朱 路，李華榮

德谷胰島素—治療糖尿病的新選擇

朱 路，李華榮

糖尿病需要長期的藥物治療和患者自我飲食運動調(diào)節(jié)。無論1型還是2型糖尿病，隨著病程的發(fā)展，注射外源性胰島素都是必須的治療手段。胰島素有低血糖風險，理想的胰島素治療應該在改善血糖控制的同時，降低低血糖的危險。德谷胰島素是一種新型超長效基礎胰島素，皮下注射后，半衰期接近25 h，只需1次/d給藥，且其在到達穩(wěn)態(tài)時沒有胰島素累積現(xiàn)象，峰谷比較其他基礎胰島素低，因此，低血糖風險更低。本文對德谷胰島素的研究現(xiàn)狀進行綜述。

糖尿??；低血糖；德谷胰島素

0 引言

糖尿病是一種全球性的慢性代謝性疾病，需要終生治療。在遺傳或環(huán)境因素的作用下，胰島B細胞無法分泌胰島素或分泌量不足，就會引發(fā)糖尿病[1]。1型糖尿病患者的胰島B細胞已經(jīng)喪失，會降解蛋白質(zhì)和脂肪作為替代的能量來源，很容易導致酮癥酸中毒。2型糖尿病患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，其病情會隨著胰島B細胞功能減少而逐漸惡化。早期2型糖尿病患者會以鍛煉、控制飲食及結合口服降糖藥為主要治療手段[2]，但是隨著病程的發(fā)展，無論1型糖尿病還是2型糖尿病，胰島素都是必須的治療手段之一。

1 胰島素治療的不良反應

胰島素通過控制血糖，預防高血糖及心血管病變。但是，胰島素的不良反應-低血糖是治療的障礙。正常人體內(nèi)，當出現(xiàn)低血糖時，胰島α細胞可以分泌胰高血糖素來平衡調(diào)控，但在糖尿病患者體內(nèi)，這種調(diào)控機制是缺失或者無效的。因此，治療時，血糖降低超出生理需要時，容易發(fā)生醫(yī)源性低血糖。Goto等[3]對903 510例2型糖尿病患者進行為期5年的跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)0.6%～5.8%的患者經(jīng)歷過嚴重的低血糖反應。神經(jīng)性低血糖(大腦短期的血糖降低)會影響神經(jīng)細胞功能，改變大腦的功能和行為。長期、頻繁的神經(jīng)性低血糖會導致意識喪失，大腦損傷，甚至死亡。因為調(diào)控機制的缺失，1型糖尿病患者發(fā)生低血糖的幾率高于2型糖尿病患者。

低血糖會導致胰島素治療的不堅持性。有報道，33.3%的已經(jīng)使用胰島素的患者放棄胰島素治療[4-5]。對低血糖的顧慮影響了患者的積極性，也延誤了胰島素治療的時機。對于低血糖風險小的胰島素的需求已經(jīng)越來越強烈。

2 基礎胰島素的現(xiàn)狀

在降糖藥物濃度達到峰值時，容易發(fā)生低血糖。胰島素治療的最終目的是還原生理胰島素平緩、持續(xù)的分泌功能。但是當前廣泛使用的基礎胰島素會產(chǎn)生峰值，容易引起低血糖。中性魚精蛋白鋅胰島素不僅有峰值，即使在相同時間、相同劑量注射也會出現(xiàn)藥效學的不同與波動，雖然甘精胰島素和地特胰島素有較小的峰值和波動，且低血糖風險較低[6]，但在藥效學和藥動學方面仍未達到滿意效果，其需要每天在相同時間點注射，影響了長期的堅持性[4]，仍然不能作為理想型基礎胰島素的代表[7]。

3 德谷胰島素

德谷胰島素是新型的可溶性、超長效基礎胰島素，已經(jīng)在歐洲、日本、印度、墨西哥上市，在美國處于批準上市前階段。德谷胰島素有獨特的藥理作用[8]，作用時間超過42 h[9]。在臨床試驗中，德谷胰島素與甘精胰島素效果相當，但低血壓風險更低[10-13]。

3.1 結構特點 在胰島B細胞中，內(nèi)源性胰島素以六聚體結合鋅的形式存在。當分泌時，它迅速分解為具有生物活性的單聚體，后者迅速吸收入體內(nèi)循環(huán)，但六聚體或者更大的聚合物吸收緩慢。這個理論已用于指導研發(fā)胰島素類似物，延遲外源性胰島素從注射部位的吸收。德谷胰島素被設計為多個六聚體的混合體[8]，通過改變?nèi)艘葝u素分子的一個氨基酸，即去掉其B鏈第30位氨基酸，再通過1個谷氨酸連接子，將1個16碳脂肪二酸的側鏈連接到B29位上。另外在德谷胰島素的制劑中，添加苯酚、鋅，使各個六聚體相互作用結合，形成穩(wěn)定的多六聚體，從而達到緩慢釋放進入體內(nèi)循環(huán)的目的。

