王艷春　雒雪

綜述

MTHFR C677T基因與婦幼疾病相關(guān)性研究新進(jìn)展

王艷春雒雪

作者單位:716000延安市，陜西省延安市延安大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科

亞甲基四氫葉酸還原酶 （methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T基因位于MTHFR基因的催化區(qū)域，該位點(diǎn)突變直接影響MTHFR的活性和耐熱性，表現(xiàn)為酶活性降低。MTHFR C677T包含CC型（即野生型）、CT型（雜合型）、TT型（純合突變型）。其中CC型最多見(jiàn)，TT型對(duì)酶的影響最大，可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。近幾年MTHFR C677T基因與多種疾病的相關(guān)性研究已成為熱點(diǎn)，本文對(duì)MTHFR C677T基因與新生兒神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病及婦女宮頸癌、多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

亞甲基四氫葉酸還原酶；MTHFR C677T基因；婦幼疾病；干預(yù)

亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T基因位于MTHFR基因的催化區(qū)域，該位點(diǎn)突變直接影響MTHFR的活性和耐熱性，表現(xiàn)為酶活性降低。MTHFR C677T包含CC型 （即野生型）、CT型 （雜合型）、TT型（純合突變型）。其中CC型最多見(jiàn)，TT型對(duì)酶的影響最大，可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。近幾年MTHFR C677T基因與多種疾病的相關(guān)性研究已成為熱點(diǎn)，本文就目前MTHFR C677T基因所引起的婦幼疾病進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，旨在提高對(duì)二者相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，對(duì)高危人群早期干預(yù)，從而減少相關(guān)疾病的發(fā)生。

1　MTHFR基因

MTHFR基因在 1994年被成功克隆，定位于染色體1p36.3，該基因具有高度保守性，基因突變不易受外界環(huán)境的影響［1］。MTHFR作用于葉酸和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝過(guò)程中的機(jī)制是通過(guò)還原反應(yīng)把5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸，同時(shí)生成大量甲基供體。MTHFR基因是甲硫氨酸-葉酸代謝過(guò)程的關(guān)鍵酶，其能將體內(nèi)的5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-亞甲基四氫葉酸，使后者成為體內(nèi)葉酸的主要活性形式。一方面，5，10-亞甲基四氫葉酸作為一碳單位載體，參與嘌呤和嘧啶合成，進(jìn)而影響DNA代謝；另一方面，其使血液中Hcy發(fā)生甲基化，產(chǎn)生蛋氨酸，維持機(jī)體Hcy正常水平。MTHFR基因是人體內(nèi)葉酸代謝過(guò)程的關(guān)鍵酶，也是Hcy重新甲基化的關(guān)鍵酶，MTHFR基因已發(fā)現(xiàn)存在多個(gè)突變位點(diǎn)。目前突變位點(diǎn)與疾病的相關(guān)性成為研究的熱點(diǎn)，而在這些突變位點(diǎn)中研究最多的是MTHFR基因cDNA序列上第4外顯子677位點(diǎn)核苷酸C→T突變，該突變致使編碼的氨基酸由丙氨酸突變?yōu)槔i氨酸，導(dǎo)致MTHFR的熱穩(wěn)定性和酶的活性下降，同時(shí)阻礙Hcy的甲基化途徑，從而導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)的蓄積，該位點(diǎn)突變直接影響亞甲基四氫葉酸還原酶的活性和耐熱性，使血液內(nèi)Hcy濃度升高，葉酸含量降低。

2　MTHFR C677T基因引起的婦幼疾病

2.1神經(jīng)管缺陷王蘇梅等［2］通過(guò)對(duì)2006年8月至2008年8月在齊魯醫(yī)院治療的89對(duì)非綜合征唇裂/腭裂患者親代和64對(duì)健康查體兒童親代的MTHFR基因677C/T多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示患者母親與正常兒童母親的T等位基因分布頻率分別為65.73%和46.09%，C等位基因分布頻率分別為34.27%和53.91%，其構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2= 13.663，P＜0.01），攜帶T等位基因的母親子代患非綜合征唇裂/腭裂患者的風(fēng)險(xiǎn)為未攜帶T等位基因的母親子代的2.243倍（95%CI:1.408～3.572）。Liu等［3］通過(guò)對(duì)576例患有神經(jīng)管缺陷患兒的母親和594例健康新生兒的母親進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T基因可增加患兒患神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究［4］結(jié)論相反或沒(méi)有結(jié)論的，可能是因?yàn)镸THFR C677T等位基因的頻率有種族、地區(qū)差異的原因所導(dǎo)致的。

