劉茂，張旻，張?zhí)K明

139例肌萎縮側(cè)索硬化患者臨床特點(diǎn)

劉茂，張旻，張?zhí)K明

目的：總結(jié)近10年肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）住院患者的臨床特點(diǎn)。方法：收集ALS住院患者139例，對(duì)其臨床資料，如年齡、性別、家族史、發(fā)病特點(diǎn)及肌電圖結(jié)果進(jìn)行綜合分析，并對(duì)一個(gè)可疑家系進(jìn)行基因測(cè)序。結(jié)果：住院患者中男性和女性人數(shù)比為4∶3，平均發(fā)病年齡為50歲，初次就診時(shí)間平均為13.8個(gè)月。以脊髓癥狀起病的較以腦干癥狀起病的男性患者發(fā)病早，而以腦干癥狀起病的較以脊髓癥狀起病的女性患者發(fā)病早，但起病年齡、部位及性別之間無顯著相關(guān)性。少數(shù)患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、周圍或中樞感覺傳導(dǎo)通路障礙及視神經(jīng)受累。電話隨訪提示小部分患者可以持續(xù)口服利魯唑，疾病晚期時(shí)僅小部分患者考慮或已行胃造瘺術(shù)，且患者臨床決定可能受多種因素影響。其中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)遺傳性ALS患者家系的致病位點(diǎn)為銅鋅超氧化物歧化酶基因上一雜和突變。結(jié)論：ALS早期的非特異性癥狀延誤了患者的入院就診時(shí)間，從而影響了治療效果，需要更多的臨床研究來尋找提高其生活質(zhì)量的干預(yù)措施。超氧化物歧化酶基因突變是其發(fā)病原因之一，而患者的其他病史與ALS之間的關(guān)系需要進(jìn)一步探索。

肌萎縮側(cè)索硬化；超氧化物歧化酶；臨床特點(diǎn)

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)展性疾病，近年來，全球關(guān)于ALS的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素的研究逐漸增多，雖然遺傳性ALS患者僅占總數(shù)的5% ～10%，但不斷涌現(xiàn)出新的遺傳學(xué)進(jìn)展，推進(jìn)了基于遺傳學(xué)證據(jù)的ALS臨床分型、遺傳學(xué)特點(diǎn)及表型相關(guān)性研究及利用遺傳靶點(diǎn)、干細(xì)胞及基因修飾技術(shù)來干預(yù)ALS發(fā)病及進(jìn)展的嘗試。而對(duì)于散發(fā)性患者，研究進(jìn)展則側(cè)重于表觀遺傳學(xué)及環(huán)境流行病學(xué)領(lǐng)域。越來越多的證據(jù)表明，遺傳性及散發(fā)性ALS之間并無絕對(duì)界限；這進(jìn)一步提示可以綜合不同的研究思路在ALS的機(jī)制和治療領(lǐng)域?qū)ふ倚碌难芯糠椒ā?/p>

由于絕大多數(shù)ALS患者最終至大型教學(xué)醫(yī)院求診并獲得明確診斷，本文對(duì)已有的ALS患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，分析其發(fā)病特點(diǎn)，探討是否存在各種臨床特點(diǎn)之間的相關(guān)性；對(duì)可疑遺傳家系進(jìn)行基因測(cè)序明確其致病基因；此外，本文還對(duì)確診的ALS患者進(jìn)行臨床隨訪，分析其對(duì)于臨床治療的依從性及影響個(gè)體化抉擇的因素，以期能進(jìn)一步促進(jìn)和完善ALS患者的早期臨床診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2003～2013年在我科住院并確診的ALS患者139例，記錄臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、初次就診時(shí)間、既往史、起病癥狀、起病部位、就診癥狀及肌電圖資料，并在此基礎(chǔ)上對(duì)近2年的36例患者進(jìn)行電話隨訪，記錄其一般情況、是否服用利魯唑及是否接受其他治療方法。

