邱鏡丹，李 榮，王建東

解放軍總醫(yī)院 普通外科，北京 100853

唑來膦酸在乳腺癌中抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

邱鏡丹，李 榮，王建東

解放軍總醫(yī)院 普通外科，北京 100853

唑來膦酸(zoledronic acid，ZOL)作為第三代雙磷酸鹽(bisphosphonates，BPs)藥物，是目前治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，其主要通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)破壞發(fā)揮作用。隨著研究的深入，目前很多臨床前試驗證實(shí)唑來膦酸對腫瘤細(xì)胞有直接或間接的抑制作用，同時發(fā)現(xiàn)ZOL與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤細(xì)胞具有一定的協(xié)同抑制作用。此外，多項臨床試驗證實(shí)，唑來膦酸具有預(yù)防乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者預(yù)后的作用。本文就上述研究新進(jìn)展作一綜述。

乳腺癌；唑來膦酸；骨轉(zhuǎn)移；抗腫瘤藥物

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)每年的新發(fā)病例約140萬[1]。隨著早期診斷技術(shù)和綜合治療水平的不斷提高，乳腺癌的預(yù)后有了明顯的改善，但仍有部分患者會發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，約有80%合并骨轉(zhuǎn)移[2]。雙磷酸鹽(bisphosphonates，Bps)是人工合成的焦磷酸鹽類似物，有強(qiáng)大的抗骨吸收作用，主要用于代謝性骨病的治療當(dāng)中，如骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎、惡性腫瘤所致的高鈣血癥、晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移。1977年第一代雙膦酸鹽藥物—依替膦酸正式上市，成為第一個應(yīng)用于臨床的雙膦酸鹽類藥物[3]。唑來膦酸(zoledronic acid，ZOL)是第三代雙膦酸鹽藥物，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。唑來膦酸與同類其他藥物相比，具有療效高、給藥劑量小、用藥途徑方便、安全性較好等優(yōu)勢[4-5]。唑來膦酸通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]和抑制腫瘤細(xì)胞的黏附及入侵[7-10]對腫瘤細(xì)胞起到直接抑制作用；與此同時，其還可以通過抑制腫瘤血管生成[11-12]，抑制腫瘤生長因子的釋放[13-15]，促進(jìn)γδT細(xì)胞的活化和增殖，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[16-18]和抑制甲羥戊酸途徑[19]對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮間接的抑制作用。隨著研究的深入，目前很多臨床前試驗證實(shí)唑來膦酸對腫瘤細(xì)胞有直接或間接的抑制作用，同時發(fā)現(xiàn)唑來膦酸與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤細(xì)胞具有一定的協(xié)同抑制作用。此外，多項臨床試驗證實(shí)，唑來膦酸具有預(yù)防乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者預(yù)后的作用。本文就上述研究新進(jìn)展作一綜述。

1 唑來膦酸抗乳腺癌作用的臨床前研究

多項臨床前試驗證實(shí)，唑來膦酸對于乳腺癌細(xì)胞除了有單獨(dú)的抑瘤作用外，還與多種化療藥物有協(xié)同抑瘤作用。Neville-Webbe等[20]體外實(shí)驗分6組進(jìn)行：在乳腺癌MCF-7細(xì)胞中不加任何藥物組、單獨(dú)加入唑來膦酸組、單獨(dú)加入紫杉醇組、同時加入唑來膦酸和紫杉醇組、唑來膦酸48 h后序貫紫杉醇組、紫杉醇48 h后序貫唑來膦酸組。結(jié)果顯示：后3組細(xì)胞凋亡的比例分別為3.75%、2.4%和6.1%；此外，無論唑來膦酸和紫杉醇按照何種次序添加，兩藥合用引起的細(xì)胞凋亡比例均明顯高于單用其中任何一種藥物的凋亡比例(P＜0.05)。上述研究結(jié)果表明，唑來膦酸與紫杉醇有協(xié)同抗腫瘤作用，協(xié)同作用的強(qiáng)弱與用藥次序有關(guān)，紫杉醇序貫唑來膦酸的用藥次序表現(xiàn)出更強(qiáng)的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。由此表明，用細(xì)胞毒藥物刺激腫瘤細(xì)胞后可使腫瘤細(xì)胞對唑來膦酸的誘導(dǎo)凋亡作用更敏感。

Ottewell等[21]將乳腺癌MDA-MB-436細(xì)胞系種植于裸鼠皮下，隨機(jī)分為6組，7 d后給6組荷瘤裸鼠分別注射0.9%氯化鈉注射液、多柔比星、唑來膦酸、多柔比星同時唑來膦酸、多柔比星24 h后序貫唑來膦酸、唑來膦酸24 h后序貫多柔比星。每組均給藥6周。結(jié)果顯示，單獨(dú)用藥組和唑來膦酸24 h后序貫多柔比星組與0.9%氯化鈉注射液組比較均未顯示出明顯的抑瘤效果；而多柔比星同時唑來膦酸組和多柔比星24 h序貫唑來膦酸組均能明顯抑制腫瘤生長，其中，多柔比星24 h序貫唑來膦酸組抑制腫瘤生長的效果更顯著。這說明化療后應(yīng)用唑來膦酸能發(fā)揮更強(qiáng)的抑制腫瘤生長的作用。Neville-Webbe等[22]開展了另一項研究也證實(shí)，多柔比星序貫唑來膦酸較單用其中任何一種藥物或唑來膦酸序貫多柔比星有更強(qiáng)的促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞系凋亡的作用，并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與甲羥戊酸通路有關(guān)。