2.2MHTFR基因多態(tài)性與自然流產(chǎn)自然流產(chǎn)是婦產(chǎn)科臨床常見(jiàn)病，病因復(fù)雜。近年來(lái)，對(duì)于自然流產(chǎn)的遺傳學(xué)研究成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。有關(guān)MTHFR基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性研究，國(guó)內(nèi)外已有不少報(bào)道，但結(jié)果不盡相同。2014年，金華等［5］對(duì)山東部分地區(qū)孕婦MTHFR基因C677T/ A1298C多態(tài)性與不良妊娠相關(guān)性進(jìn)行了研究，采用Taqman-MGB技術(shù)分析了MTHFR C677T及A1298C基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)病例組和正常對(duì)照組之間C677T 3種基因型差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往國(guó)內(nèi)報(bào)道［6］的結(jié)果一致，表明MTHFR C677T基因突變可能是中國(guó)人群復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的遺傳易感性因素。而對(duì)荷蘭、意大利、英國(guó)、以色列、美國(guó)、瑞士、德國(guó)、奧地利等地的分析［7］中，均未發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)危險(xiǎn)性之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，說(shuō)明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與環(huán)境以及種族的差異有關(guān)。

2.3MTHFR C677T基因與先天性心臟病Li等［8］通過(guò)動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，母體因MTHFR功能缺陷而出現(xiàn)Hcy蓄積可以導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和心臟缺陷。周世媛等［9］研究發(fā)現(xiàn)MTHFR基因與法絡(luò)四聯(lián)癥存在明顯相關(guān)性，MTHFR基因可能是其遺傳易感基因。但Lee等［10］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MTHFR基因多態(tài)性與冠心病無(wú)相關(guān)性，特別是法絡(luò)四聯(lián)癥。van Beynum等［11］的研究結(jié)果也得到了與Lee等基本一致的觀點(diǎn)。然而在一項(xiàng)病例-對(duì)照研究中，通過(guò)傳遞不平衡分析發(fā)現(xiàn)胎兒MTHFR C677T與心臟發(fā)育缺陷之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)性。導(dǎo)致上述完全相反結(jié)果的因素包括遺傳復(fù)雜性、遺傳異質(zhì)性、基因不完全外顯、樣本差異、環(huán)境、飲食、種族差異等。

2.4子癇前期Wu等［12］研究認(rèn)為MTHFR C677T基因與子癇前期有關(guān)系，而Salimi等［13］認(rèn)為MTHFR C677T基因與早發(fā)型子癇前期有關(guān)系，但與晚發(fā)型無(wú)關(guān)。但該研究只說(shuō)明MTHFR C667T基因多態(tài)性與子癇前期在歐洲人群中不存在關(guān)聯(lián)關(guān)系，而并未對(duì)亞洲人群及非洲人群MTHFR C667T基因多態(tài)性與子癇的關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行分析。王增芳等［14］通過(guò)對(duì)26個(gè)不同的病例-對(duì)照研究進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中MTHFR C667T基因多態(tài)性與子癇前期存在明顯關(guān)聯(lián)，但在歐洲人群及非洲分群中二者無(wú)明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系，同時(shí)也說(shuō)明MTHFR C667T基因多態(tài)性與子癇前期的關(guān)聯(lián)關(guān)系存在明顯的人種差異。

2.5宮頸癌Shekari等［15］通過(guò)對(duì)北印度200例患有宮頸癌的婦女和健康者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，C677T基因的CT型和TT型同時(shí)存在時(shí)能夠降低宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Zhu等［16］綜合了13項(xiàng) （共計(jì)1936例患者）MTHFR基因多態(tài)性與宮頸癌關(guān)系的相關(guān)性研究，對(duì)亞洲人和白種人MTHFR C677T基因TT型和CC基因型罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明，MTHFR基因多態(tài)性可增加亞洲人罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)白種人卻有保護(hù)作用。另外，Botezatu等［17］研究發(fā)現(xiàn)MTHFR基因多態(tài)性可增強(qiáng)羅馬尼亞婦女罹患宮頸癌的易感性。而Zoodsma等［18］則報(bào)道C677T基因TT型是宮頸癌的保護(hù)因素。而楊帆等［19］對(duì)廈門(mén)地區(qū)婦女進(jìn)行調(diào)查研究，未發(fā)現(xiàn)兩者之間的相關(guān)性?？梢?jiàn)，由于地理環(huán)境和生活條件的不同，相同的基因突變?cè)诓煌娜巳褐兴l(fā)揮的作用不同。