1.2 基因檢測(cè)方法

1.2.1 家系圖繪制 從可疑家系中先證者女兒處獲取整個(gè)家族成員資料，其中包括健康狀況（健在、患病或去世）、是否患?。ù_診為ALS、有可疑ALS癥狀或尚為正常表型）及是否有明確的銅鋅超氧化物歧化酶（copper-zinc superoxide dismutase 1，SOD1）基因突變。

1.2.2 血樣采集 使用EDTA抗凝管抽取先證者及其女兒外周靜脈血2 mL，于－20℃保存。

1.2.3 DNA提取 使用基因組DNA提取試劑盒（購于北京天根生化科技公司）從靜脈血中提取基因組DNA。

1.2.4 引物設(shè)計(jì) 根據(jù)SOD1基因的5個(gè)外顯子序列，利用Primer3網(wǎng)絡(luò)軟件分別設(shè)計(jì)5對(duì)引物（表1），由生工生物工程（上海）有限公司合成，涵蓋全部外顯子序列及外顯子、內(nèi)含子交界區(qū)序列。

1.2.5 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）將引物配置成濃度為100μmol/L的母液，將其分裝為濃度為10μmol/L的 20μL溶液于－20℃保存。設(shè)計(jì)總量為20μL的PCR體系：DNA模板2μL，上游及下游引物各1μL，Taq PCR Master Mix（購于上海生工生物工程有限公司）10μL及ddH2O 6μL。使用PCR擴(kuò)增儀（購于德國Eppendorf公司）按照以下步驟對(duì)目的片段進(jìn)行擴(kuò)增：94℃預(yù)變性5m in；94℃變性30 s，退火30 s（退火溫度見表2），72℃延伸60 s，共35個(gè)循環(huán)；72℃延伸10 m in，4℃維持，獲得的PCR產(chǎn)物在－20℃保存。

1.2.6 電泳及凝膠回收 對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳，采用SanPrep柱式DNA膠回收試劑盒對(duì)其進(jìn)行回收。

1.2.7 基因測(cè)序 由生工生物工程（上海）有限公司采用PRISM 3730測(cè)序儀（Applied Biosystems）進(jìn)行測(cè)序，測(cè)序結(jié)果通過NCBI網(wǎng)站BLAST程序和標(biāo)準(zhǔn)序列進(jìn)行比對(duì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

2.1.1 性別 本組139例患者中，男79例，女60例，男女比例約為4∶3。

2.1.2 發(fā)病年齡 發(fā)病年齡為19～75歲，平均為（50.0±10.7）歲。其中男性的發(fā)病年齡為20～71.5歲，平均為（50.3±11.1）歲；女性的發(fā)病年齡為19～75歲，平均為（49.6±10.3）歲，男性和女性患者在發(fā)病年齡方面并無明顯差異（ 檢驗(yàn)，=0.68）（表3）。此外，31～40歲的患者區(qū)間中，男9例（11.4%），女11例（18.3%）；在61～70歲的患者區(qū)間內(nèi)，男16例（20.3%），女7例（11.7%），男女性在61～70歲年齡區(qū)間的發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（檢驗(yàn)，= 0.18），其他年齡區(qū)間發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.3 初次就診時(shí)間 從出現(xiàn)臨床癥狀至確診時(shí)間為10 d至10年，平均為1.15年，男性為（1.10±0.82）年，女性為（1.21±1.46）年。其中初次就診時(shí)間為7～12月的占41%，≤6月的占34.5%。

2.1.4 既往史 2例患者有可疑類似癥狀家族史，1例患者有頜面部骨折史，1例患者有鎖骨骨折史，2例患者有車禍致顱內(nèi)出血史，3例患者分別有癲癇、梅毒及Arnold-Chiari畸形病史。

