韓 帥，毛 敏，嚴(yán)望軍，肖建如

·綜述·

轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤預(yù)后的重新評估

韓 帥，毛 敏，嚴(yán)望軍，肖建如

脊椎腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；預(yù)后；綜述文獻(xiàn)

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步及醫(yī)療管理水平的提高，原發(fā)性腫瘤患者的生存期明顯延長。隨著生存期延長，臨床治療中轉(zhuǎn)移性骨?。╩etastatic bone disease，MBD）患者增加［1-2］。脊柱是MBD常見受累區(qū)域。約有28％的腫瘤患者會出現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移，其中10％～20％會進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫（metastatic spinal cord compression，MSCC）［3-5］。MSCC常導(dǎo)致骨相關(guān)事件（skeletal related events，SREs）的發(fā)生，出現(xiàn)疼痛、椎體病理骨折、脊柱不穩(wěn)、高鈣血癥及脊髓壓迫等癥狀，進(jìn)而引起神經(jīng)功能障礙甚至癱瘓。嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，加速死亡進(jìn)程。既往認(rèn)為，出現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移是原發(fā)性腫瘤的終末期表現(xiàn)之一，此類患者生存期有限，既往多采取以放療為主的治療方法［6］。有研究表明，靶向治療藥物可明顯延長患者的無進(jìn)展生存期，帶有內(nèi)固定的脊柱腫瘤切除術(shù)可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，延長生存時間和改善生存質(zhì)量［7-8］。目前認(rèn)為理想的治療是針對不同患者具體情況進(jìn)行個體化治療，但不同類型的原發(fā)腫瘤患者的生存時間長的可達(dá)數(shù)年，短的僅幾個月。如何準(zhǔn)確的評價患者的預(yù)期壽命一直是脊柱外科醫(yī)生面臨的棘手問題之一。因此，本文對近年探討轉(zhuǎn)移性腫瘤導(dǎo)致MSCC患者生存期及影響因素的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析，試圖為MSCC患者的治療選擇提供一定的依據(jù)，現(xiàn)綜述如下。

1 經(jīng)典脊柱評分系統(tǒng)的臨床指導(dǎo)意義

2005年提出的Tokuhashi修正評分［9］和2009年提出的Tomita改良評分［10］是臨床最常用的評價脊柱轉(zhuǎn)移癌患者預(yù)后的方法，2種評分均從原發(fā)腫瘤病理性質(zhì)、是否伴有內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移以及骨骼受累程度3個方面對患者的生存期進(jìn)行預(yù)判。此外，Tokuhashi評分中還包括患者的Karnofsky評分、椎體累及數(shù)和患者的Frankel評分。由于研究本身的缺陷加上近年醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，上述評分變得越來越難以滿足臨床治療需要。新化療方案的應(yīng)用，靶向治療藥物和雙磷酸鹽藥物的出現(xiàn)極大地延長了患者的生存期，而脊柱外科技術(shù)的發(fā)展又進(jìn)一步的降低了手術(shù)本身的風(fēng)險。2013年，Taboured等［11］回顧性分析了148例MSCC患者，發(fā)現(xiàn)Tokuhashi評分預(yù)測的準(zhǔn)確性僅51％，而Tomita評分則與預(yù)后無明顯相關(guān)。建立新的針對MSCC患者的生存評分迫在眉睫。

1.1 Tokuhashi評分和Tomita評分的不足

受研究條件所限，二者的評分均有明顯的不足之處：①二者均為回顧性研究，作者先對患者進(jìn)行評分，然后再根據(jù)評分分組并采取不同的治療手段，這種做法本身就造成了選擇上的偏倚。腫瘤惡性程度低，無臟器受累，骨骼受累輕的MSCC患者理應(yīng)會有最好的預(yù)后。②2個研究的患者數(shù)雖較多，但如按照癌種統(tǒng)計，則患者較少，以Tokuhashi為例，其研究共納入246例患者，其中肺癌48例，乳腺癌26例，腎癌24例，肝癌15例，前列腺癌15例，直腸癌5例、甲狀腺癌7例，結(jié)腸癌等均不足10例。如此少的樣本量顯然難以對預(yù)后作出正確的評價。③2種評分系統(tǒng)對MSCC患者一般狀況的評價尚存在缺陷。雖然Tomita與Tokuhashi均認(rèn)為MSCC患者的一般狀態(tài)和神經(jīng)功能狀態(tài)是判斷是否需要手術(shù)治療的重要依據(jù)，但均未考慮患者神經(jīng)功能狀態(tài)是否為急性因素所致。Frankel評分對Karnofsky評分的影響十分顯著，如患者因椎體壓縮骨折等原因?qū)е录毙约顾鑹浩热朐?，則入院前后患者評分會有明顯差異。此類患者如能及時手術(shù)解除壓迫，預(yù)后相對較好，而如果不進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，則患者極可能死于癱瘓導(dǎo)致的感染、血栓等并發(fā)癥，而非癌癥本身。④脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤與脊柱原發(fā)性腫瘤的最大區(qū)別就在于前者存在原發(fā)腫瘤病灶，從理論上來說，針對原發(fā)性腫瘤的藥物治療才是延長患者生存時間的決定因素。單純針對脊柱轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)目的應(yīng)該是解除神經(jīng)壓迫，維護(hù)脊柱穩(wěn)定性，在患者生存期內(nèi)預(yù)防腫瘤原位復(fù)發(fā)。

