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    組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib治療骨質(zhì)疏松的研究進展

    2015-04-15 20:25:47呂厚辰張里程唐佩福張立海
    解放軍醫(yī)學院學報 2015年3期
    關(guān)鍵詞:骨細胞膠原皮質(zhì)

    李 明,呂厚辰,張里程,唐佩福,張立海

    解放軍總醫(yī)院 骨科,北京 100853

    綜 述

    組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib治療骨質(zhì)疏松的研究進展

    李 明,呂厚辰,張里程,唐佩福,張立海

    解放軍總醫(yī)院 骨科,北京 100853

    組織蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)為表達于破骨細胞的一種半胱氨酸蛋白酶,是骨重建過程中骨吸收的關(guān)鍵酶。相關(guān)研究證實,抑制其活性是治療骨質(zhì)疏松的一個新思路。當前最新研發(fā)的組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib (ODN),可有效抑制骨的吸收且不抑制骨的形成,耐受性好,無明顯的藥物相關(guān)不良反應,為治療骨質(zhì)疏松提供了新的選擇。

    Odanacatib;組織蛋白酶K;骨質(zhì)疏松;抑制劑

    骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少,骨小梁,皮質(zhì)骨多孔、變薄,導致骨脆性增高及骨折危險增加的一種代謝性骨病。目前,全世界約有2億人患骨質(zhì)疏松癥,其發(fā)病率已躍居世界各種常見病的第7位[1]。當前研究發(fā)現(xiàn),成年人每年大約有25%的骨小梁和3%的皮質(zhì)骨進行[2],破骨細胞的骨吸收及成骨細胞的骨形成這一動態(tài)平衡過程,當骨重建失衡,骨吸收大于骨形成,則引起骨質(zhì)疏松癥[3]。根據(jù)骨質(zhì)疏松發(fā)病機制的不同,臨床抗骨質(zhì)疏松藥物治療分為抗骨吸收藥物、促骨形成藥物和基本補充劑??构俏账幬镏饕獮殡p磷酸鹽類[4],減少破骨細胞數(shù)量及抑制其活性從而抑制骨轉(zhuǎn)換。促骨形成藥物主要為甲狀旁腺激素[5],直接刺激骨形成,快速增加骨密度(bone mineral density,BMD),恢復骨的結(jié)構(gòu)和完整性?;狙a充劑為鈣劑和活性維生素D及其類似物,改善骨礦化,促進鈣的吸收,從而減緩骨的丟失[6]。而當前最新研發(fā)的抗骨質(zhì)疏松藥物Odanacatib(ODN),通過抑制骨重建過程中骨吸收的關(guān)鍵酶組織蛋白酶K(Cathepsin K,Cat K),在抑制骨吸收的同時而不影響骨形成,進而提高骨密度,減緩骨質(zhì)疏松的進展,預防骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生,為骨質(zhì)疏松的治療提供了新的思路。本文以ODN為例,對組織蛋白酶K抑制劑在骨質(zhì)疏松的作用機制、治療效果等進行綜述。

    1 組織蛋白酶K

    組織蛋白酶K是一種半胱氨酸蛋白酶,屬溶酶體半胱氨酸蛋白酶中番木瓜蛋白酶超家族成員。主要表達于破骨細胞,廣泛存在于骨吸收表面、胞轉(zhuǎn)囊泡和細胞溶酶體內(nèi)[7]。溶酶體半胱氨酸蛋白酶中番木瓜蛋白酶與底物的結(jié)合具有高度選擇特異性,主要的選擇性位點包括P1、P2及P1'。組織蛋白酶K主要裂解P2位短小或分支狀疏水性側(cè)鏈、P1位短小或分支狀的親水側(cè)鏈及P1'位分支狀疏水性側(cè)鏈、酪氨酸或甘氨酸等。而其中組織蛋白酶K裂解P1'位甘氨酸的特性在降解膠原螺旋結(jié)構(gòu)域中發(fā)揮了核心作用[8]。

    目前研究認為,組織蛋白酶K主要降解骨組織中的Ⅰ型膠原。除可直接降解膠原端肽區(qū)外,還通過與硫酸軟骨素形成復合物于多個位點解離膠原的三螺旋結(jié)構(gòu),使其更易被明膠酶降解。此外有研究發(fā)現(xiàn),組織蛋白酶K對骨組織中非膠原蛋白,如骨鈣素、骨橋蛋白、骨黏連蛋白、蛋白多糖及相關(guān)生長因子等,也有促進其失活和加速其降解的作用[9-10]。組織蛋白酶K功能正常與否,對骨骼正常生理結(jié)構(gòu)及功能的維持有重要意義。