2.1.5 起病部位 從上肢起病57例，從下肢起病7例，從單側(cè)上下肢同時(shí)起病例，從四肢起病3例，從球部起病20例，從軀干起病4例。男性患者中從脊髓前角支配肌肉起病者70例，平均起病年齡為50.3歲，從腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配肌肉起病者9例，平均年齡為51.8歲；女性患者從脊髓前角支配肌肉起病者49例，平均起病年齡為50歲，從腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配肌肉起病者11例，平均起病年齡為48.2歲（表4）。但起病部位和性別并無顯著相關(guān)性（檢驗(yàn)，=0.24）。男、女性皆為從脊髓起病常見，男性中從脊髓起病者（50.3歲）較從腦干起病者（51.8歲）平均發(fā)病年齡早，而女性中從腦干起病者（48.2歲）較從脊髓起病者（50歲）平均發(fā)病年齡早，不同部位起病的患者發(fā)病年齡間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 檢驗(yàn)，男性，=0.70；女性，=0.59）。

2.1.6 起病癥狀 脊神經(jīng)支配肌肉無力共99例，其中包括單側(cè)上肢無力34例、雙側(cè)上肢無力12例、單側(cè)下肢無力18例、雙側(cè)下肢無力11例、左側(cè)上下肢無力2例、右側(cè)上下肢無力6例、四肢無力14例、頸部無力1例及腰背部無力1例；顱神經(jīng)支配肌肉無力共31例，其中包括吞咽無力9例、飲水嗆咳7例、吐詞不清11例、聲嘶2例、舌無力1例及咀嚼無力1例；疼痛起病共4例，其中包括腰痛3例，肢體疼痛1例；肌肉跳動(dòng)2例；肌肉抽搐2例；發(fā)作性頭暈伴雙下肢無力2例；肢體麻木8例（表5）。

2.1.7 就診癥狀 脊神經(jīng)支配肢體無力共117例，其中包括單側(cè)上肢無力14例、雙側(cè)上肢無力16例、單側(cè)下肢無力3例、雙側(cè)下肢無力10例、左側(cè)上下肢無力8例、右側(cè)上下肢無力5例、四肢無力60例及頸部無力1例；顱神經(jīng)支配肌肉無力共98例，其中包括吞咽無力29例、飲水嗆咳29例、吐詞不清28例、聲嘶7例、舌無力1例及咀嚼無力4例；疼痛共5例，其中包括頭痛1例及下肢疼痛4例；肢體麻木4例；胸悶或呼吸困難10例；認(rèn)知功能障礙3例；頭暈2例；強(qiáng)笑1例；大小便障礙1例；肌肉跳動(dòng)和肌肉抽搐癥狀缺乏詳細(xì)記錄（表5）。

2.1.8 肌電圖 139例患者全部行肌電圖明確診斷。除可觀察到的典型廣泛性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)源性損害（累及≥3個(gè)節(jié)段，表現(xiàn)為MUAP波寬大、多相波增多、自發(fā)電位）外，8例F波出現(xiàn)率降低或消失，7例M波潛伏期延長(zhǎng)或未引出，7例運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，2例未引出感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，2例雙側(cè)視覺誘發(fā)電位傳導(dǎo)減慢，3例體感誘發(fā)電位提示中樞段損害。

2.2 電話隨訪結(jié)果

36例隨訪患者中，＞90%的患者來自并居住于湖北地區(qū)。從可聯(lián)系的患者家屬提供的資料中得知，7例患者已去世，其中只有1例患者在去世前接受胃造瘺和呼吸機(jī)輔助通氣。曾使用利魯唑口服的患者17例（47%）；而持續(xù)服用利魯唑的患者僅5例（13.8%），停藥的主要原因?yàn)榻?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重（15例）及不良反應(yīng)（腹瀉1例、胸悶1例）。曾經(jīng)接受過口服中藥、針灸及理療的患者21例（58%），月支出為1 000～7 000元，但無患者表示上述治療對(duì)病情有改善效果。無人接受過干細(xì)胞移植治療。6例患者出現(xiàn)明顯吞咽困難，已行胃造瘺手術(shù)者1例（16.7%），正在考慮是否接受手術(shù)者1例，超過66%的患者或家屬未曾考慮過造瘺手術(shù)?，F(xiàn)已出現(xiàn)呼吸困難的患者1例。

