賈 佳，李月敏解放軍第309醫(yī)院 放療科，北京 100091；河北北方學(xué)院 研究生部，河北張家口 075000

1 新輔助治療

TT對化療和放療較敏感，約2/3的患者有效，完全緩解率可達1/3[4]。根據(jù)2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN(http：//www.nccn.org)指南，新輔助化療或誘導(dǎo)化放療后手術(shù)切除是治療Ⅲ/ⅣA期(Masaoka分期)TT患者的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.1 新輔助化療 早期的單藥化療有效率為0 ~ 46%，而聯(lián)合化療方案有效率為32% ~ 92%[5]。因此，近年來聯(lián)合化療常用于局部晚期TT和TC的新輔助化療，通常采用以鉑類和(或)蒽環(huán)類藥物為主的方案[6-7]。近年來，臨床上嘗試采用新一代化療藥物如紫杉類藥物聯(lián)合鉑類等進行新輔助化療，也取得了較好的療效[8-9]。

Park等[8]采用新輔助化療治療27例局部晚期TT患者(Ⅲ期8例，ⅣA期17例，ⅣB期2例)，男16例，女11例，中位年齡54(15 ~ 68)歲。根據(jù)WHO 2004年病理組織學(xué)分型，B1 + B2型1例，B2型4例，B2 + B3型1例，B3型3例，C型18例。采用順鉑和多西他賽聯(lián)合化療方案，經(jīng)過3 ~ 4個周期新輔助化療，17例PR，10例SD，新輔助化療有效率為63%。19例接受手術(shù)切除，其中15例R0切除，2例R1切除，2例R2切除，新輔助化療后手術(shù)完整切除率達到78.9%。該研究中位隨訪時間42.6個月，經(jīng)過新輔助化療后行完整切除的患者4年總體生存率(overall survival，OS)與無進展生存率(progression-free survival，PFS)分別為92.9%與50.3%，未完整切除的患者4年OS和PFS分別為62.2%與31.2%。全組患者4年OS與PFS分別為79.4%與40.6%。

Kunitoh等[10]采用PAE(順鉑+阿霉素+依托泊苷)方案對23例局部晚期胸腺瘤患者進行新輔助化療。男17例，女6例，中位年齡56(28 ~ 70)歲。10例淋巴細胞為主型，6例上皮細胞為主型，4例混合型，1例梭形細胞型。21例經(jīng)過2 ~ 4個周期新輔助化療，13例達PR(有效率61.9%)，1例PD，7例SD。新輔助化療后13例行手術(shù)切除，其中9例為R0切除，4例為R1和R2切除，手術(shù)完整切除率為69.2%；8例未行手術(shù)切除。經(jīng)新輔助化療后手術(shù)切除的患者5年和8年P(guān)FS分別為46%和36%，5年和8年OS分別為91%和73%；而未經(jīng)手術(shù)切除的患者5年和8年P(guān)FS分別為39%和26%，5年和8年OS分別為79%和63%。

Ishikawa等[11]采取CAMP方案(順鉑+阿霉素+潑尼松+環(huán)磷酰胺)治療了11例Ⅳ期胸腺瘤患者。其中男8例，女3例，中位年齡46.6(24 ~ 63)歲，ⅣA期9例，ⅣB期2例。根據(jù)WHO 2004年病理組織學(xué)分型，B2型7例，B3型3例，B3/C型1例。3例直接手術(shù)治療，8例接受新輔助化療。經(jīng)過4個周期的聯(lián)合化療，6例達PR，有效率為75%。新輔助化療后7例行手術(shù)切除，4例為R0切除，3例為R1和R2切除。手術(shù)完整切除率達到57.1%。3例直接手術(shù)切除的患者1例R0切除，2例為R1和R2切除，手術(shù)完整切除率為33.3%。5年OS為81%，10年OS為40.6%。

Yokoi等[12]治療了17例局部晚期TT患者，其中男9例，女8例，中位年齡57(25 ~ 72)歲，Ⅲ期4例，ⅣA期9例，ⅣB期4例。根據(jù)WHO 2004年病理組織學(xué)分型，B2型14例，B3型3例。14例行術(shù)前新輔助化療，另3例直接手術(shù)切除。新輔助化療方案CAMP[順鉑20 mg/(m2·d)，靜脈注射(Ⅳ)]，連續(xù)1 ~ 4 d用藥；多柔比星40 mg/(m2·d)，Ⅳ，僅第1天用藥；甲潑尼龍1 000 mg/(m2·d)，Ⅳ，連續(xù)1 ~ 4 d用藥，500 mg/d，第5 ~ 6天用藥。每21 ~ 28 d重復(fù)給藥。2 ~ 4個周期后，1例CR，12例PR，有效率92.9%。9例新輔助化療后可行手術(shù)切除，2例R0，1例R1，6例R2，手術(shù)完整切除率為22.2%。中位生存期56.2個月，中位PFS為34.1個月，5年OS達80.7%。