Ottewell等[23]開展了另一項研究，將MDA-MB-231/ BO2細(xì)胞經(jīng)鼠尾靜脈注射至裸鼠體內(nèi)，建立一個乳腺癌骨轉(zhuǎn)移溶骨性破壞的模型，隨機(jī)分為6組，各組荷瘤裸鼠分別注射0.9%氯化鈉注射液、多柔比星、唑來膦酸、多柔比星同時唑來膦酸、多柔比星序貫唑來膦酸、唑來膦酸序貫多柔比星，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫用藥組可顯著抑制骨轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低骨轉(zhuǎn)移瘤的負(fù)荷，但對于骨外病灶無明顯作用。由此可推斷，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者行化療序貫唑來膦酸治療獲益較大。

2 唑來膦酸抗乳腺癌作用的臨床研究

奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究小組-12(Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group-12，ABCSG-12)試驗：ABCSG-12開展了比較內(nèi)分泌聯(lián)合與不聯(lián)合唑來膦酸治療絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌患者療效的Ⅲ期臨床試驗[24]。該研究共納入1 803例早期絕經(jīng)期雌激素反應(yīng)性乳腺癌患者，隨機(jī)分為實(shí)驗組：戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)加用他莫西芬(20 mg/d)或阿那曲唑(1 mg/d)聯(lián)合唑來膦酸(4 mg/6個月)，連用3年；對照組：戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)加用他莫西芬(20 mg/d)或阿那曲唑(1 mg/d)不聯(lián)合唑來膦酸。主要的研究終點(diǎn)為無病生存(disease free survival- no recurrence or death，DFS)，次要研究終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival，RFS)和總生存(overall survival，OS)。該研究中位隨訪時間為47.8個月，期間有137例復(fù)發(fā)或死亡，內(nèi)分泌治療組患者的DFS為90.8%，內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸組的DFS為94.0%，加用唑來膦酸可將患者的DFS提高3.2%，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了36%(OR：0.64；95% CI：0.46 ～ 0.91；P=0.01)；但是，加用唑來膦酸對于死亡風(fēng)險無明顯改善(OR：0.60；95% CI：0.32 ～ 1.11；P=0.11)。由此認(rèn)為，對于絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸可以提高DFS[25]。繼續(xù)追蹤該試驗，中位隨訪時間62個月時，有186例復(fù)發(fā)或死亡，內(nèi)分泌治療組患者復(fù)發(fā)或死亡110例，DFS為87.8%，內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸組復(fù)發(fā)或死亡76例，DFS為91.5%，由此可見，加用唑來膦酸可將患者的DFS提高3.7%，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低32%(OR：0.68，95% CI：0.51 ～ 0.91；P=0.009)；但是，該臨床試驗中，僅行內(nèi)分泌治療組的患者死亡43例，內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸組的患者死亡30例，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明加用唑來膦酸未明顯降低患者的死亡風(fēng)險(OR：0.67，95% CI：0.41 ～ 1.07；P=0.09)[24]。后續(xù)的試驗結(jié)果表明，對于絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌患者，在接受內(nèi)分泌治療的同時聯(lián)合唑來膦酸治療，即使在唑來膦酸治療結(jié)束后2年仍能獲益。

Z-FAST、ZO-FAST、E-ZO-FAST分別為全球3個不同地區(qū)開展的開放性隨機(jī)多中心乳腺癌患者輔助治療項目，該項目觀察唑來膦酸對預(yù)防絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑導(dǎo)致骨丟失和骨相關(guān)事件發(fā)生的作用[26]。在試驗過程中，研究者意外發(fā)現(xiàn)唑來膦酸對于改善乳腺癌患者的DFS和OS也有一定的作用。這3個方案是設(shè)計相似的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究，評估Ⅰ～Ⅲa期絕經(jīng)后且激素受體陽性的術(shù)后行內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者不同時間接受唑來膦酸治療的效果。入組標(biāo)準(zhǔn)：ER+/PR+，絕經(jīng)后，因卵巢切除、化療或LHRH治療導(dǎo)致閉經(jīng)的乳腺癌患者，T score≥-2。Z-FAST在北美進(jìn)行，ZO-FAST在除美國和加拿大以外的30個國家進(jìn)行，E-ZO-FAST在歐洲、阿根廷、南非、韓國、黎巴嫩和阿拉伯聯(lián)合國進(jìn)行。所有入組患者隨機(jī)分為兩組：早期用藥組(在接受來曲唑治療的同時就給予4 mg/6個月的唑來膦酸治療)，延遲用藥組(接受唑來膦酸治療，直至出現(xiàn)骨密度T score＜-2或發(fā)生骨相關(guān)事件后再給予4 mg/6個月唑來膦酸治療)。隨訪至12個月時3項臨床試驗均表明，絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者接受來曲唑同時輔助唑來膦酸治療能夠有效防止骨丟失，保護(hù)骨密度[26]。隨訪至36個月時ZO-FAST試驗結(jié)果顯示，與延遲用藥組相比，早期給藥組除了能有效防止骨丟失，預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生外，在抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面也發(fā)揮作用。DFS相對危險度降低41%(OR：0.588；95% CI：0.361 ～ 0.959；P=0.033 14)[27]。Z-FAST試驗結(jié)果顯示，兩組患者的DFS基本接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[28]。

