郝冬林，劉　晶，趙　巖，劉秋紅，高忠恩

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE)由McCuistion和Schoch[1]于1983年首次報道，系由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)或干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)等結(jié)締組織病母親體內(nèi)抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體經(jīng)胎盤傳遞至胎兒體內(nèi)而誘導(dǎo)新生兒發(fā)生紅斑狼瘡樣皮膚、血液系統(tǒng)、肝臟損害和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block，CHB)的一種少見的獲得性自身免疫性疾病?，F(xiàn)將北京協(xié)和醫(yī)院1990年1月至2013年6月收治的19例NLE患兒臨床特點及診治情況總結(jié)如下。

資料和方法

臨床資料

回顧性分析1990年1月至2013年6月北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科和兒科就診的19例NLE患兒病歷資料，詳細(xì)記錄其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能、自身抗體水平)、心電圖、心臟彩超、診治和隨訪情況，以及患兒母親病史、自身抗體水平?？购丝贵w(anti-nuclear antibody，ANA)采用間接免疫熒光法檢測，抗可提取性核抗原抗體(extractable nuclear antigen，ENA)采用免疫雙擴(kuò)散和印跡法。

NLE診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷參考文獻(xiàn)[2]，滿足下述任何一條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為NLE：(1)新生兒出現(xiàn)CHB，同時伴有母親或(和)新生兒抗Ro/SSA和(或)抗La/SSB抗體陽性。(2)新生兒出現(xiàn)皮膚科?？漆t(yī)師和(或)組織病理學(xué)確定的與NLE相關(guān)的皮膚損害，同時伴有新生兒或母親抗Ro/SSA和(或)抗La/SSB抗體陽性。

結(jié)　　果

一般情況

19例NLE患兒中胎兒2例，嬰兒17例(男嬰10例，女嬰7例)。2例胎兒分別在孕19周及22周時發(fā)

病。所有17例出生嬰兒起病時間在出生后1～30 d，胎齡最短為35周+2 d，最長為39周+6 d，平均為(37.4±1.7)周；體重為1 820～3 470 g，平均(2 772±477) g。19例NLE患兒母親10例為胎次(G)1產(chǎn)次(P)1，5例為G2P1，1例為G3P1，1例為G4P1，1例為G2P0，1例為G1P0，既往均無NLE史。

臨床表現(xiàn)

皮膚損害：19例患兒中，15例(78.94%)出現(xiàn)皮膚狼瘡損害，出現(xiàn)時間為1～30 d；其中，10例在出生時伴皮疹，余5例分別在出生后第5、7、10、22、30天出現(xiàn)狼瘡樣皮疹，皮疹多分布于面部、頭皮、頸部等易暴露部位，亦出現(xiàn)軀干和四肢等非暴露部位，少數(shù)可累及到腳底心。主要表現(xiàn)為高于皮膚，大小不等的圓形、環(huán)形或半環(huán)形暗紅色或鮮紅斑，部分中央萎縮，可有鱗屑樣變，呈散發(fā)或融合成片(圖1)。15例患兒皮疹于出生后2～8個月完全消失(表1)。

心臟損害：19例患兒中，10例(52.63%)出現(xiàn)心臟受累；其中，1例動脈導(dǎo)管未閉，7例房間隔缺損，同時伴左房輕度增大者1例，右室增大者1例；1例嬰兒心電圖提示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block，AVB)；1例患兒母親在孕19周時行胎兒超聲心動圖發(fā)現(xiàn)其Ⅲ度AVB；1例在孕22周時發(fā)現(xiàn)心動過緩，心率66次/min(表1)。

血液系統(tǒng)損害：血液系統(tǒng)受累者9例(9/19，47.37%)，5例表現(xiàn)為外周血小板計數(shù)減少，最低降至68×109/L；4例出現(xiàn)新生兒貧血，最低血紅蛋白水平為78 g/L；9例患兒外周血白細(xì)胞計數(shù)均正常。