其他新輔助化療方案還包括PAC(順鉑，阿霉素和環(huán)磷酰胺)和ADOC(順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺和長春新堿)方案[2,13-15]。多個研究表明[6,8-10,12]，以鉑類和蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療方案對胸腺腫瘤具有很好的耐受性和滿意的療效。紫杉類藥物等新一代化療藥物并沒有提高化療的有效率[8,16]。通常術(shù)前新輔助化療2 ~ 4個周期，個別患者可以獲得完全緩解，25% ~ 92%的患者可以獲得部分緩解[6,8-12,16-17]。新輔助化療后病灶完全切除率為22% ~ 80%，部分病例為不完全切除，術(shù)后需要放療和化療[6,8-12,16-17]?？傮w5年生存率為69% ~ 91%[8-11,16-17]。

1.2 新輔助化放療 同步化放療作為局部晚期腫瘤的術(shù)前治療手段較單純的輔助化療可以進一步提高近期療效，使更多的局部晚期無法手術(shù)的腫瘤得到徹底的切除。

王常祿等[16]采用同步化放療方案治療了33例Ⅲ期浸潤型TT和TC患者。男20例，女13例，中位年齡50(21 ~ 70)歲，臨床病理分型：B2型2例，B3型8例，胸腺癌23例(其中類癌2例)?；煵捎庙樸K(35 mg/m2)和多西他賽(65 mg/m2)聯(lián)合方案化療，每28 d為1個周期。放療采取三維適形或調(diào)強放療技術(shù)，放療劑量為40 Gy/20次。1例CR，25例PR，有效率85.7%。在取得緩解的26例中，21例行手術(shù)切除，7例(33%)獲得病理CR。18例R0切除，完全切除率85.7%。放化療后仍無法手術(shù)切除的患者繼續(xù)給予放療至總劑量達到60 Gy。中位隨訪時間22個月，33例3年OS為60%，TT和TC的3年OS分別為78%和52%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，13例達到3/4級，主要治療失敗是遠處轉(zhuǎn)移(約43%，9/21)。

所有患者都給予人工假體置換治療，患者手術(shù)均采用全麻，采用膝關(guān)節(jié)前正中切口，分離腫塊包膜。一端離斷膝關(guān)節(jié)，注意保護軟組織，另一離斷端距離腫瘤邊界5 cm以上，假體置換后原位髕韌帶重建。假體表面有足夠的軟組織覆蓋和伸膝裝置的完整性，確定截骨端及周圍軟組織無腫瘤殘留，保證關(guān)節(jié)周圍動力的完整和穩(wěn)定。選擇自體骨滅活后結(jié)合人工關(guān)節(jié)重建腫瘤切除后的骨缺損，假體根據(jù)截骨長度定制，術(shù)畢予放置引流管。

Korst等[18]對22例晚期胸腺瘤患者進行新輔助化放療治療。男17例，女5例，中位年齡為51(18 ~ 78)歲。其中21例完成治療，Ⅰ期2例，Ⅱ期4例，Ⅲ期12例，ⅣA期1例，ⅣB期2例。根據(jù)WHO組織分型標(biāo)準(zhǔn)：A型2例，AB型2例，B1型1例，B2型3例，B3型6例，C型7例。經(jīng)過2個周期的順鉑(50 mg/m2)+依托泊苷(50 mg/m2)，同步給予45 Gy的放療，21例進行徹底化放療，17例R0切除，3例R1切除，1例R2切除。有效完整切除率達80.9%。在術(shù)后的17例R0中，6例繼續(xù)化療，10例進一步觀察，1例死亡。中位隨訪27(0 ~ 64)個月，術(shù)后無復(fù)發(fā)。患者5年P(guān)FS、OS分別為83%、71%。9例患者發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為4級血小板減少癥和心搏驟停。

Wright等[17]治療了9例TT和1例TC患者，男3例，女7例，中位年齡51.4(34 ~ 66)歲，其中Ⅲ期7例，ⅣA期3例。臨床病理分型：A1型1例，B1型1例，B3型7例，C型1例。新輔助化放療放療劑量為40 ~ 45 Gy。采取順鉑(33 mg/m2)和依托泊甙(100 mg/m2)聯(lián)合化療方案。4例PR，有效率40%?？s小病灶后行手術(shù)切除，8例R0切除，2例R1切除，手術(shù)完整切除率達80%。5年生存率為69%。在隨訪的41個月中，3例復(fù)發(fā)，及時化放療后行完整切除；2例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，1例經(jīng)胸膜切除術(shù)后心包阻塞，另外1例出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征。

Bretti等[2]對33例臨床評估無法手術(shù)切除的Ⅲ/Ⅳ期惡性胸腺瘤患者進行新輔助化放療，25例采用(阿霉素、順鉑、長春新堿和環(huán)磷酰胺)新輔助化療，8例接受新輔助放療。33例中，17例接受手術(shù)切除，其中12例達R0切除，手術(shù)完整切除率達70.5%，術(shù)前未放療的患者給予術(shù)后放療，靶區(qū)劑量為45 ~ 60 Gy。新輔助治療后完整切除患者的中位PFS為56.9(19.2 ~ 94.5)個月，未完整切除的中位PFS為11.9個月。在經(jīng)過新輔助治療后，Ⅲ期患者的完整切除率從46%上升到65%，Ⅳ期完整切除率從0上升到20%。術(shù)后主要并發(fā)癥：白血病2例，放射性肺炎1例，其中包括化療后充血性心力衰竭，化療復(fù)發(fā)后肝損傷1例。

