張新　許燕華（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科　上?！?00032）

非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究進(jìn)展

張新*許燕華
（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科上海200032）

免疫系統(tǒng)在預(yù)防和抵抗腫瘤生長(zhǎng)中起著非常重要的作用。然而，腫瘤細(xì)胞會(huì)利用一系列本來(lái)是為了防止自身免疫的機(jī)制來(lái)避開(kāi)免疫監(jiān)視，如劫持與T細(xì)胞活化相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)等。目前，靶向T細(xì)胞調(diào)節(jié)通路上的免疫檢查點(diǎn)以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療藥物開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得重要進(jìn)展，并在臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)導(dǎo)致出現(xiàn)了長(zhǎng)期緩解例，療效似與腫瘤細(xì)胞程序性死亡受體配體-1的表達(dá)相關(guān)。使用這類藥物的聯(lián)合治療，包括與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療藥物和分子靶向藥物等的聯(lián)合治療，現(xiàn)也在進(jìn)行臨床探索，有希望在將來(lái)改善非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。

非小細(xì)胞肺癌 免疫治療 免疫檢查點(diǎn)

非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的當(dāng)前治療策略包括基于組織學(xué)的化療和針對(duì)特定基因突變的分子靶向治療等[1]。分子靶向治療的問(wèn)世顯著改善了攜帶腫瘤驅(qū)動(dòng)基因（如表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶基因融合變異）的晚期肺腺癌患者的預(yù)后[2]。然而，大多數(shù)NSCLC患者的疾病無(wú)法得到長(zhǎng)期控制，5年生存率仍然很低[3]。因此，臨床上迫切需要有能達(dá)到持久的疾病控制效果又無(wú)明顯不良反應(yīng)的NSCLC治療方法。一系列最新證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)在機(jī)體抗腫瘤過(guò)程中擔(dān)任著重要的角色，使人們對(duì)免疫治療產(chǎn)生了極大的興趣。盡管早期基于非特異性免疫刺激的治療療效甚微，但新的基于特異性免疫反應(yīng)的治療已經(jīng)興起，其中治療性疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑目前已在去雄耐藥的前列腺癌、惡性黑素瘤和鱗狀NSCLC患者的治療中取得突破性的成功，一些此類藥物已獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。本文將先簡(jiǎn)要介紹抗腫瘤免疫治療的機(jī)制，然后討論最新的NSCLC免疫治療研究數(shù)據(jù)。

1　免疫監(jiān)視

免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原并清除表達(dá)這些抗原的腫瘤細(xì)胞，因此在預(yù)防和抵抗腫瘤生長(zhǎng)中起著非常重要的作用。但這一對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視過(guò)程會(huì)導(dǎo)致腫瘤和免疫反應(yīng)的協(xié)同演化，后者被稱為免疫編輯，包括清除、平衡和逃逸3個(gè)階段[4]。

在清除階段，先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。清除可以達(dá)到腫瘤細(xì)胞被完全清除，這曾在黑素瘤自發(fā)性消退病例（罕見(jiàn)）中觀察到過(guò)[5]。但若清除不完全，免疫系統(tǒng)和腫瘤就可能進(jìn)入一種平衡狀態(tài)。免疫系統(tǒng)在此階段中選擇性地清除易感的腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤進(jìn)展。隨著平衡階段的持續(xù)，腫瘤可能演化出躲避或削弱免疫系統(tǒng)的機(jī)制。一旦出現(xiàn)具備免疫原性減弱或免疫抑制增強(qiáng)機(jī)制的腫瘤細(xì)胞，即進(jìn)入了免疫編輯的逃逸階段。在逃逸階段，許多因素都可能促使免疫系統(tǒng)無(wú)法控制腫瘤生長(zhǎng)，包括免疫抑制分子的表達(dá)，腫瘤微環(huán)境內(nèi)出現(xiàn)免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或免疫抑制性細(xì)胞因子、主要組織相容性分子，以及腫瘤抗原下調(diào)導(dǎo)致的抗原呈遞和識(shí)別能力的下降等。