肝損害：肝功能異常者5例(5/19，26.32%)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)為71～183 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)為108～159 U/L；膽紅素一過性升高者2例(表1)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害：1例患兒在出生27 d出現(xiàn)間斷性發(fā)作雙眼凝視、四肢抽搐(表1)。

表1　19例新生兒紅斑狼瘡患兒臨床表現(xiàn)及治療情況

*皮疹出現(xiàn)和消失時間以出生后時間計；AVB：房室傳導(dǎo)阻滯；IVIG：靜脈用人免疫球蛋白；PLT：血小板計數(shù)；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；↑：升高；↓：降低

母嬰免疫學(xué)指標(biāo)

所有患兒及其母親抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)均陽性，抗體滴度為1∶160～1∶1 280。患兒母親抗SSA抗體陽性者19例，抗SSA和抗SSB抗體均陽性者14例，抗SM抗體陽性者4例，抗核糖核蛋白(ribose nuclear protein，RNP)抗體陽性者1例，抗雙鏈DNA(double-stranded DNA，ds-DNA)抗體陽性者4例。患兒抗SSA抗體陽性者19例，抗SSA和抗SSB抗體均陽性者12例，抗SM抗體陽性者3例，抗RNP抗體陽性者1例，抗ds-DNA抗體陽性者2例，抗血小板抗體陽性者1例(例17)，所有患兒抗體均在出生后3～10個月消失(表2)。

患兒治療情況

所有患兒和母親避免日光曝曬。17例出生患兒中12例未接受治療。5例患兒接受藥物治療，其中，1例因新生兒貧血(血紅蛋白水平78 g/L)給予輸血對癥支持和口服硫酸亞鐵；1例皮疹較重伴外周血小板計數(shù)降低予口服潑尼松(2.5 mg，1次/d，共用21 d)；1例肝功能持續(xù)升高，排除嗜肝病毒感染后加用潑尼松(5 mg，1次/d，逐漸減量，共用5個月)并聯(lián)合保肝降酶治療；1例外周血小板持續(xù)低下，檢查提示血小板抗體陽性，給予靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白(400 mg/kg，1次/d，共用5d)聯(lián)合潑尼松(5 mg，1次/d)治療，激素逐漸減量，共用5個月；1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒給予靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白(400 mg/kg，1次/d，共用5 d)聯(lián)合潑尼松(2.5 mg，3次/d)，激素逐漸減量，共治療6個月(表1)。

表2　19例新生兒紅斑狼瘡患兒及其母親自身抗體特征及隨診情況

RNP：核糖核蛋白；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；CHB：先天性心臟傳導(dǎo)阻滯；CTD：結(jié)締組織??；引產(chǎn)無胎兒記錄；#隨診中母親情況為懷孕前或孕期狀態(tài)

母嬰隨訪結(jié)果

17例出生患兒隨訪時間為3個月～17年，患兒全部好轉(zhuǎn)，與正常兒童無異。8例心臟受累患兒在隨診中復(fù)查心臟彩超均正常；其中，Ⅲ度AVB患兒，截止投稿日期5歲，未安裝心臟起搏器，無特殊不適(表2)。

19例患兒母親在孕前診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)者12例，干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)者2例；2例母親在孕12周和33周分別出現(xiàn)面部新鮮皮疹、關(guān)節(jié)炎和蛋白尿增多，考慮為SLE疾病活動，經(jīng)潑尼松(50 mg，1次/d)和羥氯喹(0.2 g，2次/d)治療后好轉(zhuǎn)；其余10例母親孕期持續(xù)服用小劑量潑尼松(≤15 mg，1次/d)；1例SS母親孕期未服用任何藥物治療。5例母親在患兒診斷為NLE后被診斷，其中2例為SS，1例為結(jié)締組織病，服用羥氯喹治療；2例SLE服用小劑量激素和羥氯喹治療(表2)。