唑來膦酸聯(lián)合新輔助化療降低復(fù)發(fā)(neo-adjuvant zoledronic acid to reduce recurrence，AZURE)試驗：AZURE是一項評價輔助治療[輔助化療/新輔助化療和(或)內(nèi)分泌治療]聯(lián)合或不聯(lián)合唑來膦酸對于存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者生存率和復(fù)發(fā)率影響的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗[29]。該試驗將入組的3 360例患者隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組和非聯(lián)合用藥組，聯(lián)合用藥組中位隨訪59.3個月的結(jié)果與非聯(lián)合用藥組中位隨訪58.6個月的結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的DFS和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.79、0.07)。該研究將3 360例中行新輔助化療的205例隨機(jī)分為新輔助化療聯(lián)合唑來膦酸組和新輔助化療組，以病理估計的殘余腫瘤的最大直徑(RITS)和病理完全緩解率(pCR)作為評價指標(biāo)；分析結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組的RITS明顯小于對照組(15.5 mm vs 27.4 mm，P=0.006)，但是病理完全緩解率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(12% vs 7%，P=0.146)。盡管上述亞組分析中唑來膦酸顯示出明顯的抗腫瘤活性，但是在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，聯(lián)合用藥組在改善DFS方面并沒有明顯的優(yōu)勢[30]。該研究中基于月經(jīng)狀態(tài)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于入組時絕經(jīng)5年以上的患者，輔助治療聯(lián)合唑來膦酸治療可將DFS事件的發(fā)生風(fēng)險降低24%，在絕經(jīng)5年以上和60歲以上的人群中，死亡風(fēng)險可降低29%[31]。這表明，唑來膦酸發(fā)揮抗腫瘤作用的強(qiáng)弱與雌激素水平密切相關(guān)，低雌激素水平更有利于唑來膦酸發(fā)揮協(xié)同的抗腫瘤作用。

3 結(jié)語

多項臨床前試驗及臨床試驗均已證實(shí)，唑來膦酸除了具有強(qiáng)大的抗骨質(zhì)吸收作用外，還能通過多種機(jī)制發(fā)揮直接或間接的抗腫瘤作用，并且能與其他標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤治療方式(化療或內(nèi)分泌治療等)序貫或聯(lián)合，起到協(xié)同抗腫瘤作用。目前正在進(jìn)行的NSABP B-34[32]、SWOG 0307[33]和GAIN[34]臨床試驗也會在不久的將來提供更多的臨床依據(jù)來證實(shí)唑來膦酸在早期乳腺癌的抗腫瘤治療中的有效作用。也有多項臨床試驗結(jié)果表明，對于不同雌激素水平的乳腺癌患者，聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸抗腫瘤治療的療效有差異，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。此外，唑來膦酸抗腫瘤作用的分子靶點(diǎn)與信號通路方面的研究，以及作為抗腫瘤治療用藥的最適人群、用藥方案、用藥時間等的選擇和制訂問題是今后我們研究的目標(biāo)和方向。

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Advances in antitumor effects of zoledronic acid in breast cancer

QIU Jingdan, LI Rong, WANG Jiandong
Department of General Surgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

WANG Jiandong. Email: vicky1968@163.com; LI Rong. Email: lirong@medmail.com.cn

Zoledronic acid (ZOL) is the third generation of bisphosphonates (BPs) that has been used as the standard treatment of osseous metastasis in breast cancer and it plays a role in treating breast cancer by inhibiting bone destruction mediated by osteoclast. Recently, many research findings indicate that ZOL can inhibit tumor cells directly or indirectly, furthermore, we also find that the antitumor effect of ZOL is enhanced when combined with chemotherapy. Many clinical trials data indicate that ZOL also plays a role in both preventing relapse and reducing the probability of skeletal and visceral metastases after surgery. The present review assesses the available preclinical and clinical evidence of the antitumor effect of ZOL in treating breast cancer.

breast cancer; zoledronic acid; bone metastasis; antitumor drug

R 655.8

A

2095-5227(2015)06-0634-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.031

時間：2015-3-10 9:36

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150310.0936.002.html

2014-12-23

北京市自然科學(xué)基金項目(7142151)

Supported by the Natural Science Foundation of Beijing (7142151)

邱鏡丹，女，在讀博士，醫(yī)師。研究方向：乳腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床。Email: qiujingdan301@126.com

王建東，博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師。Email: vicky1968@163.com；李榮，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: lirong@medmail.com.cn