2　免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中至關(guān)重要的抑制性通路，在機(jī)體中有著避免免疫系統(tǒng)過(guò)度激活而損害正常組織的生理功能，但腫瘤也能利用某些免疫檢查點(diǎn)通路來(lái)避開(kāi)免疫監(jiān)視[6]。調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的抑制性配體或受體常常在腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)[7]。目前研究得最多的免疫檢查點(diǎn)受體是抑制性受體細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）和細(xì)胞程序性死亡受體-1（programmed cell death receptor-1, PD-1）[8]。CTLA-4主要在淋巴結(jié)發(fā)揮作用，通過(guò)與共刺激受體CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合B7.1（CD80）和B7.2（CD86）而抑制T細(xì)胞的活化；PD-1則通過(guò)與細(xì)胞程序性死亡受體配體-1（programmed cell death receptor ligand-1, PD-L1）結(jié)合而抑制外周組織中效應(yīng)T細(xì)胞的活性。PD-L1在多種腫瘤、包括NSCLC細(xì)胞上的表達(dá)提高，這與患者的存活期縮短及預(yù)后較差相關(guān)[9]。阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1等T細(xì)胞負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)已在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示有顯著的抗腫瘤活性，其中抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體已在治療NSCLC患者的臨床研究中被觀察到有較好的療效及安全性。

3　免疫檢查點(diǎn)抑制劑

3.1抗CTLA-4單克隆抗體

ipilimumab是一種針對(duì)CTLA-4的全人源化免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G1單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)比較了紫杉醇-卡鉑化療聯(lián)合ipilimumab和紫杉醇-卡鉑化療聯(lián)合安慰劑一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，當(dāng)在化療后使用ipilimumab時(shí)，ipilimumab組和單純化療組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）分別為5.7和4.6個(gè)月（P＝0.05）[10]。在使用ipilimumab前先進(jìn)行化療是為了在ipilimumab啟動(dòng)免疫反應(yīng)之前先釋放抗原。ipilimumab組患者的總生存期（overall survival, OS）也較單純化療組有改善的趨勢(shì)（分別為12.2和8.3個(gè)月, P＝0.23）。肺鱗癌患者的PFS和OS的獲益較肺非鱗癌患者更突出（分別為HR＝0.55、95% CI為0.27 ～ 1.12和HR＝0.4、95% CI為0.2 ～ 1.03）。ipilimumanb治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括貧血、腹瀉和乏力，3/4級(jí)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)（腸炎、肝功能損害和垂體炎）也更常見(jiàn)。確認(rèn)性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（“NCT01285609”研究）正在進(jìn)行中。

3.2抗PD-1/PD-L1單克隆抗體

3.2.1nivolumab

nivolumab是一種針對(duì)PD-1的全人源化IgG4單克隆抗體。Ⅰ期劑量擴(kuò)展隊(duì)列試驗(yàn)評(píng)估了nivolumab對(duì)包括NSCLC在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤患者的療效和安全性，結(jié)果顯示其治療已經(jīng)多線治療的NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）為17.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為74周，1年和2年生存率分別為42%和24%[11]。進(jìn)一步的分析顯示，接受nivolumab 3 mg/kg劑量治療患者的ORR最高、達(dá)32%，OS最長(zhǎng)、為14.9個(gè)月，因此該劑量被選為其未來(lái)研究的治療劑量。肺鱗癌與肺非鱗癌患者的ORR分別為33%和12%，但OS無(wú)明顯差異。nivolumab治療相關(guān)的不良反應(yīng)總發(fā)生率為41%，3/4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為5%，主要包括皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和肺炎。肺炎發(fā)生率為6%，3/4級(jí)肺炎發(fā)生率為2%。試驗(yàn)早期有2例患者因肺炎死亡。nivolumab的兩項(xiàng)與多西他賽比較二線治療肺鱗癌和肺非鱗癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（“NCT01642004”和“NCT01673867”研究）均因已觀察到OS益處而提前結(jié)束[12-13]。nivolumab還已開(kāi)始進(jìn)行一項(xiàng)與標(biāo)準(zhǔn)化療比較一線治療PD-L1陽(yáng)性NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（“NCT02041533”研究）。美國(guó)FDA已于2015年3月批準(zhǔn)nivolumab用于肺鱗癌患者的二線治療。nivolumab是第一種獲準(zhǔn)上市的NSCLC免疫治療藥物。nivolumab之前已在美國(guó)獲準(zhǔn)治療黑素瘤患者。