1.2 Tokuhashi修正評分與改良Tomita評分

研究表明，Tokuhashi修正評分在預(yù)測肝癌、腎癌、前列腺癌MSCC患者生存期方面表現(xiàn)尚可，但在肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌方面則不盡如人意［12］。而根據(jù)改良Tomita評分做出的預(yù)測與真實情況相去甚遠(yuǎn)，而Zhang等［13］在對36例MSCC肝癌脊柱轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行多因素分析后認(rèn)為Tomita評分是影響預(yù)后的獨立因素。

2 原發(fā)腫瘤的性質(zhì)對患者的預(yù)后

肺癌與結(jié)腸癌MSCC患者預(yù)后最差，據(jù)文獻(xiàn)報道，脊柱轉(zhuǎn)移發(fā)生后，即使手術(shù)切除脊柱病灶，非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌患者中位生存期也分別只有122 d和128 d［14］。結(jié)直腸癌MSCC患者中位生存期僅7個月。如果發(fā)生SREs，則患者中位生存期僅4.5個月［15］。其次為腎癌，目前腎癌MSCC患者的壽命僅11.3個月［16］。肝癌MSCC患者生存期與既往相比有很大提高，30年前肝癌MSCC患者的平均壽命僅3～4個月，而近年研究表明，肝癌MSCC患者的生存期已經(jīng)延長至2年左右［17-18］。前列腺癌預(yù)后較佳，發(fā)生椎體轉(zhuǎn)移后患者中位生存期為14個月，但如果伴有MSCC，即使手術(shù)解除壓迫，患者中位生存期也僅4個月［19-20］。乳腺癌發(fā)生率高居女性惡性腫瘤之首，占所有MSCC患者的20％，但乳腺癌患者預(yù)后相對較好，中位生存時間可達(dá)21個月［21-22］。甲狀腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后最佳，分化型甲狀腺癌患者的10年生存率為80％～95％，即使有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，20年生存率也可達(dá)43％［23］。

3 不同原發(fā)腫瘤的特異性指標(biāo)

多項研究表明，腫瘤的病理分級，常規(guī)血清學(xué)指標(biāo)以及特異性腫瘤標(biāo)志物是判斷患者預(yù)后的獨立危險因素。Tatsui［16］在對經(jīng)歷了手術(shù)治療的267例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，腎癌病理Fuhrman分級，決定了患者的術(shù)后生存時間。James等［24］與Solomayer等［25］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌MBD預(yù)后與患者雌激素受體（estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progestrone receptor，PR）表達(dá)情況有關(guān)，與尼杰等［26］的研究結(jié)果一致。研究證明，不同分子亞型的乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)制并不相同，Lumin-A型患者不僅無病生存期、總生存期高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低，且多發(fā)生非內(nèi)臟部位轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好；而HER2型和三陰型患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，而且多為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，無病生存期、總生存期低，預(yù)后較差［27-28］。Albain等［29］根據(jù)美國西南腫瘤協(xié)作組的患者數(shù)據(jù)庫進(jìn)行Cox分析后認(rèn)為，血清乳酸脫氫酶正常的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后較好。Chen等［12］對其治療的41例肝癌患者進(jìn)行回顧性研究，認(rèn)為血清白蛋白＞37 g/L，乳酸脫氫酶＜200 U/L的患者預(yù)后較佳。

4 針對特定腫瘤建立的新評分

Crnalic等［30］在對68例前列腺癌MSCC患者進(jìn)行回顧性分析后，提出了一個全新的判斷前列腺MSCC患者預(yù)后的評分系統(tǒng)，包含4個要素：①激素依賴狀態(tài)（依賴2分，不依賴0分）；②術(shù)前Karnofsky評分（≥80，2分；70～80，1分；≤70，0分）；③內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況（無2分，有0分）；④術(shù)前前列腺特異抗原水平（激素依賴組1分，激素抵抗組＜200 ng/L 1分，≥200 ng/L 0分），患者根據(jù)評分可分為3組，A組累計0～1分，B組累計2～4分，C組累計5～6分，3組的中位生存期分別為3個月，16個月和61.7個月（仍有半數(shù)患者存活）。相較于常用的改良Tokuhashi評分，新評分操作更為簡便，與前列腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者術(shù)后生存時間相關(guān)程度更高。

