我院藥物臨床試驗質(zhì)控的實踐與探索

趙振寰，曹玉，徐文，王晨靜，李欣，隋忠國

(青島大學附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構，山東 青島 266003)

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我院藥物臨床試驗質(zhì)控的實踐與探索

趙振寰，曹玉，徐文，王晨靜，李欣，隋忠國

(青島大學附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構，山東 青島 266003)

藥物臨床試驗機構是藥物臨床試驗質(zhì)量保證部門。加強臨床試驗質(zhì)控管理，對提高臨床試驗質(zhì)量具有重要意義。我院經(jīng)多年的探索與實踐，形成了一套良好的質(zhì)量控制體系，包括試驗前對試驗方案、知情同意書、協(xié)議草案等試驗資料的審核，對申辦方監(jiān)察員的考核；試驗進行過程中的三級質(zhì)控；試驗結束后的倫理審查和結題審查。并采取逐級質(zhì)控監(jiān)督和質(zhì)控保證金制度保證質(zhì)控體系的可執(zhí)行性。全程質(zhì)控可有效解決目前臨床試驗中存在的問題，使藥物臨床試驗質(zhì)量得到進一步提高。

臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會;臨床試驗;質(zhì)量控制；全面質(zhì)量管理

藥物臨床試驗是在人體進行的試驗，目的是在新藥上市前對其安全性和有效性做出評價，為新藥的審評和批準上市提供重要的參考依據(jù)[1]。藥物臨床試驗機構(以下簡稱機構)承擔著藥物臨床試驗質(zhì)量保障的重要責任[2]。我院經(jīng)多年的不斷探索與實踐，形成了一套良好的藥物臨床試驗質(zhì)量控制體系，保障了臨床試驗過程規(guī)范，數(shù)據(jù)真實可靠?，F(xiàn)將我院藥物臨床試驗質(zhì)控模式的實踐與探索經(jīng)驗總結如下。

1 建立立項審查制度，嚴把項目審批入口

建立立項審查制度，從項目申請開始嚴格把關。立項審查包括審查試驗前期資料、研究團隊人員資質(zhì)、申辦方的信譽與評價、研究項目的質(zhì)量、申辦方監(jiān)察員的素質(zhì)等。對申辦方信譽低和業(yè)內(nèi)評價差、研究項目質(zhì)量差、低水平重復的項目，機構不予立項。鼓勵研究者參與高水平和國際多中心臨床試驗項目。

1.1立項前相關資料的審核

對于試驗資料的審核，不僅要審查所需試驗資料是否齊備，各種臨床試驗中所需要的表格是否齊全，還要審查資料的內(nèi)容，如國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批件是否在有效期內(nèi)，臨床試驗方案設計是否合理，知情同意書是否充分告知病人可能的獲益和可能的風險，組長單位倫理審核意見等。其中對臨床試驗方案的審查是重中之重，重點審查方案是否有違反藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的地方。

1.2合理的研究團隊人員組成、明確的研究分工

臨床試驗立項之前，機構將參照臨床試驗方案評估研究團隊能否按時、高質(zhì)量完成臨床試驗項目。在臨床試驗啟動前要確定參與研究人員并做好分工，主要研究者(PI)對參與研究者進行授權，包括研究者、藥物保管員、資料保管員、項目質(zhì)控員，試驗過程中嚴格按照分工進行試驗，非授權人員不得從事本項藥物試驗研究。

1.3加強GCP知識培訓

研究人員GCP培訓是臨床試驗規(guī)范進行的保證，為及時更新研究者GCP知識，我院每年承辦國家級GCP培訓班，并定期舉辦院內(nèi)GCP培訓班，要求所有參加臨床試驗人員必須要接受GCP培訓。