2.6多囊卵巢綜合征 （polycystic ovarian syndrome，PCOS）戚其瑋等［20］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，山東地區(qū)漢族PCOS的MTHFR基因與四川漢族和福建漢族PCOS患者存在顯著差異，CT、TT基因型可增加PCOS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中TT基因型還將增加PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。Fu等［21］對(duì)歐洲和亞洲PCOS患者的研究顯示，MTHFR C677T基因的變異僅在歐洲PCOS患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在亞洲PCOS患者中則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lee等［22］則認(rèn)為，MTHFR基因的C677T變異在亞洲和歐洲PCOS患者中均無(wú)相關(guān)性。因此，MTHFR基因的多態(tài)性在不同人群、人種中變異很大，所以，研究的結(jié)論應(yīng)建立在本地區(qū)正常對(duì)照人群的基礎(chǔ)上，而不應(yīng)一概而論。

2.7其他婦幼疾病近幾年大量的文獻(xiàn)表明MTHFR C677T基因突變還可引起唐氏綜合征、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病等。

綜上所述，MTHFR C677T基因在機(jī)體代謝過(guò)程中起著非常重要的作用，其突變可導(dǎo)致多種婦幼疾病的發(fā)生，因此早期檢測(cè)此基因，并給予葉酸干預(yù)可對(duì)婦女及新生兒疾病起到預(yù)防和治療的作用。

1Goyette P，Sumner JS，Milos R，et al.Human methylenetetrahydrofolate reductase:isolation of cDNA，mapping and mutation identification.Nat Genet，1994，7:551.

2王蘇梅，王建華，于建春，等.親代MTHFR基因677C/T多態(tài)性與子代非綜合征性唇腭裂的相關(guān)性.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2012，29:464-467.

3Liu J，Zhang Y，Jin L，et al.Variants in maternal COMT and MTHFR genes and risk of neural tube defects in offspring.Metab Brain Dis，2015，30:507-513.

4Erdogan MO，Yildiz SH，Solak M，et al.C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene does not affect folic acid，vitamin B12，and homocysteine serum levels in Turkish children with neural tube defects.Genet Mol Res，2010，9:1197-1203.

5金華，蔡艷，趙燕.MTHFR基因多態(tài)性與不良妊娠的相關(guān)性研究.中國(guó)婦幼保健雜志，2014，29:2929-2932.

6鐘慧軍，劉軍紅，朱永生，等.MTHFR C677T基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的相關(guān)性研究.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2010，32:675-676.

7Ren A，Wang J.Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of unexplained pregnancy loss:A meta-analysis. Fertil Steril，2006，86:1716-1722.

8Li DQ，Pickell L，Liu Y，et al.Maternal methylenetetrahydrofolate reductase deciency and low dietary folate lead to adverse reproductive outcomes and congenital heart defects in mice.Amer J Clin Nutr，2005，82:188-195.

9周世媛，周繼蘋(píng)，王莉娜，等.MTHFR基因多態(tài)性與法洛四聯(lián)癥的相關(guān)性研究.山東醫(yī)藥，2012，52:1-3.

10Lee CN，Su YN，Cheng WF，et al.Association of the C677T methylenetetrahydrofolate reductase mutation with congenital heart diseases.Acta Obstet Gynecol Scand，2005，84:1134-1140.

11van Beynum IM，Kapusta L，den Heijer M，et al.Maternal MTHFR 677C＞T is a risk factor for congenital heart defects:effect modification by periconceptional folate supplementation.Eur Heart J，2006，27:981-987.

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13Salimi S，Saravani M，Yaghmaei M，et al.The early-onset preeclampsia is associated with MTHFR and FVL polymorphisms. Arch Gynecol Obstet，2015，291:1303-1312.

14王增芳，王增艷，王萍萍，等.MTHFR C667T多態(tài)性與先兆子癇易感性的薈萃分析.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16:2059-2062.

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17Botezatu A，Socolov D，Iancu IV，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）polymorphisms and promoter methylation in cervical oncogenic lesions and cancer.J Cell Mol Med，2013，17:543-549. 18Zoodsma M，Nolte IM，Schipper M，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）and susceptibility for（pre）neoplastic cervical disease.Hum Genet，2005，116:247-254.

19楊帆，周裕林，江雨，等.MTHFR基因多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病的相關(guān)性研究.中華婦幼保健，2013，26:4087-4089.

20戚其瑋，張紅巖，于美英，等.MTHFR基因多態(tài)性與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2015，32:400-404.

21Fu LY，Dai LM，Li XG，et al.Association of methylenetrahudrofolate reductase gene C677T polymorphism with polycystic ovary syndrome risk:a systematic review and meta-analysis update.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，172:56-61.

22Lee YH，Song GG.Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G and MTHFR 677C/T polymorphisms and susceptibility to polycystic ovary syndrome:a meta-analysis.Eur J Obstet Gyneeol Reprod Biol，2014，175:8-14.

（本文編輯:李霦）

繼教園地

10.3969/j.issn.1674-7151.2015.04.014

（2015-11-15）