討　　論

NLE是由于母體所含抗SSA，抗SSB和(或)抗U1RNP抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，誘導(dǎo)胎兒或者嬰兒發(fā)生紅斑狼瘡樣皮疹和(或)心臟房室傳導(dǎo)阻滯等臨床表現(xiàn)的一種少見的獲得性自身免疫性疾病[3]。由McCuistion和Schoch等于1954年首次報道，而國內(nèi)在20世紀(jì)80年代后期開始報道，多見于出生后3個月以內(nèi)的嬰兒。據(jù)統(tǒng)計，美國NLE發(fā)病率為1/20 000[4]，我國對其發(fā)病率的統(tǒng)計還未有報道。男女比例為1∶2.3[5]，患兒性別無明顯差異。

NLE發(fā)病機制并不確切，目前認(rèn)為其發(fā)病與母體抗Ro/SSA、抗La/SSB抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，形成抗原抗體復(fù)合物，誘導(dǎo)胎兒組織損傷的關(guān)系最密切[6]，也有少數(shù)病例顯示由母體U1RNP抗體導(dǎo)致[7]。其中抗體Ro靶抗原最重要的是Ro52 KD(相對分子質(zhì)量52 000)和Ro60 KD(相對分子質(zhì)量60 000)兩種蛋白質(zhì)，而La抗原中相對分子質(zhì)量為48 000的蛋白質(zhì)更具特異性[8]。其他致病機制亦要考慮，如心肌細(xì)胞凋亡，自身抗體與心臟組織的交叉反應(yīng)，T細(xì)胞功能失調(diào)和抑制性受體，母體微嵌合體，與遺傳易感性等因素[9]。本研究患兒及母親ANA和抗SSA抗體均陽性，但抗SSB抗體母親14例，患兒11例，且患兒亦存在抗SM抗體和抗ds-DNA抗體陽性，表明母親除抗SSA、抗SSB抗體及抗U1RNP抗體外，其他抗體亦可通過胎盤傳給胎兒，但也并非母體所有抗體都會傳給胎兒。

NLE最突出的臨床表現(xiàn)是皮膚和心臟損害。國外報道，皮膚損害發(fā)生率約為50%，心臟以CHB損害多見，約占30%～50%[6，10]。我國NLE皮疹發(fā)生率為77.7%，明顯高于國外報道，心臟損害發(fā)生率為24.5%[11]。本研究出現(xiàn)皮損者15例，心臟受累者10例且多以心臟結(jié)構(gòu)異常為主，CHB者3例，這可能是由于對抗SSA、抗SSB抗體陽性懷孕母親監(jiān)測不足，尤其是胎兒CHB篩查不足，且多數(shù)NLE首診癥狀為皮疹，因此導(dǎo)致數(shù)據(jù)與國外文獻(xiàn)報道不同。NLE患兒皮疹一般發(fā)生在出生時或出生后2個月內(nèi)，平均在出生后6周發(fā)生。本研究10例(66.67%，10/15)在出生時出現(xiàn)皮損，5例在出生30 d內(nèi)出現(xiàn)。皮疹具有光敏現(xiàn)象，多見于顏面、頭皮、軀干、四肢、亦可見于手足心；表現(xiàn)為高出皮面的不規(guī)則圓形、環(huán)形、半環(huán)形紅斑，中間色淡，表面有鱗屑。皮膚病理為表皮及真皮連接部位出現(xiàn)退化，血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤；直接免疫熒光顯示，在角質(zhì)形成細(xì)胞及基底膜周圍出現(xiàn)免疫沉積物[6]。多數(shù)皮疹未經(jīng)治療可自行緩解，偶有皮膚色素沉著。臨床研究顯示，母體抗SSA和抗SSB抗體在孕12周經(jīng)胎盤傳遞到胎兒循環(huán)，造成胎兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)免疫損傷，約在孕期18～24周形成CHB[12]。在一些病例中，AVB開始表現(xiàn)為Ⅰ度或Ⅱ度，并最終進(jìn)展為Ⅲ度[13]。一旦出現(xiàn)Ⅲ度AVB，病變不可逆，60%以上患兒需安裝永久性起搏器。本研究中1例Ⅲ度AVB患兒未裝起搏器，目前無不適。