    目前已證實,組織蛋白酶K基因可能存在30種以上的不同類型突變(增添、缺失或替換),且突變可影響組織蛋白酶K約17個成熟蛋白位點和2個前肽位點[11]?;蛲蛔兒髮е陆M織蛋白酶K低表達或無法表達時,可引起致密性成骨不全癥[12-13]。臨床上表現(xiàn)為以骨吸收障礙、骨質(zhì)硬化為特征的全身骨骼發(fā)育異常,可出現(xiàn)身材矮小,腦、上頜、指骨畸形,骨樣硬化癥,骨脆性增加等。此外,動物實驗證實,敲除組織蛋白酶K基因的小鼠表現(xiàn)出同人致密性成骨不全癥相同的骨質(zhì)硬化病理特征,骨吸收作用嚴重破壞,形成骨樣硬癥[14]。而經(jīng)轉(zhuǎn)基因修飾過度表達組織蛋白酶K的小鼠表現(xiàn)為骨量減少及骨轉(zhuǎn)換增加[15]。同時,研究還發(fā)現(xiàn),在骨質(zhì)疏松狀態(tài)下,破骨細胞較成骨細胞活性相對增強,組織蛋白酶K的表達增加,且經(jīng)抗骨質(zhì)疏松藥物雙膦酸鹽類治療后,抑制了破骨細胞活性從而降低了組織上蛋白酶K的表達[16-17],提示組織蛋白酶K活性增強為骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展的影響因素之一,因此,抑制其活性可成為治療骨質(zhì)疏松的新靶點。

    2 組織蛋白酶K抑制劑ODN

    根據(jù)組織蛋白酶K的結(jié)構(gòu)和功能特征,針對其主要的3個位點(P1、P2及P1'),英國GlaxoSmithKline、美國MCE、日本Ono Pharmaceutical Co等相繼研發(fā)出了一系列組織蛋白酶K抑制劑[18-22]。而ODN因其作用效果顯著而成為組織蛋白酶K抑制劑的代表性藥物。ODN(代號MK-0822)是目前最新的一種組織蛋白酶K抑制劑,屬可逆性非肽聯(lián)芳組織蛋白酶K抑制劑,化學組成為C25H27F4N3O3S((2S)-N-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基磺?;?[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]乙基]氨基]戊酰胺),分子量為525.56 g/mol。該藥物P2~P3位連接形成苯環(huán),對組織蛋白酶K具有高度選擇特異性,同時通過P2位的4-氟亮氨酸與口袋狀S2位間的相互作用,發(fā)揮出強大的負性調(diào)控作用[23]。ODN作用特點為誘導破骨細胞產(chǎn)生淺表陷窩,致吸收面積減少,降低骨吸收;致Cat K、抗酒石酸酸性磷酸酶及分解的基質(zhì)蛋白蓄積細胞內(nèi)囊泡,阻礙囊泡的正常轉(zhuǎn)運,從而進一步抑制骨吸收。值得一提的是,ODN在抑制骨吸收的同時,并不影響破骨細胞的活性及存活狀態(tài)[24]。

    在藥代動力學和口服生物利用度方面,ODN也具有較大的優(yōu)勢。ODN具有無特殊不良反應、適合口服、生物利用度高、半衰期長等特點。研究發(fā)現(xiàn),其口服后吸收達峰值時間為14.2 h,半衰期可達96.7 h,在體內(nèi)能夠長期發(fā)揮生物學效用。在代謝方面,主要由細胞色素P450-3A(CYP3A)調(diào)控,主要經(jīng)以下4條途徑分解代謝,1)氟代亮氨酸甲基羥基化作用產(chǎn)生M3、M7-B和M7-D代謝產(chǎn)物;2)谷胱甘肽結(jié)合作用產(chǎn)生M6代謝產(chǎn)物;2)脫烷基化作用產(chǎn)生M9代謝產(chǎn)物;4)酰胺部水解作用產(chǎn)生M10代謝產(chǎn)物[25],目前尚未發(fā)現(xiàn)上述代謝中間產(chǎn)物及最終產(chǎn)物存在明顯的毒性作用。

    3 動物與臨床實驗

    大量動物實驗證實,ODN能夠增加骨密度,抑制骨吸收同時對骨形成無負面影響。Jensen等[26]發(fā)現(xiàn),在去勢家兔骨松模型中予以ODN治療后,能顯著增加兔脊柱與髖部骨密度,刺激了骨膜骨的形成,維持內(nèi)皮質(zhì)骨的形成,對骨小梁和皮質(zhì)骨表面的形成率無影響。Stroup等[27]在去勢恒河猴的實驗中也有類似的發(fā)現(xiàn),ODN可顯著增加去勢恒河猴骨膜骨和內(nèi)皮質(zhì)骨的形成,增強內(nèi)皮質(zhì)骨的表面礦化,減少皮質(zhì)骨的重建,刺激基礎(chǔ)建模骨的形成,顯著改善皮質(zhì)骨的尺寸和強度[28]。Cabal等[29]通過定量計算機斷層掃描和計算機斷層掃描成像技術(shù)分析發(fā)現(xiàn),ODN可顯著增加去勢獼猴骨小梁密度和皮質(zhì)厚度,改善骨小梁微觀架構(gòu)。Fratzl-Zelman等[30]通過定量背散射電子顯像研究ODN對去卵巢獼猴胸腰椎及股骨骨礦密度分布(bone mineral density distribution,BMDD)發(fā)現(xiàn),ODN明顯增加骨小梁BMDD,但對皮質(zhì)骨BMDD沒有改變。