3.2.2pembrolizumab（MK-3475）

pembrolizumab是一種針對(duì)PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，2014年已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療既往治療過(guò)的黑素瘤患者。“KEYNOTE-001”研究是一項(xiàng)評(píng)估pembrolizumab治療NSCLC患者的有效性和安全性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該研究有495例NSCLC患者，他們分別接受pembrolizumab每3周1次2 mg/kg、每3周1次10 mg/kg或每2周1次10 mg/kg方案的治療，直至疾病進(jìn)展、死亡、退出研究或無(wú)法耐受毒性止。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pembrolizumab不同劑量組間的有效性和安全性無(wú)明顯差異[14]。研究推薦在pembrolizumab的后續(xù)研究中使用其每3周1次2 mg/kg的劑量方案。

研究觀察到，pembrolizumab治療的毒性反應(yīng)是可控的，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲乏、皮膚瘙癢和食欲減退，≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為9.5%（47/495）。有9例（1.8%）患者出現(xiàn)了≥3級(jí)肺炎，其中1例死亡（0.2%）。發(fā)生率＞2%的免疫相關(guān)不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)（3.0%）和甲狀腺功能減退（6.9%）。

在該研究中，pembrolizumab治療患者的ORR為19.4%（95% CI: 16.0% ～ 23.2%），其中有治療史的394例患者的ORR為18.0%（95% CI: 14.4% ～ 22.2%），無(wú)治療史的101例患者的ORR為24.8%（95% CI: 16.7% ～ 34.3%），兩組的ORR無(wú)明顯差異。所有腫瘤緩解患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.5個(gè)月，其中有治療史患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.4個(gè)月，無(wú)治療史患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為23.3個(gè)月。所有患者的中位PFS為3.7個(gè)月（95% CI: 2.9 ～ 4.1個(gè)月），其中有治療史患者的中位PFS為3個(gè)月（95% CI: 2.2 ～ 4.0個(gè)月），無(wú)治療史患者的中位PFS為6個(gè)月（95% CI: 4.1 ～ 8.6個(gè)月）。所有患者的中位OS為12個(gè)月（95% CI: 9.3 ～ 14.7個(gè)月），其中有治療史患者的中位OS為9.3個(gè)月（95% CI: 8.4 ～ 12.0個(gè)月），無(wú)治療史患者的中位OS為16.2個(gè)月（95% CI: 16.2個(gè)月 ～ 尚未達(dá)到）。

研究采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)PD-L1的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有≥50%腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1的患者可能對(duì)pembrolizumab治療更敏感，他們的中位PFS為6.3個(gè)月（95% CI: 2.9 ～ 12.5個(gè)月），而有1% ～ 49%腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1患者的中位PFS為3.3個(gè)月（95% CI: 2.1 ～ 4.1個(gè)月），僅＜1%腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1患者的中位PFS為2.3個(gè)月（95% CI：2.1 ～ 4.0個(gè)月）。該研究采用PD-L1表達(dá)作為生物標(biāo)志物，以嘗試確定pembrolizumab治療的獲益患者人群。我們期待更多有關(guān)pembrolizumab研究結(jié)果的公布。