除皮膚和心臟病變外，約10%～20%NLE患兒出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為外周血小板、白細(xì)胞計數(shù)減少及溶血性貧血等；9%可出現(xiàn)肝膽受累，多為黃疸、肝功能異常、高膽紅素血癥。國內(nèi)研究顯示，94例NLE患兒中血液系統(tǒng)異常者46.8%，出現(xiàn)肝膽損害者31.9%，可單獨存在或合并其他臟器損害，但均不嚴(yán)重，多表現(xiàn)為一過性損害[11]。本研究顯示，血液系統(tǒng)受累9例(47.37%)，5例為外周血小板計數(shù)減少，4例為新生兒貧血，發(fā)病率高于國內(nèi)外報道；而出現(xiàn)肝功能異常者5例(26.32%)，膽紅素一過性升高者2例，皮膚輕度黃染者2例。

NLE與SLE不同，幾乎不累及腎臟。國內(nèi)尚無相關(guān)報道，國外文獻(xiàn)報道1例NLE出現(xiàn)膜性腎小球腎炎，提示來自母體自身抗體可致新生兒發(fā)生腎小球腎炎[14]；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，楊群等[15]報道2例NLE患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，1例表現(xiàn)為睡眠腦電圖異常，另1例為腦室周圍白質(zhì)異常，均未予治療且隨訪1年后均正常。本研究未見患兒出現(xiàn)腎臟受累；有1例在出生21 d出現(xiàn)四肢抽搐、雙眼凝視等癥狀，經(jīng)激素和靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白好轉(zhuǎn)，1年后隨訪正常。說明NLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可能是暫時的，可隨著年齡增長改善，但需密切隨訪和觀察。

多數(shù)NLE患兒預(yù)后良好，對于僅有皮膚損害或內(nèi)臟受累輕者可不予治療，避光觀察即可。內(nèi)臟損害明顯，如外周血小板計數(shù)降低、肝功能持續(xù)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可予以對癥支持、短期糖皮質(zhì)激素和(或)人免疫球蛋白治療。對于CHB患兒，應(yīng)先動態(tài)觀察，然后再決定是否安裝永久性起搏器。國外報道，部分母親在分娩NLE患兒時無癥狀，后1/3發(fā)生自身免疫性疾病。Martin等[16]對49例8歲以上曾患NLE患兒隨訪發(fā)現(xiàn)，6例患兒出現(xiàn)自身免疫性疾病(2例幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2例銀屑病，1例橋本氏病，1例先天性甲狀腺功能不全合并腎病綜合征)。本研究5例患兒(26.31%)接受藥物治療，12例(63.15%)僅觀察隨診，最終都與正常兒童無異?；純耗赣H在分娩前有12例診斷為SLE，2例為SS，5例在嬰兒診斷NLE后隨診(2例SS，1例CTD，2例SLE)。故對NLE母子均需要做長期隨訪。

抗SSA和抗SSB抗體陽性母親的胎兒的NLE患病率約為1%，可通過服用羥氯喹降低發(fā)生率[17]。若既往曾分娩過NLE患兒，妊娠婦女再次分娩NLE患兒的發(fā)生率可達(dá)25%，通過產(chǎn)前超聲檢查和胎兒心電圖早期發(fā)現(xiàn)胎兒是否存在心臟AVB，也可在懷孕8～12周使用人免疫球蛋白(20 g，3～5 d)阻斷母親抗SSA和抗SSB抗體通過胎盤傳給胎兒，從而降低CHB發(fā)生率[18]。若發(fā)現(xiàn)胎兒已出現(xiàn)CHB，要及早聯(lián)合使用可穿透胎盤、在胎兒體內(nèi)以活性形式存在被利用的地塞米松和人免疫球蛋白，使部分胎兒AVB恢復(fù)正常。但由于地塞米松的潛在不良反應(yīng)，故不作為常規(guī)預(yù)防使用。

對于含有抗SSA和(或)抗SSB抗體陽性的母親，懷孕期間應(yīng)密切監(jiān)測胎兒心臟變化，而對于NLE及其母親都應(yīng)該長期隨訪，警惕自身免疫性疾病的發(fā)生。

(本文圖1見插頁Ⅱ)

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