1.4申辦方的信譽及評價

對于申辦方的評價主要參考其以往在我院進行的臨床試驗項目情況，包括臨床試驗質(zhì)量、是否按照計劃派遣監(jiān)察員進行監(jiān)察等。

1.5對監(jiān)察員的考核

監(jiān)察員是由申辦方委派，赴各臨床試驗中心進行臨床試驗項目的實地監(jiān)查人員[3]。監(jiān)察員應具有醫(yī)學、藥學或相關專業(yè)背景，并經(jīng)GCP培訓，熟悉GCP知識及相關法規(guī)，熟練掌握臨床試驗方案及其相關文件。在整個臨床試驗過程中，監(jiān)察員是申辦方和研究者之間聯(lián)系溝通的橋梁，監(jiān)察員除具備良好的專業(yè)知識外，還必須具備多方面的素質(zhì)，如出色的協(xié)調(diào)溝通能力、良好的人際關系、一定的組織能力和解決問題的能力等。臨床試驗的質(zhì)量在很大程度上依賴于監(jiān)察員的工作能力和態(tài)度[4]。在試驗項目啟動之前，機構辦公室對監(jiān)察員進行考核，考核采用面試訪談的形式，由機構辦公室主任、秘書和質(zhì)控員等組成訪談小組，考核監(jiān)察員的專業(yè)知識、GCP知識、對試驗方案的掌握情況、以及協(xié)調(diào)溝通能力和解決問題的能力?？己吮O(jiān)察員能否勝任本試驗項目的監(jiān)察任務，若考核不合格則要求申辦方另行委派監(jiān)察員。

2 加強臨床試驗過程質(zhì)控

在臨床試驗立項過程中，積極協(xié)助申辦方同專業(yè)組進行溝通，提供所需要的文件；立項后，應將試驗項目實施的整個過程進行分解，對每個步驟都制訂詳盡的制度和標準操作規(guī)程(SOP)[5]，并對項目質(zhì)控、專業(yè)質(zhì)控和機構辦公室質(zhì)控分別制定質(zhì)控計劃，嚴格按照質(zhì)控計劃進行質(zhì)控，保證臨床試驗順利且高質(zhì)量地完成。

2.1機構辦公室對監(jiān)察員的監(jiān)督

為了保證臨床試驗在本中心能規(guī)范地進行，機構辦公室應負責審查監(jiān)察員的監(jiān)察計劃和監(jiān)察頻率是否合理，并監(jiān)督監(jiān)察員按照監(jiān)察計劃進行監(jiān)察，監(jiān)察員在每次監(jiān)察時都要到機構辦公室匯報監(jiān)察情況，上交監(jiān)察報告。

2.2機構辦公室應協(xié)助監(jiān)察員開展監(jiān)察工作

監(jiān)察員屬于醫(yī)療機構外部人員，一些輔助科室(如檢驗科、病案室等)監(jiān)察員沒有權限出入，病人住院病歷監(jiān)察員也無權翻閱。由于研究者日常工作繁忙，在監(jiān)察員進行監(jiān)察工作時，無法做到全程陪同或帶領監(jiān)察員赴輔助科室進行數(shù)據(jù)溯源, 因此給監(jiān)察工作帶來很多不便。對于監(jiān)察員在監(jiān)察中遇到的問題，機構辦公室應協(xié)調(diào)相關科室的工作，機構辦公室質(zhì)控員協(xié)助監(jiān)察員進行監(jiān)察，必要時質(zhì)控檢查與監(jiān)察員的監(jiān)察也可同時進行，保證臨床試驗的順利進行。監(jiān)察員與機構辦公室保持良好的溝通聯(lián)系，有利于機構辦公室掌握臨床試驗的進展情況，也有利于監(jiān)察員開展監(jiān)察工作。

2.3項目質(zhì)控

項目質(zhì)控為項目組內(nèi)質(zhì)控，項目質(zhì)控員應為參與本項臨床試驗的人員，項目質(zhì)控是三級質(zhì)控中最重要的一級，因為項目質(zhì)控員熟悉試驗方案且采取實時質(zhì)控，發(fā)現(xiàn)問題可以及時進行修改，熟悉篩選或入選標準、排除標準、訪視周期等，對試驗項目質(zhì)控更為專業(yè)。項目質(zhì)控采取項目研究人員之間相互質(zhì)控。項目質(zhì)控為全內(nèi)容、全過程質(zhì)控，對試驗的每一項內(nèi)容和細節(jié)進行質(zhì)控。項目質(zhì)控員應掌握藥物臨床試驗的進度，能在試驗過程中發(fā)現(xiàn)問題，及時向?qū)I(yè)負責人、PI報告，以便及時改進；嚴格按試驗方案的要求對每一病例的納入標準、臨床檢驗、臨床用藥等的記錄及療效判定等進行審查和核對，對發(fā)現(xiàn)的問題及時解決；審核知情同意書是否按相應的SOP簽署；核對受試者的門診或住院病歷記錄以確認研究者記錄的源文件是真實、準確、完整的，核對源文件與病例報告表(CRF)的一致性，確認CRF上的數(shù)據(jù)來源于源文件并和源文件一致；核對不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)的發(fā)生和處理記錄。