2.3 基因檢測(cè)結(jié)果

對(duì)有類似癥狀家族史的患者其中一個(gè)家系的成員進(jìn)行SOD1基因測(cè)序分析，并確定其家系圖譜（圖1）。結(jié)果提示患者具 有 SOD1雜 合 突 變（c.112C>G，p.L38V）（圖2A），而患者女兒沒有突變，且表型正常（圖2B）?；颊呙妹迷谕庠壕驮\后行基因檢查，亦發(fā)現(xiàn)有相同雜合突變。

3 討論

ALS患者可表現(xiàn)為肢體無力、言語不清及吞咽困難等，多數(shù)患者因營(yíng)養(yǎng)不良、肺部感染及呼吸循環(huán)衰竭等并發(fā)癥而死亡，病程約為3～5年，少數(shù)患者可存活10年以上。本組ALS患者發(fā)病年齡平均為50歲，這比2002年我國一項(xiàng)包含105 例ALS患者的研究得出的平均年齡要延遲7年[1]，而比2004年一項(xiàng)包含793名意大利患者的平均發(fā)病年齡要提前6年[2]。初次就診時(shí)癥狀存在的平均時(shí)間已超過1年，這一方面提示普通人極易忽略肢體無力、運(yùn)動(dòng)不靈活及言語不清等ALS早期非特異癥狀，多數(shù)患者僅在出現(xiàn)進(jìn)展性癥狀時(shí)才至大型醫(yī)院就診；另一方面也說明存在民眾缺乏較強(qiáng)的自身健康意識(shí)及我國初級(jí)衛(wèi)生保健網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展相對(duì)滯后的實(shí)際情況。因早期診斷對(duì)于延緩ALS患者的病情進(jìn)展至關(guān)重要，而早期診斷又依賴于健全的家庭醫(yī)生制度及轉(zhuǎn)診制度，這將是我國短期內(nèi)ALS患者診治領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)之一。

在本組患者的既往史中，除了有可疑類似癥狀家族史的患者，其他患者中4例有外傷史（骨折、顱內(nèi)出血），然而既往關(guān)于外傷和ALS發(fā)病之間關(guān)系的研究并無統(tǒng)一結(jié)果[3-6]。另3例患者分別有梅毒、Arnold-Chiari畸形及癲癇。既往文獻(xiàn)中關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)梅毒合并ALS的既往報(bào)道僅有1例[7]，而關(guān)于Arnold-Chiari畸形既存在其合并ALS的病例報(bào)道[8]，也存在其誤診為ALS的病例報(bào)道[9]。

既往關(guān)于ALS的基礎(chǔ)研究表明，生理情況下突觸前神經(jīng)細(xì)胞能夠促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞中的κB序列結(jié)合磷酸蛋白（kappa B-motif binding phosphoprotein，KBBP）進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（glutamate transporter，GLT）基因的外顯子結(jié)合，從而促進(jìn)GLT蛋白在星型膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)，降低突觸間隙谷氨酸的濃度；而ALS患者體內(nèi)的星型膠質(zhì)細(xì)胞KBBP和GLT表達(dá)都減少，導(dǎo)致突觸間隙谷氨酸濃度升高[10]。這可能進(jìn)一步引起α-氨基羥甲基惡唑丙酸（α-am ino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPA）受體和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）受體過度激活而造成突觸后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷。與此同時(shí)，星型膠質(zhì)細(xì)胞能夠誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)AMPA受體亞基GluR2來減少突觸后膜對(duì)鈣離子的通透性，而此信號(hào)通路在ALS患者中作用減弱，進(jìn)一步加劇谷氨酸對(duì)于AMPA的刺激，增加運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡[10]，此即ALS相關(guān)的“谷氨酸毒性”理論。對(duì)于癲癇而言，谷氨酸作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過介導(dǎo)神經(jīng)元的過度放電參與癲癇的發(fā)病機(jī)制，基于此基礎(chǔ)開發(fā)的谷氨酸受體拮抗劑的作用在臨床治療中也得到證實(shí)[12,13]。癲癇在短期內(nèi)可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺和精神癥狀，但長(zhǎng)期的癲癇發(fā)作，即神經(jīng)元的過度興奮最終會(huì)引發(fā)損傷。然而，谷氨酸受體在癲癇及ALS發(fā)病過程的不同階段中具體扮演什么角色，癲癇和ALS之間是否具有相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究。