    一系列臨床試驗發(fā)現(xiàn),ODN可明顯增加骨質(zhì)疏松患者脊柱及髖部骨密度,有效降低骨吸收標記物(Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽,Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽)而不影響骨形成標記物(骨血清堿性磷酸酶、Ⅰ型前膠原N端前肽),患者對ODN能夠很好耐受且無明顯不良反應[31-35]。

    來自比利時和美國的隨機、安慰劑對照、雙盲研究設計的Ⅰ期臨床試驗,對79名年齡≤75歲絕經(jīng)后女性,評估ODN日劑量0.5 mg、2.5 mg、10 mg與周劑量為5 mg、25 mg、50 mg、100 mg效果。根據(jù)骨代謝標記物判斷評價ODN的藥代動力學參數(shù)、最佳劑量及安全耐受性。結(jié)果顯示,ODN的半衰期為66~93 h,服藥168 h后,骨吸收標記物下降明顯。且周次劑量>50 mg或日次劑量>2.5 mg時,ODN顯示出較強且持續(xù)的抑制骨形成標記物的作用,服藥后無明顯不良反應[31]。

    后續(xù)Ⅱ期試驗進一步評價了不同劑量的周次給藥的治療差異。對399名年齡為45~85歲,骨密度T值為-2.5 ~-3.5的絕經(jīng)后女性,分別采用周劑量3 mg、10 mg、25 mg和50 mg,治療時間12個月,延伸治療為24個月。結(jié)果顯示,受試者BMD呈劑量依賴性增加,且50 mg/周組受試者BMD增加最顯著,骨吸收標記物呈劑量依賴性降低[32]。同期另一項研究中189名女性參與3年臨床延伸試驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn),50 mg/周組受試者BMD持續(xù)增高,骨吸收標記物明顯降低,骨形成標記物無明顯改變,且到第3年時,骨形成標記物較基線值增加了18%[33]。最近5年擴展數(shù)據(jù)第二階段研究報告顯示,85名絕經(jīng)后女性接受ODN 50 mg/周治療5年后,全身多部位的骨量呈現(xiàn)進行性(幾乎以線性速率)增加,特別在髖部骨量上增加尤為明顯,骨吸收標記物明顯降低,而骨形成標記物保持在基線相對不變[34]。

    大量研究提示,ODN可明顯提高患者腰椎及髖部BMD,抑制骨吸收且呈劑量依賴性,同時對骨形成標記物無顯著影響,患者對ODN治療的耐受性好,未出現(xiàn)劑量相關(guān)的不良事件[35]。

    4 結(jié)語

    組織蛋白酶K抑制劑ODN在抑制骨吸收的同時,不抑制骨形成,且耐受性好,無明顯的藥物相關(guān)不良反應。其與現(xiàn)有常用的抗骨質(zhì)疏松藥物,如雙膦酸鹽、降鈣素和雌激素受體調(diào)節(jié)劑等具有不同的作用機制,具有一定的互補作用。隨著ODN逐步應用于臨床,其將會改善骨質(zhì)疏松癥的治療現(xiàn)狀,提高治療效果。

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    Advances in Cathepsin K inhibitor Odanacatib in treatment of osteoporosis

    LI Ming, LYU Houchen, ZHANG Licheng, TANG Peifu, ZHANG Lihai
    Department of Orthopedics, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

    ZHANG lihai. Email: zhanglihai74@qq.com

    Cathepsin K (Cat K) is a cysteine protease expressed in osteoclasts, which is the key enzyme of bone resorption in the process of bone rebuilding. Related research confirms that inhibiting its activity is a new way for the treatment of osteoporosis. As the latest research and development of cathepsin K inhibitor, Odanacatib (ODN) can effectively inhibit bone absorption without inhibiting bone formation, and it also shows well tolerance and no obvious drug related adverse reaction, which provides a new option for treatment of osteoporosis.

    Odanacatib; cathepsin K; osteoporosis; inhibitors

    R 681.4

    A

    2095-5227(2015)03-0285-03

    10.3969/j.issn.2095-5227.2015.03.023

    時間:2014-12-22 16:33

    http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141222.1633.001.html

    2014-09-25

    國家自然科學基金面上項目(31370947;81472112);國家自然科學基金青年基金(8140090663)

    Supported by the National Natural Science Foundation of China(31370947; 81472112); National Natural Science Foundation for Youth of China(81400 90663)

    李明,男,碩士。研究方向:創(chuàng)傷骨科。Email: liming8 91215@163.com

    張立海,男,博士,副主任醫(yī)師,副教授,副主任。Email: zhanglihai74@qq.com

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