·綜述·

支氣管肺發(fā)育不良的病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

梁瑩瑩1，鄒卉1，韓梅盈1，許平2

(1泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院，山東聊城252000；2聊城市人民醫(yī)院)

摘要：支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)生是多種因素參與的復(fù)雜病理過(guò)程，各因素間相互獨(dú)立又相互滲透，共同促進(jìn)BPD的發(fā)生與發(fā)展。其本質(zhì)是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上, 在氧中毒、氣壓傷或容量傷以及圍產(chǎn)期感染或炎癥等各種不利因素作用下，對(duì)發(fā)育不成熟的肺造成損傷, 并出現(xiàn)損傷后肺組織異常修復(fù)。

關(guān)鍵詞：支氣管肺發(fā)育不良 ；病因?qū)W； 發(fā)病機(jī)制； 早產(chǎn)兒

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.042

中圖分類號(hào)：R722.6文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

基金項(xiàng)目：山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014WS0044)。

收稿日期：(2015-05-21)

通信作者：許平

隨著孕期保健及醫(yī)療水平的提高，極早早產(chǎn)兒及極低出生體重兒的成活率大大提高，但支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)病率卻逐年提高。BPD是由于長(zhǎng)時(shí)間吸入高濃度氧、高壓力的機(jī)械通氣或感染所致的慢性肺部疾病，是需長(zhǎng)期機(jī)械通氣早產(chǎn)兒最常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。許多研究表明[1～3]，BPD可致慢性心肺功能障礙、神經(jīng)發(fā)育延遲等不良結(jié)局，不僅對(duì)患兒身心造成影響，也給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。因此，探究BPD的病因及發(fā)病機(jī)制，從根本上降低BPD的發(fā)生，是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)需要迫切解決的問(wèn)題?，F(xiàn)就BPD的病因及發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1遺傳易感性

BPD是繼發(fā)于基因與環(huán)境相互作用的一種復(fù)雜的疾病，基因多態(tài)性與BPD的關(guān)系是目前研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)武漢漢族人中SP-B內(nèi)含子4基因變異及SPA1AA50、SPB-18基因多態(tài)性是BPD的高危因素，而SPA1AA219 C/T和SPB1580 C/T基因、SP-B基因9306(A/G)位點(diǎn)和SP-D Met11Thr和SP-D Ala160Thr基因多態(tài)性與BPD發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[4～7]。Cakmak等[8]發(fā)現(xiàn)，甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)及IL-1受體拮抗劑(IL1-RN)基因多態(tài)性也會(huì)增加BPD發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)。Floros 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18及其受體輔助蛋白單核苷酸多態(tài)性可能與非洲裔美國(guó)人BPD的發(fā)生有關(guān)。Prencipe等[10]研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)在早產(chǎn)兒肺及血清中表達(dá)增加，表明MIF-173 G/C基因多態(tài)性可能是BPD的保護(hù)基因。

2早產(chǎn)和肺發(fā)育不成熟

有研究證實(shí)，在行機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒中，胎齡越小、體質(zhì)量越輕，BPD發(fā)生率越高[11]。極早早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率增加，可能是由于肺處于發(fā)育不成熟的階段。24周胎齡的早產(chǎn)兒肺發(fā)育處于小管期，到30周時(shí)才發(fā)育到囊泡期。而此時(shí)間段出生的早產(chǎn)兒，由于肺表面活性物質(zhì)分泌不足、肺順應(yīng)性低等特點(diǎn)，常需機(jī)械通氣及氧氣治療，從而導(dǎo)致肺發(fā)育受阻及誘發(fā)肺部過(guò)度炎癥反應(yīng)，加之肺泡及毛細(xì)血管數(shù)量減少，使肺血管重塑，最終導(dǎo)致肺纖維化。

3機(jī)械通氣

高氣壓、高容量可直接損傷氣道和肺泡上皮細(xì)胞，破壞肺結(jié)構(gòu)，發(fā)生肺泡融合和肺氣腫，加重肺泡滲出；當(dāng)肺發(fā)生修復(fù)反應(yīng)時(shí)，易向纖維化方向發(fā)展，最終導(dǎo)致BPD的發(fā)生。另外，不論在正?；蚴鞘軗p傷的肺組織內(nèi)，機(jī)械通氣時(shí)高氣壓、高潮氣量均可造成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞及基底膜破裂，導(dǎo)致肺損傷，并可快速誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥因子與抗炎因子的失衡，引起炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加重肺組織的損傷。越來(lái)越多的證據(jù)表明，機(jī)械通氣與早產(chǎn)兒BPD密切相關(guān)，亦是早產(chǎn)兒BPD的獨(dú)立因素。機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)、氣道壓力及吸入氧濃度越高，BPD的發(fā)生率也越高[12]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，<30周的早產(chǎn)兒如避免使用侵入性的機(jī)械通氣，可降低BPD的發(fā)生[13]。