大多數(shù)患者起病癥狀為脊髓（肢體及軀干）和腦干神經(jīng)元支配的肌肉運(yùn)動(dòng)功能下降或異常（包括肉跳、抽搐、無力、嗆咳、咀嚼無力、聲嘶及言語不清），而就診時(shí)多數(shù)患者癥狀較前加重，就診時(shí)出現(xiàn)四肢無力的患者（60例）較起病出現(xiàn)相同癥狀的患者（14例）增加3倍以上，就診時(shí)出現(xiàn)腦干支配肌肉無力的患者（98例）較起病時(shí)出現(xiàn)相同癥狀的患者（31例）增加2倍以上。而肌肉跳動(dòng)及抽搐兩種癥狀在就診時(shí)并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的記錄，因此無法對(duì)起病和就診進(jìn)行有意義的比較?？傮w而言，表現(xiàn)為局部性肢體癥狀的患者，就診時(shí)其他肢體甚至腦干同時(shí)受累；而球部起病的患者，癥狀則繼續(xù)進(jìn)展至肢體，這和傳統(tǒng)認(rèn)為的ALS發(fā)病特點(diǎn)一致。

SOD1基因在c.112C>G位點(diǎn)的突變最早發(fā)現(xiàn)于1997年[14]，功能學(xué)研究提示突變型SOD1蛋白催化生成過氧化氫物增多可能與發(fā)病有關(guān)[15]，后又進(jìn)一步通過X射線晶體分析的方法發(fā)現(xiàn)此突變致病的形態(tài)學(xué)依據(jù)[16]。SOD1的活性結(jié)構(gòu)為二聚體，可以將體內(nèi)的超氧化物降解為過氧化物，然而SOD1基因突變會(huì)造成蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，形成寡聚體及聚合體。這不僅會(huì)造成軸突損傷、線粒體功能紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷增加、谷氨酸毒性及凋亡信號(hào)的激活，同時(shí)也降低了SOD1的正常生理功能，引起機(jī)體內(nèi)的氧化負(fù)荷增加，將有生理活性的SOD1二聚體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為無生理活性的SOD1單體結(jié)構(gòu)，而后者亦容易進(jìn)一步誘導(dǎo)形成錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、寡聚體及聚合體[17]，而這種“惡性循環(huán)”最終引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的逐步損傷及死亡。

起病和就診時(shí)表現(xiàn)為肢體麻木的患者分別為8例（5.8%）及4例（2.9%），肌電圖提示少數(shù)患者出現(xiàn)周圍感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（1.5%）、視覺誘發(fā)電位傳導(dǎo)速度（1.5%）及體感誘發(fā)電位中樞段（2.2%）異常。既往的一篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了一名確診為近端遺傳性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病患者的尸檢結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其脊髓前角、側(cè)索、后索、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、大腦皮層及周圍神經(jīng)均出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)退行性變，而展神經(jīng)核及舌下神經(jīng)核存在視神經(jīng)病變誘導(dǎo)蛋白（optineurin，OPTN）包涵體[18]，這提示OPTN可能參與其發(fā)病過程。OPTN因最初發(fā)現(xiàn)于常染色體顯性遺傳的原發(fā)性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG），而后在不同ALS家系中也發(fā)現(xiàn)OPTN基因的多個(gè)突變，包括一個(gè)純合無義突變（Q398X）、一個(gè)雜合錯(cuò)義突變（E478G）和5號(hào)外顯子純合缺失。Q398X 及E478G突變皆會(huì)導(dǎo)致OPTN蛋白對(duì)于核因子活化B細(xì)胞κ 輕鏈增強(qiáng)子（nuclear factor kappa B，NF-kB）的抑制作用減弱，且E478G突變引起的OPTN蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的分布特點(diǎn)和野生型、遺傳性POAG突變型皆不相同。此外，當(dāng)散發(fā)性ALS患者或SOD1突變ALS患者體內(nèi)存在TDP-43或SOD-1蛋白形成的包涵體時(shí)，其亦能和抗OPTN蛋白的抗體相互作用，這提示OPTN參與ALS的病變過程[19]。因此，OPTN蛋白參與的病理生理過程可能會(huì)導(dǎo)致患者的臨床表現(xiàn)超越經(jīng)典的ALS運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀；但OPTN基因突變是否能夠直接引起運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)受累仍無研究基礎(chǔ)，需要積累相關(guān)患者的遺傳學(xué)資料并深入研究來明確其具體致病機(jī)制。

