年人的生活及護理質(zhì)量，減少譫妄可減少住ICU的時間。早期活動減少譫妄和改善長期認知功能［25］。

［1］ Kazmierski J，Kowman M，Banach M，et al．Incidence and predictors of delirium after cardiac surgery：Results from The IPDACS Study［J］．J Psychosom Res．2010；69：179-185．

［2］ Pandharipande P，Cotton BA，Shintani A，et al．Motoric subtypes of delirium in mechanically ventilated surgical and trauma intensive care unit patients［J］．Intensive Care Med．2007，33：1726-1731．

［3］ Pun BT，Ely EW．The importance of diagnosing and managing ICU delirium［J］．Chest．2007，132（2）：624-636．

［4］ Thomason JW，Shintani A，Peterson JF，et al．Intensive care unit delirium is an independent predictor of longer hospital stay：aprospective analysis of 261non-ventilated patients［J］．Crit Care．2005，9：R375-R381．

［5］ John Allen，Pharm D，BCPS Earnest Alexander，PharmD-John Allen，PharmD，Prevention，recognition，and management of delirium in the intensive care unit［J］．AACN Advanced Critical Care．2012，23（1）：5-11．

［6］ Jeffrey J．Bruno，Pharm D．Intensive care unit delirium［J］．Crit Care Nurs Clin N Am，2010，22：161-178．

［7］ Yiyun Lin，Jian Chen，et al．Meta-analysis of factors which influence delirium following cardiac surgery［J］．J Card Sirg，2012，27：481-492．

［8］ 藍海珍，于布為．術(shù)后譫妄的研究進展［J］．上海醫(yī)學(xué)．2013，36（2）：161-163．

［9］ Weinhouse GL，Schwab RJ，Watson PL，et al．Bench-tobedside review：Delirium in ICU patients-importance of sleep deprivation［J］．Crit Care，2009，13：234．

［10］ Pandharipande PP，Morandi A，Adams JR，et al．Plasma tryptophan and tyrosine levels are independent risk factors for delirium in critically ill patients［J］．Intensive Care Med，2009，35：1886-1892．

［11］ 李娜，許秀峰．老年患者術(shù)后譫妄的研究進展［J］．中國老年學(xué)雜志，2008，28（18）：1867-1869．

［12］ Robinson TN，Raeburn CD，Angles EM，et al．Low tryptophan levels are associated with postoperative delirium in the elderly［J］．Am J Surg，2008，196（5）：670-674．

［13］ McGrane S，Girard TD，Thompson JL，et al．Procalcitonin and Creactive protein levels at admission as predictors of duration of acute brain dysfunction in critically ill patients［J］．Crit Care，2011，15：R78．

［14］ Plaschke K，F(xiàn)ichtenkamm P，Schramm C，et al．Early postoperative delirium after open-heart cardiac surgery is associated with decreased bispectral EEG and increased cortisol and interleukin-6［J］．Intensive Care Med，2010，36：2081-2089．

［15］ van Gool WA，van de Beek D，Eikelenboom P．Systemic infection and delirium：when cytokines and acetylcholine collide［J］．Lancet，2010，375（9716）：773-775．

［16］ Murray C，Sanderson DJ，Barkus C，et al．，Systemic inflammation induces acute working memory deficits in the primed brain：relevance for delirium［J］．Neurobiol Aging，2012，33（3）：603-616．

［17］ Mu DL，Wang DX，Li LH，et al．High serum cortisol level is associated with increased risk of delirium after coronary artery bypass graft surgery：aprospective cohort study［J］．Crit Care，2010，14：R238．

［18］ Pearson A，de Vries A，Middleton SD，et al．Cerebrospinal fluid cortisol levels are higher in patients with delirium versus controls［J］．BMC Res Notes，2010，3：33．

［19］ Marshall MC，Mark DS．Delirium in the intensive care unit［J］．CrIt Care Nurs．2003，26（3）：172-178．

［20］ 楊磊，張茂 編譯，2013年美國ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南［J］．Criti Care Med，2013，41（1）：263-306．

［21］ Patel RP，Gambrell M，Speroff T，et al．Delirium and sedation in the intensive care unit：survey of behaviors and attitudes of 1384healthcare professionals［J］．Crit Care Med，2009，37：825-832．

［22］ Jozef Bledowski，Alex Trutia．A review of pharmacologic management and prevention strategies for delirium in the intensive care unit［J］．Psychosomatics，2012，53：203-211．

［23］ Ruokonen E，Parviainen I，Jakob SM，et al．Dexmedetomidineversus propofol／midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation［J］．Intensive Care Med，2009，35：282-290．

［24］ Inouye SK，Baker DI，F(xiàn)ugal P，et al．Dissemination of the hospital elder life program：implementation，adaptation，and successes［J］．J Am Geriatr Soc，2006，54：1492-1499．

［25］ Vasilevskis EE，Pandharipande PP，Girard TD，et al．A screening，prevention，and restoration model for saving the injured brain in intensive care unit survivors［J］．Crit Care Med，2010，38：S683-S691．