2.4專業(yè)質(zhì)控

專業(yè)質(zhì)控為專業(yè)組內(nèi)質(zhì)控，專業(yè)質(zhì)控員應由不參與本項目的本專業(yè)人員承擔，專職負責質(zhì)控，這樣既可以保證質(zhì)控結果的中立性，又保證了質(zhì)控的專業(yè)性。專業(yè)質(zhì)控要求專業(yè)質(zhì)控員對試驗的每一項內(nèi)容和細節(jié)進行質(zhì)控。專業(yè)質(zhì)控員應掌握臨床試驗的進度，對試驗過程中發(fā)現(xiàn)的問題及時通知專業(yè)負責人、PI、項目質(zhì)控員，及時改進；對每一病例的納入標準、臨床檢驗檢查、臨床用藥等進行質(zhì)控；審核知情同意書是否按相應的標準操作規(guī)程簽署；抽查部分數(shù)據(jù)并溯源；負責對項目質(zhì)控的質(zhì)量進行審核。

2.5機構辦公室質(zhì)控員質(zhì)控

機構質(zhì)控由機構辦公室主任負責，具體工作由機構辦公室質(zhì)控員執(zhí)行。機構辦公室質(zhì)控采取按階段、過程抽查的方式，實行項目管理全過程負責制。機構辦公室質(zhì)控員負責制定試驗項目的質(zhì)控計劃，并按照計劃進行質(zhì)控，記錄存在的問題，通報給PI、項目質(zhì)控員和專業(yè)質(zhì)控員并協(xié)助解決；核對藥物發(fā)放、使用、登記是否符合規(guī)程，是否按試驗方案進行，藥品管理員是否按GCP規(guī)范管理試驗用藥物；抽查CRF上的數(shù)據(jù)是否可溯源，是否真實；與申辦者保持聯(lián)系，定期接受監(jiān)察員的訪視。

2.6規(guī)范試驗用藥管理

目前，國內(nèi)的藥物臨床試驗機構采用的試驗用藥品管理模式主要包括機構監(jiān)管下的專業(yè)組管理、醫(yī)院藥劑科管理和機構藥房集中管理等模式[6]。按照機構的實際情況制定嚴格的管理制度，加強對每個環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制。制定檢查驗收制度，驗明試驗用藥檢驗報告，做好接收記錄。執(zhí)行藥品保管制度，試驗用藥按項目分別存放；保存條件符合試驗用藥貯藏條件。專人負責試驗用藥的調(diào)配、發(fā)放、剩余藥品的回收。嚴格執(zhí)行臨床試驗方案隨機化規(guī)定，做好記錄。

3 強化結題質(zhì)控，確保臨床試驗完成質(zhì)量

3.1CRF提走前的質(zhì)控

一項臨床試驗結束后，應及時對CRF中的數(shù)據(jù)資料進行復核，確保統(tǒng)計分析結果真實可靠。在受試者隨訪結束，CRF填寫完成后、申辦方提走CRF底聯(lián)之前，項目質(zhì)控員、專業(yè)質(zhì)控員和機構辦公室質(zhì)控員共同審核數(shù)據(jù)資料。審核合格后，申辦方才能將CRF底聯(lián)提走。

3.2數(shù)據(jù)溯源

專業(yè)質(zhì)控員完成質(zhì)控檢查后，由項目或?qū)I(yè)質(zhì)控員到相關檢驗、檢查科室，對試驗中所涉及的所有檢查數(shù)據(jù)分別進行溯源，并填寫溯源表，溯源表后附所有檢查的受試者和檢查項目清單，檢驗科經(jīng)手人、負責人簽字確認。

3.3完成階段質(zhì)控檢查

倫理審核合格后，由機構辦公室質(zhì)控員和專業(yè)質(zhì)控員共同進行完成階段質(zhì)控。機構辦公室和專業(yè)質(zhì)控員要在結題審查表中填寫意見并簽字。結題階段質(zhì)控完成后，才能在試驗項目的小結報告和總結報告上蓋章。

4 逐級質(zhì)控監(jiān)督和質(zhì)控保證金制度保障質(zhì)控體系的可執(zhí)行性

質(zhì)控體系的建設需要不斷地探索和完善。良好的質(zhì)控體系是保證臨床試驗中受試者的權益得到保障，確保試驗遵循倫理委員會批準的方案、GCP和相關管理法規(guī)，試驗數(shù)據(jù)記錄與報告準確、完整并與原始資料一致的重要保證[7]。