Martin等[20]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)基于人群的探索性研究，意在探討哪些因素與胃腸造瘺及無創(chuàng)通氣具有相關(guān)性。研究中納入了78例ALS患者和50名陪護(hù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疾病因素可以預(yù)測(cè)需要進(jìn)行客觀干預(yù)的患者，而患者自身的認(rèn)知功能、教育水平及執(zhí)行功能則和其決策、接受或者拒絕干預(yù)措施相關(guān)。此外，患者對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)、考慮干預(yù)的早期方式及陪護(hù)相關(guān)因素也和是否接受治療相關(guān)。這提示患者的認(rèn)知和心理因素在姑息治療決策中比以往認(rèn)為的發(fā)揮的作用更大，需要進(jìn)一步研究來闡明如何避免患者不恰當(dāng)?shù)鼐芙^合適的干預(yù)治療。本文的電話隨訪結(jié)果提示，極少數(shù)患者能夠按照ALS治療指南來執(zhí)行治療方案，而究其原因經(jīng)濟(jì)因素占有絕對(duì)比重。因此筆者推測(cè)，各地區(qū)平均經(jīng)濟(jì)及教育水平的差異是ALS患者在選擇藥物、是否接受晚期胃造瘺及輔助呼吸決策中的重要影響因素，但因缺乏全國不同地區(qū)ALS患者數(shù)據(jù)之間的對(duì)比，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本來探討其作用。這將有利于針對(duì)性地通過經(jīng)濟(jì)補(bǔ)助及衛(wèi)生宣教等措施來提高ALS患者接受治療的積極性及依從性，從而改善疾病預(yù)后。

[1]段楓,蒲傳強(qiáng),郎森陽,等.肌萎縮側(cè)索硬化105例臨床分析 [J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2002, 23:11-13.

[2]Testa D,LovatiR,FerrariniM,et al.Survival of 793 patients with amyotrophic lateral sclerosis diagnosed over a 28-year period[J].Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord,2004, 5:208-212.

[3]Pupillo E,Messina P,Logroscino G,et al.Trauma and amyotrophic lateral sclerosis:A case-control study from a population-based registry[J].Eur JNeurol,2012,19:1509-1517.

[4]Beghi E,Logroscino G,Chio A,et al.Amyotrophic lateral sclerosis,physical exercise,trauma and sports:Results of a population-based pilot case-control study [J].Amyotroph Lateral Scler,2010,11:289-292.

[5]Peters TL,Fang F,Weibull CE,et al.Severe head injury and amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener,2013,14:267-272.

[6]Chen H,Richard M,Sandler DP,et al.Head injury and amyotrophic lateral sclerosis[J].Am J Epidem iol,2007,166:810-816.

[7]Karlov VA,Sorokina ND,Drozhzhina GR.[a case of late onset cerebrospinal meningovascular syphilis with amyotrophic lateral sclerosis syndrome][J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2001,101:41-43.

[8]Nunes RH,Littig IA,da Rocha AJ,et al.Imaging diagnosis of upper motor neuron compromising in a patient with chiari 1 malformation [J]. BMJ Case Rep, 2013, 2013: doi: 10.1136/bcr-2013-201302.