同步化放療相對于單純術(shù)前化療，無論在近期療效和完整切除率方面均具有明顯優(yōu)勢，甚至可以達到33%的病理完全緩解。在遠期生存方面也顯示較好的結(jié)果。即便化放療后仍然無法手術(shù)的患者也可以繼續(xù)給予根治劑量的放療，達到較好的腫瘤控制，主要的失敗方式仍是遠處轉(zhuǎn)移。

2 姑息性化療

對于晚期不能行手術(shù)切除或不完整切除、復(fù)發(fā)風(fēng)險高及已復(fù)發(fā)的患者，術(shù)后化療和放療是必要的。對于無手術(shù)指征，姑息性化放療能減輕患者癥狀，有助于延長生存期和提高生活質(zhì)量。對于胸腺腫瘤的姑息治療尚無明確的一線治療方案。最為廣泛使用的化療方案以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。近年來陸續(xù)嘗試新一代化療藥物，包括紫杉醇、多西他賽、卡培他濱、吉西他濱和培美曲賽等藥物，均顯示一定療效[19-26]。

Inoue等[19]對51例 浸 潤 型TT組(18例)和TC組(33例)患者采用CarboAMR方案(卡鉑+氨柔比星)進行姑息化療。其中TT組男11例，女7例，中位年齡64(44 ~ 76)歲，臨床病 理 分型：A型2例，B1型3例，B2型7例，B3型6例；TC組男24例，女9例，中位年齡68(39 ~ 78)歲。經(jīng)4個周期化療后進行評估，TT組3例PR，其有效率為16.7%，而TC組10例PR，其有效率為30.3%，兩組有效率為25.5%。在隨訪的24個月中，TT組中位PFS和MST分別為7.6個月和58個月，TC組中位PFS和MST分別為7.6個月和27.3個月，≤65歲1年OS為92%， ＞65歲1年OS為81%， 男 性1年OS為80%，女性1年OS為100%。A型、B1型、B2型、B3型和C型1年OS分別為100%、67%、100%、100%和82%。最常見的3/4級血液毒性反應(yīng)主要為中性粒細胞減少。

Hirai等[27]采用卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案治療了39例局部晚期胸腺瘤患者。男23例，女16例，中位年齡63(36 ~84)歲，其中Ⅲ期3例，ⅣA期10例，ⅣB期26例。經(jīng)過6個周期化療，1例CR，13例PR，有效率達35.9%。中位PFS為8.1個月，1年和2年OS分別為85%和71%。主要不良反應(yīng)是3/4級血液毒性反應(yīng)，其中包括中性粒細胞減少，中性粒細胞減少性發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛等。

Okuma等[22]對9例TC患者采用順鉑聯(lián)合伊立替康方案化療，男6例，女3例，中位年齡56(44 ~ 73)歲，ⅣA期2例，ⅣB期7例，經(jīng)1 ~ 6個周期化療，5例PR，有效率達55.6%。中位生存期為33.8個月，中位PFS為7.9(0.7 ~ 18.5)個月，1年OS為77.7%，2年OS為55.6%。2例(22.2%)患者發(fā)生3/4級非血液毒性反應(yīng)，沒有毒性反應(yīng)引起的死亡事件以及中性粒細胞減少性發(fā)熱。

Palmieri等[25]對12例TT和3例TC患者進行姑息治療。男10例，女5例，中位年齡63(43 ~ 77)歲?？ㄅ嗨麨I650 mg/m2，口服，2次/d，連用1 ~ 4 d，吉西他濱1 000 mg/m2，Ⅳ，第1 ~ 8天用藥，21 d為1個周期。經(jīng)過6個周期的化療，3例CR，3例PR，有效率40%。在中位隨訪的22(8 ~28)個月中，中位PFS為11(3 ~ 17)個月，1年與2年OS分別為80%與67%。15例患者均發(fā)生了中性粒細胞減少、貧血和血小板減少等不良反應(yīng)。最常見的3級毒性反應(yīng)為中性粒細胞減少。

3 結(jié)語

新輔助化放療較單純新輔助化療表現(xiàn)出更大的優(yōu)越性，手術(shù)完全切除率更高，可以提高患者的遠期生存。因此，對于Ⅲ/Ⅳ期胸腺瘤或胸腺癌患者在全身狀況允許的情況下，盡可能采用術(shù)前化放療。對于新輔助化療后手術(shù)未完整切除的患者也需要補充術(shù)后放療以提高局部控制率和遠期生存率。對于無法手術(shù)切除的局部晚期胸腺瘤或轉(zhuǎn)移性胸腺瘤，可以通過姑息放化療改善生活質(zhì)量，延長生存期。

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