3.2 部分藥代學與藥動學特點 德谷胰島素對于1型或2型糖尿病的半衰期均接近25 h，對于1型糖尿病患者，其持續(xù)時間>42 h[9,14-15]。由于其長效機制，每天注射1次可以在2～3 d內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，具有非常平滑穩(wěn)定的藥效學特點[16]。另外，與甘精胰島素比較，德谷胰島素的降血糖效果的個體化差異小[17]。在特定人群，如>65歲的老人、兒童及肝腎損傷者中，德谷胰島素的藥動學特征也十分穩(wěn)定[18-20]。胰島素累積是指重復多次給藥后，胰島素水平堆積到一個不適當?shù)母邼舛?。這種情況通常出現(xiàn)在當常規(guī)劑量無法控制血糖，給予額外的大劑量時，這種過度用藥容易導致血糖過低[21]。對于長效胰島素，是否引起胰島素累積而導致低血糖風險，是必須考慮的因素。德谷胰島素的血藥濃度從給藥當天開始上升，2～3 d內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)濃度[16]，其半衰期相對于給藥間隔時間越長，峰谷比值越低[21]，越穩(wěn)定。在處于穩(wěn)態(tài)時，給藥間隔長或短的影響會被緩沖，不會引起胰島素累積。

德谷胰島素有2個濃度：100 U/mL、200 U/mL，2個濃度的生物等效性相同[22]。高濃度并未使藥代學和藥動學參數(shù)改變。因為在皮下注射后，注射部位會形成一個儲存庫，從中緩慢釋放單聚體進入毛細血管而發(fā)揮作用。單聚體的釋放率(而不是胰島素濃度)決定了德谷胰島素的作用特性[8,14,17]。

3.3 安全與效用臨床試驗 在德谷胰島素的Ⅲ期臨床試驗過程中，通過研究其藥效學和藥動學參數(shù)發(fā)現(xiàn)，與其他基礎胰島素比較，無論1型還是2型糖尿病，德谷胰島素的低血糖風險較低[10,11,13,23-27]。在與甘精胰島素的對比中，德谷胰島素的低血糖發(fā)生率較低(尤其在治療期后的維持期)[12]。

在一項為期52周、隨機、開放、無劣性的臨床試驗中，一組每周3次早餐前或晚餐時使用德谷胰島素，另外一組使用甘精胰島素1次/d，結果兩組患者糖化血紅蛋白(HbA1c)比較差異無統(tǒng)計學意義[28]，說明德谷胰島素3次/周的效果與甘精胰島素1次/d相同。

Mathieu等[24]將糖尿病患者分為3組，1組按不同的給藥間隔(8～40 h)給予德谷胰島素，2組給予德谷胰島素1次/d，3組給予甘精胰島素1次/d。結果顯示，雖然在第52周三組都有低血糖現(xiàn)象出現(xiàn)，但靈活時間給藥德谷胰島素組夜間低血糖發(fā)生率顯著降低。表明德谷胰島素給藥間隔在8～40 h內(nèi)，靈活的給藥時間并未給安全性帶來影響，但前提是給藥間隔不能少于8 h[15]。

另外，德谷胰島素的劑量不是固定不變的。在開始滴定期時，容易發(fā)生低血糖，故在滴定期劑量應該少于試驗中的使用劑量。對于使用其他基礎胰島素的患者，過渡到德谷胰島素時，如原來1次/d使用甘精胰島素的患者，改用德谷胰島素時劑量無變化；但原來2次/d使用魚精蛋白鋅等胰島素的患者，改用德谷胰島素后，劑量需要減少20%；或者HbA1c<8%時，也需要減量使用。同時使用口服降糖藥物時，劑量也需要調(diào)整。需要根據(jù)血糖變化，做到個性化給藥。

3.4 獲益人群 調(diào)查顯示，患者放棄胰島素治療的理由包括：工作繁忙，旅行，飲食不規(guī)律，壓力，在公眾場所難以注射，不能堅持準時注射。因此，靈活的給藥時間是特定人群堅持胰島素治療的前提，特別是經(jīng)常處于不同的時區(qū)而需要倒時差的患者，以及需要照顧的老年患者。相比甘精胰島素，德谷胰島素在老年患者中的夜間低血糖更低[29]。

4 結語

醫(yī)源性低血糖是控制血糖的障礙，對治療糖尿病有很大的影響。另外，每天準時給藥也為糖尿病患者帶來不便。德谷胰島素作為新一代的超長效、可溶性、基礎胰島素，血藥濃度平穩(wěn)，給藥時間和部位靈活[27]。其藥理作用減少了夜間低血糖的風險，且安全性并未因為靈活的給藥時間而受到影響。這對于特定的糖尿病患者，比如旅行中、工作時間不固定、生活不能自理者，是十分有價值的。而且，其安全、靈活性等特點并沒有因種族不同而改變[30]。隨著研究的更加深入，德谷胰島素將有可能成為新一代超長效基礎胰島素的代表及首選藥物。

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Insulin degludec:a new choice for diabetes therapy

ZHU Lu,LI Hua-rong

(Department of Pharmacy,Jingzhou Center Hospital,Jingzhou 434020,China)

Diabetes requires ongoing medical care and patients′ self-management.Exogenous insulin therapy is necessary for both type 1 diabetes and type 2 diabetes.With the course of diabetes developing,hypoglycemia is one of the risks of exogenous insulin therapy.Therefore,the optimal insulin therapy should minimize the risk of hypoglycemia while improving glycemic control.Insulin degludec (IDeg) is a novel basal insulin,the terminal half-life is nearly 25 h.Thus,it requires only once-daily dosing.Besides,there is no insulin accumulation of once-daily IDeg in the circulation after reaching steady state,and the peak-trough ratio of IDeg is lower than the other basal insulins,thus,the risk of hypoglycemia is lower.The article reviews the research development of IDeg.

Diabetes;Hypoglycemia;Insulin degludec

2014-07-03

湖北省荊州市中心醫(yī)院藥劑科，湖北 荊州 434020

10.14053/j.cnki.ppcr.201504027