3.2.3MPDL3280A

MPDL3280A是一種針對(duì)PD-L1的人IgG1單克隆抗體，無(wú)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細(xì)胞。在2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了一項(xiàng)MPDL3280A的最新Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果。該研究比較了MPDL3280A與多西他賽二/三線治療NSCLC患者的療效和安全性，并分析了PD-L1表達(dá)作為療效預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的價(jià)值。研究顯示，對(duì)所有287例患者，兩組患者的ORR均為15%；但對(duì)PD-L1高表達(dá)患者進(jìn)行進(jìn)一步分析，則MPDL3280A組和多西他賽組患者的ORR分別為38%和13%[15]。研究還顯示，MPDL3280A治療PD-L1高表達(dá)患者的OS益處也趨于更大：對(duì)所有患者，MPDL3280A組和多西他賽組患者的中位OS分別為11.4和9.5個(gè)月（P＝0.11; HR＝0.77, 95% CI: 0.55 ～ 1.06）；而對(duì)PD-L1高表達(dá)患者進(jìn)行進(jìn)一步分析，則MPDL3280A組和多西他賽組患者的中位OS分別為尚未達(dá)到和11.1個(gè)月（P＝0.07; HR＝0.46, 95% CI: 0.19 ～ 1.09）。

3.2.4MEDI4736

MEDI4736是針對(duì)PD-L1的人IgG1單克隆抗體，無(wú)ADCC。在2014年歐洲臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了一項(xiàng)MEDI4736單藥治療NSCLC患者的數(shù)據(jù)。截至2014年8月21日，共有190例患者接受了MEDI4736的治療，他們既往均接受過(guò)系統(tǒng)治療。在162例可評(píng)估患者中，12周時(shí)的疾病控制率為41%，ORR為16%，并且在肺鱗癌和肺非鱗癌患者中均觀察到了腫瘤緩解例[16]。PD-L1陽(yáng)性患者的ORR高于PD-L1陰性患者，分別為25%（12/48）和10%（7/74）。

3.2.5聯(lián)合抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1治療

PD-1/PD-L1和CTLA-4分別作用于T細(xì)胞活化的不同階段，因此同時(shí)靶向作用于這兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)可能獲得疊加或協(xié)同作用[7]。臨床前研究顯示，與單藥治療相比，聯(lián)合抗PD-L1和抗CTLA-4 抗體治療能在小鼠模型中產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤作用[17]。目前正在進(jìn)行相關(guān)臨床研究，包括聯(lián)合nivolumab和ipilimumab以及聯(lián)合MEDI4736和tremelimumab的治療等。最近有研究者報(bào)告，聯(lián)合nivolumab和ipilimumab治療在黑素瘤患者中觀察到了極好的療效[18]。我們期待這類聯(lián)合治療也能在NSCLC患者中獲得較單藥治療更好的療效，同時(shí)安全性可控。

4　腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是以腫瘤細(xì)胞為免疫原的免疫治療方法，一般由一種或多種腫瘤抗原成分和免疫佐劑組成，而腫瘤抗原可為重組蛋白、多肽、腫瘤溶解物或經(jīng)放射處理的腫瘤細(xì)胞，其優(yōu)點(diǎn)是可產(chǎn)生較持久的免疫反應(yīng)，適用于不適手術(shù)治療患者的姑息治療或用于術(shù)后患者以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前有多種腫瘤疫苗處于臨床研究當(dāng)中，包括L-BLP25、belagenpumatucel-L和MAGE-A3等，但尚未觀察到有令人鼓舞的結(jié)果。

5　結(jié)語(yǔ)

近來(lái)，免疫治療正逐漸成為NSCLC的主要治療手段之一，尤其是抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體已在NSCLC患者治療中獲得較好的療效，雖然ORR不高，但緩解時(shí)間長(zhǎng)，安全性也優(yōu)于化療藥物。但關(guān)于抗PD-1/PD-L1藥物，現(xiàn)仍有很多尚待解決的問(wèn)題。例如，目前抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體治療NSCLC患者僅能使部分患者獲益，那么能否找到有效的療效預(yù)測(cè)因子呢？此外，采用怎樣的治療模式更好，是單藥治療、聯(lián)合免疫治療還是聯(lián)合化療藥物治療？這些問(wèn)題都有待繼續(xù)研究。相信未來(lái)有更多針對(duì)不同靶點(diǎn)的免疫治療藥物問(wèn)世，從而使更多腫瘤患者的預(yù)后得以改善。

[1] Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014 [J]. CA Cancer J Clin, 2014, 64(1): 9-29.