5 表皮生長因子（epidermal grow th factor receptor，EGFR）抑制劑及雙磷酸鹽

5.1 EGFR抑制劑治療特定基因型患者

EGFR是上皮生長因子細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體。文獻(xiàn)［31］表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑可以抑制腫瘤血管形成從而抑制腫瘤進(jìn)展，目前應(yīng)用于臨床治療，效果顯著［31］。對于EGFR陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，吉非替尼已經(jīng)代替紫杉醇、順鉑等常規(guī)化療藥物成為臨床一線化療藥物，可明顯延長患者無進(jìn)展生存期。吉非替尼還有抑制骨吸收作用，對脊柱轉(zhuǎn)移患者，吉非替尼能明顯緩解疼痛，誘導(dǎo)正常的骨形成［32-33］。另外，近年來針對肝癌的靶向治療藥物索拉菲尼被證明可明顯延長晚期肝癌患者的生存期［17-18］。新一代的EGFR抑制劑蘋果酸舒尼則被證明可明顯提高腎癌患者的無進(jìn)展生存期［34-35］。具有類似效果的還有血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體單克隆抗體。曲妥珠單抗引領(lǐng)著乳腺癌分子靶向治療的新時代。全球至少有6項隨機(jī)對照臨床試驗以及＞15 000例Her-2陽性的乳腺癌病例證實其可顯著提高患者無轉(zhuǎn)移生存率和總生存率［36］。近年，臨床使用VEGF抗體對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，如貝伐單抗，西妥昔單抗等，均被證實有確實療效［37-39］。

5.2 預(yù)防和緩解惡性腫瘤導(dǎo)致的SREs

雙磷酸鹽是一種特異性的作用于骨的二磷酸化合物，對骨組織有高度的親和力，可特異性沉積在骨形成或吸收的部位，可以通過抑制破骨細(xì)胞活性、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡、抑制甲醛戊酸等機(jī)制抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。此外，體外實驗顯示雙磷酸鹽還有直接抑制腫瘤細(xì)胞的的作用。此類藥物可緩解惡性腫瘤引起的中到重度的骨痛，并能明顯減SREs的發(fā)生，Scagliotti等［40］研究發(fā)現(xiàn)，使用狄諾塞麥和唑來嶙酸治療非小細(xì)胞肺癌患者702例，可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收及腫瘤引起的骨溶解，生存時間延長1.4個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)［15］對結(jié)直腸癌患者的三期臨床試驗得出了類似的結(jié)論，支持了唑來嶙酸可預(yù)防結(jié)腸癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的SREs。但也有研究認(rèn)為，雖然雙磷酸鹽在預(yù)防和緩解SREs中有一定效果，可改善患者生存質(zhì)量，但并不能提高骨轉(zhuǎn)移患者的總生存期［41-42］。

6 En-bloc手術(shù)

對于腫瘤原發(fā)灶經(jīng)手術(shù)徹底切除，影像學(xué)檢查證實無其余轉(zhuǎn)移灶的MSCC患者，En-bloc手術(shù)是一個值得考慮的選擇，但手術(shù)仍有一定的風(fēng)險。Murakami等［43］對6例肺癌脊柱局部轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行En-bloc手術(shù)治療后，死于術(shù)后感染1例，死于心臟病1例，另外4例存活患者的平均生存時間為46.3個月。湯宇等［44］對非小細(xì)胞肺癌脊柱單發(fā)轉(zhuǎn)移患者行En-bloc手術(shù)后經(jīng)放療、化療及雙磷酸鹽抑制骨溶解治療等輔助治療后，部分患者術(shù)后隨訪存活時間＞5年。

7 小 結(jié)

由于MSCC發(fā)生率較低，大規(guī)模前瞻性研究難以進(jìn)行。即使原發(fā)腫瘤相同，MSCC患者的治療史也不盡相同，導(dǎo)致回顧性隊列研究也常有較大偏倚，各研究結(jié)論差別較大。Tokuhashi評分和Tomita評分提出時間較長，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，預(yù)測情況與患者實際情況差異明顯。但除前列腺癌外，目前尚未出現(xiàn)可替代Tokuhashi和Tomita評分的獨立評價體系。根據(jù)現(xiàn)有資料分析認(rèn)為，對每一種由實體腫瘤造成MSCC的患者進(jìn)行獨立評分是發(fā)展的趨勢，患者對于靶向治療、雙磷酸鹽治療的反應(yīng)等有望成為新的評價因子。對于脊柱外科醫(yī)師來說，評價MSCC患者預(yù)后的手段依然有限，在選擇手術(shù)患者時仍需謹(jǐn)慎，目前一般認(rèn)為患者生存期＞6周才有可能從穩(wěn)定手術(shù)中獲益，生存期＞6個月的患者才考慮行脊柱腫瘤切除術(shù)。伴有背痛的MBD患者可能即將會發(fā)生MSCC而緩慢進(jìn)展的癱瘓，數(shù)小時內(nèi)發(fā)生的完全癱瘓和只有骨塊壓迫的MSCC患者是最有可能從手術(shù)中獲益的人群。應(yīng)及早行手術(shù)治療，延遲的手術(shù)效果并不理想［45］。

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10.3969/j.issn.1672-2957.2015.05.012

2014-08-15）

（本文編輯 張建芬）

國家自然基金資助（81272035）

韓帥（1986—），博士在讀

200003上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院骨科

肖建如 jianruxiao83@163.com