質(zhì)控體系的可執(zhí)行性一直是臨床試驗質(zhì)量控制的重點和難點，逐級質(zhì)控監(jiān)督和質(zhì)控保證金制度可有效保障質(zhì)控體系的可執(zhí)行性。逐級質(zhì)控監(jiān)督的模式為專業(yè)質(zhì)控監(jiān)督項目質(zhì)控，機構辦公室質(zhì)控同時監(jiān)督專業(yè)質(zhì)控和項目質(zhì)控，質(zhì)控的重心前移，質(zhì)控重點放到項目質(zhì)控和專業(yè)質(zhì)控；為保證質(zhì)控體系的可執(zhí)行性，可采取一定的經(jīng)濟手段，預先留取部分觀察費作為質(zhì)控保證金。

經(jīng)過實踐與探索，我們認為，藥物臨床試驗的前、中、后期質(zhì)控同樣重要，應加強每一個環(huán)節(jié)的質(zhì)控，形成全程化的質(zhì)控模式。監(jiān)察員對臨床試驗質(zhì)控起著非常重要的作用，在臨床試驗質(zhì)控實踐過程中，加強對申辦方監(jiān)察員的監(jiān)管，包括：在試驗開始前對監(jiān)察員進行考核，試驗進行中對監(jiān)察員的監(jiān)察工作進行監(jiān)督,確保監(jiān)察工作順利進行。日常的三級質(zhì)控是質(zhì)控工作的重心，沒有制度的約束，將會使臨床試驗質(zhì)量大打折扣。我院目前采取的質(zhì)控保證金制度收到了明顯的效果。另外，機構辦公室質(zhì)控員專職化很有必要，從試驗立項就進行追蹤質(zhì)控檢查，特別是在試驗入組首例受試者時，機構辦公室質(zhì)控員要進行現(xiàn)場檢查。

不斷探索提高藥物臨床試驗質(zhì)量控制水平，是提高臨床試驗質(zhì)量的必要條件之一。全程質(zhì)控強調(diào)在藥物臨床試驗的各環(huán)節(jié)制訂嚴格的管理制度和標準化操作規(guī)程，提升藥物臨床試驗的質(zhì)量和管理水平，申辦者監(jiān)察員、試驗項目組、專業(yè)組、藥物臨床試驗機構相關人員各司其職、層層把關，多層次、多環(huán)節(jié)質(zhì)量監(jiān)控，及時發(fā)現(xiàn)和解決試驗中存在的問題，不斷完善各項管理制度和SOP。加強對臨床試驗過程的管理，建立規(guī)范化的質(zhì)控管理模式，明確臨床試驗管理流程[8]，將有利于提高臨床試驗水平。

[1] 閆永波,李野. 提高我國藥物臨床試驗質(zhì)量的初步思考與幾點建議[J]. 中國新藥雜志, 2012,21(6)：584-586.

[2] 高榮,李見明. 我國藥物臨床試驗機構的發(fā)展、定位和職責探討[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2012,28(9)：714-717.

[3] 郭韶潔,趙秀麗. 我國藥物臨床試驗質(zhì)量控制存在若干問題的探討[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2013,29(2)：155-157.

[4] 魯菁,陳立章,方紅娟. 《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》培訓的思考[J]. 中華醫(yī)院管理雜志, 2012,28(1)：27-29.

[5] 程曉華,劉麗忠,呂農(nóng)華. 淺談我院藥物臨床試驗機構運行管理模式的構建[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2013,32(5)：362-365.

[6] 程曉華,楊茗鈁,劉麗忠,等. 全面構建醫(yī)院藥物臨床試驗質(zhì)量保證體系[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志, 2013,33(13)：1089-1091.

[7] 盧娜,劉獻成,安淑媛,等. 以TOPSIS法評價某醫(yī)院臨床科室醫(yī)療質(zhì)量[J]. 齊魯醫(yī)學雜志, 2012,27(6):549-550.

[8] 武常芬,陳鳳玉,丁曉靜. 參與式分層管理模式在療養(yǎng)科中的應用體會[J]. 齊魯醫(yī)學雜志, 2013,28(6):546-547.

(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

2014-12-07；

2015-03-29

趙振寰(1977-)，男，碩士，主管藥師。

隋忠國(1965-)，男，碩士，主任藥師。

R95

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1008-0341(2015)03-0367-03