[2] Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small cell lung cancer [J]. Lancet Oncol, 2011, 12(2): 175-180.

[3] Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, et al. Non-small cell lung cancer [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2012, 10(10): 1236-1271.

[4] Swann JB, Smyth MJ. Immune surveillance of tumors [J]. J Clin Invest, 2007, 117(5): 1137-1146.

[5] Kalialis LV, Drzewiecki KT, Klyver H. Spontaneous regression of metastases from melanoma: review of the literature [J]. Melanoma Res, 2009, 19(5): 275-282.

[6] Korman AJ, Peggs KS, Allison JP. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy [J]. Adv Immunol, 2006, 90: 297-339.

[7] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy [J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): 252-264.

[8] Ribas A. Tumor immunotherapy directed at PD-1 [J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2517-2519.

[9] Mu CY, Huang JA, Chen Y, et al. High expression of PD-L1 in lung cancer may contribute to poor prognosis and tumor cells immune escape through suppressing tumor infiltrating dendritic cells maturation [J]. Med Oncol, 2011, 28(3): 682-688.

[10] Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2046-2054.

[11] Brahmer JR, Horn L, Antonia S, et al. Clinical activity and safety of anti-PD1 (BMS-936558, MDX-1106) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) [EB/OL]. [2015-04-26]. http://meetinglibrary.asco.org/ content/92250-114.

[12] Spigel DR, Reckamp KL, Rizvi NA, et al. A phase III study (CheckMate 017) of nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 [PD-1]) vs docetaxel (DOC) in previously treated advanced or metastatic squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC) [EB/OL]. [2015-04-26]. http:// meetinglibrary.asco.org/content/144815-156.

[13] Paz-Ares L, Horn L, Borghaei H, et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC) [EB/OL]. [2015-04-26]. http:// meetinglibrary.asco.org/content/154634-156.

[14] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 372(21): 2018-2028.

[15] Spira AI, Park K, Mazieres J, et al. Efficacy, safety and predictive biomarker results from a randomized phase II study comparing MPDL3280A vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR) [EB/OL]. [2015-04-26]. http://meetinglibrary. asco.org/content/150315-156.

[16] Brahmer JR, Rizvi NA, Lutzky J, et al. Clinical activity and safety of MEDI4736, an anti-programmed cell death ligand-1 (PD-L1) antibody, in patients with NSCLC [EB/OL]. [2015-04-26]. http://meetinglibrary.asco.org/content/133825-144.

[17] Mangsbo SM, Sandin LC, Anger K, et al. Enhanced tumor eradication by combining CTLA-4 or PD-1 blockade with CpG therapy [J]. J Immunother, 2010, 33(3): 225-235.

[18] Chapman PB, D’Angelo SP, Wolchok JD. Rapid eradication of a bulky melanoma mass with one dose of immunotherapy [J]. N Engl J Med, 2015, 372(21): 2073-2074.

Advances of immunotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer

ZHANG Xin*, XV Yanhua
(Department of Respiratory Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

The immune system plays an important role in preventing and combating the growth of tumors. However, the tumor can escape immunosurveillance by exploiting a series of immune escape mechanisms that are developed to avoid autoimmunity. Among these mechanisms is the hijacking of immune checkpoints that are induced on T-cell activation. Immune checkpoint therapy, which targets regulatory pathways in T-cells to enhance antitumor immune responses, has led to important clinical advances and provided a new weapon against cancer. This therapy has elicited durable clinical responses and long-term survival, especially in a fraction of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), and the activity seems relative to the expression status of tumor programmed cell death receptor ligand-1. Combinatorial approaches with other immune checkpoint inhibitors, chemotherapy, or targeting agents are being explored in ongoing clinical trials, which may improve the outcome in NSCLC.

non-small cell lung cancer; immunotherapy; immune checkpoint

R979.1; R730.51; R734

A

1006-1533(2015)15-0019-04

張新，主任醫(yī)師。主要研究方向：肺癌的診療。E-mail: zhang.xin@zs-hospital.sh.cn

2015-05-20）