4炎癥和感染

近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和感染是BPD發(fā)生的關(guān)鍵[14～17]。無(wú)論是產(chǎn)前還是產(chǎn)后感染，均在BPD發(fā)病中扮演重要角色。產(chǎn)前解脲支原體(UU)感染可引起宮腔內(nèi)炎癥反應(yīng)，加重肺損傷。陳幽等[14]研究發(fā)現(xiàn)，UU感染與BPD發(fā)生有關(guān)。產(chǎn)前絨毛膜羊膜炎表示肺部炎癥在產(chǎn)前已經(jīng)開始，但其是否增加BPD的風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議[15，16]。 在經(jīng)圍產(chǎn)期炎癥及高氧誘導(dǎo)的新生小鼠中，IL-1a拮抗劑減少了BPD的發(fā)生[17]，也表明炎癥是BPD發(fā)生的關(guān)鍵因素。產(chǎn)后感染也是BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而膿毒血癥則是BPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早產(chǎn)兒出生后需長(zhǎng)期機(jī)械通氣和氣管插管，易引起反復(fù)肺部感染，而肺部感染又可促進(jìn)肺部炎癥反應(yīng)而造成肺組織損傷，反之又延長(zhǎng)了輔助通氣及供氧時(shí)間，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)BPD的發(fā)生。

5 氧中毒

早產(chǎn)兒肺部氧化應(yīng)激與BPD的發(fā)生有關(guān)[18]，極低出生體重兒置于高氧環(huán)境中可誘發(fā)BPD的產(chǎn)生[19]。當(dāng)氧中毒時(shí)，可直接損傷肺泡上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使肺泡毛細(xì)血管通透性增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[20]，暴露于高氧的嚴(yán)重程度決定了新生小鼠發(fā)育中氣道結(jié)構(gòu)和功能改變。早產(chǎn)兒不能及時(shí)清除體內(nèi)的氧自由基，引起細(xì)胞內(nèi)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成親氧化劑、抗氧化劑失衡。當(dāng)組織抗氧化防御系統(tǒng)超負(fù)荷即氧中毒時(shí)，可引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)，使中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集并激活，從而導(dǎo)致肺損傷。

6動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)

研究表明，胎齡越小，PDA發(fā)生率越高。在極低出生體重兒中，左向右分流直徑>1.5 mm的PDA可引起肺水腫、充血性心力衰竭、肺出血等并發(fā)癥，BPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加；但是，對(duì)于PDA的治療仍備受爭(zhēng)議[21]，也缺乏設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明早期關(guān)閉PDA可減少BPD的發(fā)生。

7輸血

早產(chǎn)兒貧血的出現(xiàn)往往與胎齡呈正相關(guān)，而且貧血出現(xiàn)的時(shí)間越早，其程度越重。早產(chǎn)兒貧血時(shí)，紅細(xì)胞攜氧能力降低，可直接影響各器官功能的成熟；并可增加其他并發(fā)癥的發(fā)生率，如呼吸暫停、反復(fù)感染等[22]。當(dāng)貧血達(dá)到一定程度時(shí)，往往需進(jìn)行輸血治療。有研究認(rèn)為，早期輸注紅細(xì)胞與BPD的發(fā)生有關(guān)[23]。其機(jī)制為輸血后加重了肺部負(fù)擔(dān)，肺部遭受過(guò)度的氧化損害，使肺部發(fā)生永久性的病理變化，最終導(dǎo)致BPD的發(fā)生。

8 其他

重度營(yíng)養(yǎng)不良可影響肺功能，多數(shù)早產(chǎn)兒存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良。研究表明，維生素A缺乏可能與BPD的發(fā)生有關(guān)，肌注維生素A可降低中重度BPD的發(fā)生。維生素E的缺乏也進(jìn)一步加重氧自由基的損傷。研究顯示，早期腎上腺功能不全在BPD的發(fā)生中也起重要的作用，生后1周內(nèi)皮質(zhì)醇水平偏低的低出生體重兒PDA與肺部炎癥的發(fā)生率增加，發(fā)生BPD的危險(xiǎn)性亦增高[24]。瑞典一項(xiàng)評(píng)價(jià)生長(zhǎng)受限及圍產(chǎn)期因素與BPD的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，小于胎齡兒、胎膜早破、低Apger評(píng)分、復(fù)蘇搶救均增加發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

綜上所述，BPD是多種因素參與的復(fù)雜病理過(guò)程，各因素間相互獨(dú)立又相互滲透，共同促進(jìn)BPD的發(fā)生與發(fā)展。對(duì)于BPD，目前還無(wú)確切的預(yù)防及治療方法，對(duì)于有早產(chǎn)傾向的產(chǎn)婦應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎兒肺成熟，對(duì)于需要呼吸支持的患兒應(yīng)使用肺保護(hù)通氣策略，防止患兒醫(yī)院感染，限制液體量，從而減少BPD的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1] Fauroux B, Gouyon JB, Roze JC, et al. Respiratory morbidity of preterm infants of less than 33 weeks gestation without bronchopulmonary dysplasia: a 12-month follow-up of the CASTOR study cohort[J]. Epidemiol Infect, 2014,142(7):1362-1374.