[9]Paulig M,ProsiegelM.Misdiagnosis of amyotrophic lateral sclerosis in a patient with dysphagia due to chiari i malformation[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2002,72:270-270.

[10]Yang Y,Gozen O,Watkins A,et al.Presynaptic regulation of astroglial excitatory neurotransmitter transporter glt1[J].Neuron,2009,61: 880-894.

[11]Van Damme P,Bogaert E,Dewil M,et al.Astrocytes regulate glur2 expression in motor neurons and their vulnerability to excitotoxicity [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104: 14825-14830.

[12]Alexander GM,Godwin DW.Metabotropic glutamate receptors as a strategic target for the treatment of epilepsy[J].Epilepsy Res,2006,71: 1-22.

[13]Jensen FE.The role of glutamate receptor maturation in perinatal seizures and brain injury [J].Int J Dev Neurosci,2002,20:339-347.

[14]Cudkowicz ME,M cKenna-Yasek D,Sapp PE,et al.Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis[J].Ann Neurol,1997,41:210-221.

[15]Roe JA,Wiedau-Pazos M,Moy VN,et al.In vivo peroxidative activity of fals-mutant human cuznsods expressed in yeast[J].Free Radic Biol Med,2002,32:169-174.

[16]Antonyuk S,Strange RW,Hasnain SS.Structural discovery of small molecule binding sites in cu-zn human superoxide dismutase familial amyotrophic lateral sclerosis mutants provides insights for lead optimization[J].J Med Chem, 2010,53:1402-1406.

[17]Saccon RA,Bunton-Stasyshyn RK,Fisher EM,et al.Is sod1 loss of function involved in amyotrophic lateral sclerosis?[J].Brain,2013, 136:2342-2358.

[18]Fujita K,Yoshida M,Sako W,et al.Brainstem and spinal cord motor neuron involvement with optineurin inclusions in proximal-dominant hereditary motor and sensory neuropathy[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011, 82: 1402-1403.

[19]Maruyama H,Morino H,Ito H,et al.Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis[J].Nature,2010,465:223-226.

[20]Martin NH,Landau S,Janssen A,et al.Psychological as well as illness factors influence acceptance of non-invasive ventilation (niv)and gastrostomy in amyotrophic lateral sclerosis(als): A prospective population study[J].Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener,2014,15: 376-387.

（本文編輯：王晶）

Objective:To analyze the clinical characteristics of 139 amyotrophic lateral sclerosis(ALS)patients.Methods:Clinical data of 139 ALS patients was collected,including age,sex,family history,onset and EMG.Members of one family with suspicious hereditary ALS were screened for superoxide dismutase 1 gene mutation.Results:The ratio of male to female patients was 4∶3,average age of onset was 50 years old,time of initial discomfort to the first clinical visit was 13.8 months.In male patients,those who displayed initial symptoms associated with spinal cord had an earlier age of onset compared with those who had symptoms associated with brain stem;on the contrary,female patients having symptoms associated with brain stem had an earlier age of onset.There was no significant association between sex,age and location of onset.In a minority of patients,somatic peripheral,central sensory and optic nerve transduction were also affected.Only a small number of patients could take riluzole as a standard component of treatment,and gastrostomy was also not widely accepted at the late phase of disease.A variety of factors could determine the decision making of patients through the development of disease.The disease-causing mutation of superoxide dismutase 1 gene was determined.Conclusion:ALS always had an insidious onset,which delays the hospital visit for the patients and also the therapy effect.More clinical researches are needed to provide meaning interventions to improve the living standard of the patients.Mutation of superoxide dismutase 1 is one cause for amyotrophic lateral sclerosis,and its association with other diseases on patients needs to be discovered.

amyotrophic lateral sclerosis;superoxide dismutase 1;clinical characteristics

R741;R746.9

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.01.009

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢430030

2014-09-07

張旻mzhang@tjh.tjmu.edu.cn