[2] Schlapbach LJ, Adams M, Proietti E, et al. Outcome at two years of age in a Swiss national cohort of extremely preterm infants born between 2000 and 2008[J]. BMC Pediatr, 2012(12):198.

[3] Berkelhamer SK, Mestan KK, Steinhorn RH. Pulmonary hypertension in bronchopulmonary dysplasia[J]. Semin Perinatol, 2013,37(2):124-131.

[4] 曾凌空,李文斌,潘睿,等. 肺泡表面活性物質(zhì)蛋白B基因多態(tài)性與支氣管肺發(fā)育不良易感性的關(guān)系[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志,2011,26(2):132-134.

[5] 周玉容,常立文,李文斌,等. 武漢漢族新生兒中肺表面活性物質(zhì)蛋白D基因多態(tài)性及其與支氣管肺發(fā)育不良相關(guān)性分析[J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2011,27(5):968-971.

[6] 趙玲霞,李文斌,蔡保歡,等.支氣管肺發(fā)育不良患兒肺表面活性蛋白-B內(nèi)含4基因多態(tài)性[J]. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,15(5):267-272.

[7] 蔡保歡,李文斌,劉偉,等.支氣管肺發(fā)育不良患兒肺表面活性蛋白B基因9306(A/G)多態(tài)性[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2013,16(5):297-299.

[8] Cakmak BC, Calkavur S, Ozkinay F, et al. Association between bronchopulmonary dysplasia and MBL2 and IL1-RN polymorphisms[J]. Pediatr Int, 2012,54(6):863-868.

[9] Floros J, Londono D, Gordon D, et al.IL-18r1 and IL-18rap snps may be associated with bronchopulmonary dysplasia in african-american infants[J]. Pediatr Res, 2012,71(1):107-114.

[10] Prencipe G, Auriti C, Inglese R, et al. A polymorphism in the macrophage migration inhibitory factor promoter is associated with bronchopulmonary dysplasia[J]. Pediatr Res, 2011,69(2):142-147.

[11] Isayama T, Lee SK, Mori R, et al. Comparison of mortality and morbidity of very low birth weight infants between canada and japan[J]. Pediatrics, 2012,130(4):e957-965.

[12] 早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良調(diào)查協(xié)作組.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率及高危因素的多中心回顧調(diào)查分析[J].中華兒科雜志,2011,49(9):655-662.

[13] Fischer HS, Buhrer C. Avoiding endotracheal ventilation to prevent bron-chopulmonary dysplasia: a meta-analysis[J]. Pediatrics, 2013,132(5):1351-1360.

[14] 陳幽,馬麗亞,黃艷,等.呼吸窘迫綜合征極低出生體重兒解脲脲原體感染與支氣管肺發(fā)育不良的關(guān)系[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2014,16(5):469-472.

[15] Thomas W, Speer CP.Chorioamnionitis is essential in the evolution of bronchopulmonary dysplasia-the case in favour[J]. Paediatr Respir Rev, 2014,15(1):49-52.

[16] Kramer BW, Kallapur S, Newnham J, et al.prenatal inflammation and lung development[J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2009,14(1):2-7.

[17] Nold MF, Mangan NE, Rudloff I, et al. Interleukin-1 receptor antagonist prevents murine bronchopulmonary dysplasia induced by perinatal inflammation and hyperoxia[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013,110(35):14384-14389.

[18] Ji W, Fu J, Nie H, et al. Expression and activity of epithelial sodium channel in hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia in neonatal rats[J]. Pediatr Int,2012,54(6):735-742.

[19] Jobe AH. The new bronchopulmonary dysplasia[J]. Curr Opin Pediatr,2011,23(2):167-172.

[20] Wang H, Jafri A, Martin RJ, et al. Severity of neonatal hyperoxia determines structural and functional changes in developing mouse airway[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2014,307(4):295-301.

[21] Bhat R,Das UG. Management of patent ductus arteriosus in premature infants[J]. Indian J Pediatr,2015,82(1):53-60.

[22] 姚文靜,徐巍,嚴(yán)超英.早產(chǎn)兒貧血臨床輸血指征的探討[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(7):561-565．

[23] Jeon GW,Sin JB. Risk factors of transfusion in anemia of very low birth weight infants[J]. Yonsei Med J, 2013,54(2):366-373.

[24] Vogelsang A, van Lingen RA, Slootstra J, et al. Antioxidant role of plasma carotenoids in bronchopulmonary dysplasia in preterm infants[J]. Int J Vitam Nutr Res,2009,79(5-6):288-296.

[25] Eriksson L, Haglund B, Odlind V, et al. Perinatal conditions related to growth restriction and inflammation are associated with an increased risk of bronchopulmonary dysplasia[J]. Acta Paediatr, 2015,104(3):259-263.