健脾法治療大腸癌作用機制及臨床應用

健脾法治療大腸癌作用機制及臨床應用

王慧君，吳晴，梁偉，王松坡*

(上海交通大學附屬上海市第一人民醫(yī)院，上海 200080)

摘要：目的總結歸納中醫(yī)健脾法在治療大腸癌中的臨床應用及作用機制，進一步指導臨床治療。方法根據(jù)近10年國內(nèi)公開發(fā)表的相關文獻及研究，從中醫(yī)對大腸癌脾虛證的認識、健脾法的臨床應用、健脾法的作用機制3個方面進行綜述。結果脾胃虧虛是大腸癌發(fā)病的主要病機之一，健脾法是治療大腸癌的重要方法之一，可抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞侵襲轉移、抑制腫瘤血管新生、調(diào)控相關信號通路及基因、調(diào)節(jié)免疫功能等。結論臨床應用健脾法可在一定程度上預防大腸癌的復發(fā)轉移，有效延長患者生存期，改善患者生活質量。

關鍵詞：大腸癌；健脾；脾胃虧虛；脾虛證；扶正祛邪

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.03.031

中圖分類號：R259文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)03-0315-04

作者簡介:王慧君(1988-)，女，碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的中醫(yī)藥干預及機制研究。

收稿日期:(責任編輯：張瑞彬2014-07-31)

*通信作者:王松坡，電話-13386259791,電子信箱-13386259791@163.com

Application and mechanism of Jianpi method in treatment of colorectal cancer

WANG Huijun,WU Qing,LIANG Wei,WANG Songpo*

(The First People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China)

Abstract:ObjectiveTo summarize and generalize the clinical application and the mechanism of Jianpi method in the treatment of colorectal cancer,further guiding the clinical treatment.MethodsAccording to the related literature and research published in recent 10 years,three aspects- the TCM understanding of spleen deficiency in colorectal cancer,the clinical application of Jianpi method in the treatment of colorectal cancer and the mechanism of Jianpi method are reviewed.ResultsSpleen and stomach deficiency is one of the main pathogenesis of colorectal cancer;jianpi method is one of the important methods in the treatment of colorectal cancer.Its mechanism mainly involves inhibiting the proliferation of tumor cells,inhibiting invasion and metastasis of tumor cells,suppressing tumor angiogenesis,regulating related signaling pathways and gene,regulating immune function,etc.ConclusionJianpi method can prevent recurrence of colorectal cancer metastasis to some extent,effectively prolong survival time and improve the quality of life.

Keywords:colorectal cancer;Jianpi method;spleen and stomach deficiency;spleen deficiency syndrome;strengthening body resistance and eliminating evil

大腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，中醫(yī)強調(diào)整體觀念和辨證論治，大腸癌辨證屬本虛標實，治宜扶正祛邪，本虛以脾虛為主，治療時重健脾。健脾法在大腸癌治療中的應用和研究也越來越廣泛，在減輕化療反應、抑制腫瘤生長、調(diào)節(jié)機體免疫功能、改善患者生存質量等方面顯示了該治法的有效性及重要性。現(xiàn)就健脾法在治療大腸癌中的臨床應用及機制研究綜述如下。

1中醫(yī)對大腸癌脾虛證的認識

1.1脾胃虧虛是大腸癌的重要病機中醫(yī)理論強調(diào)正虛邪實是積聚或癌腫發(fā)生的病機關鍵。脾胃為后天之本，氣血生化之源，凡脾胃不足及虛弱失調(diào)之人，易生積聚?，F(xiàn)代臨床各家也強調(diào)脾胃虧虛在大腸癌發(fā)病中的重要性。楊宇飛教授認為，結直腸癌分期不同，各階段病機亦不相同，但其核心病機無外乎“正虛為本、邪氣為標”，脾虛是始動因素，肝郁為病情進展調(diào)節(jié)因素，脾腎雙虧或肝腎兩虛是終末期根本因素；毒、瘀、濕、痰蘊結腸道，絡脈閉阻，標本二者互為因果所致[1]。王瑞平教授總結出晚期大腸癌的病機為正氣不足，脾胃虛弱，邪留毒聚，瘀毒并存，并且這一病機貫穿大腸癌發(fā)生發(fā)展的整個過程[2]。劉沈林分析大腸癌病機強調(diào)脾氣虧虛，濕邪、瘀血、癌毒互結，濕邪、瘀血、癌毒為病之標，脾氣虧虛為病之本，二者互為因果[3]。

1.2脾虛證是大腸癌臨床常見證候脾虛證是大腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的常見證候、基本證候。王曉戎等[4]對264例大腸癌患者臨床資料分析發(fā)現(xiàn)大腸濕熱證、脾胃虛弱證、瘀毒阻滯證和腎陽虛證是大腸癌的4個常見證型，脾胃虛弱證出現(xiàn)頻率居第2位，僅次于大腸濕熱證。王星等[5]分析總結出大腸癌惡病質常見的6個證型為脾虛氣滯證、氣血兩虛證、氣陰兩虛證、脾虛濕阻證、腸腑不通證和脾胃虛寒證。許云等[6]對根治術后大腸癌病例進行調(diào)查分析，暫定根治術后大腸癌7大證型分別為:腸燥津虧證、脾胃不足證、脾氣虧虛證、肝陰虧虛，濕熱內(nèi)蘊證、肝胃不和證、腎氣虧虛證、陽虛濕停證。劉靜等[7]對相關大腸癌文獻研究發(fā)現(xiàn)在納入辨證分析研究的37篇文獻中，共報道66例次證型，2 122例病例，其中與脾虛證有關的報道有31篇(占83.78%),共1172例(占55.23%)。林勝友等[8]對780例大腸癌病例進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)單一證型出現(xiàn)頻率最高的3種證型為脾虛證530例(占67.9%)、氣虛證479例(占61.4%)、陰虛證198例(占25.4%)。還有學者[9]對大腸癌化療前后證型分布研究顯示：化療前證型頻數(shù)由高到低前3位為脾氣不足證248例、濕濁內(nèi)蘊證136例、脾虛濕蘊證59例;化療后證型頻數(shù)由高到低前3位為是脾氣不足證247例、脾虛肝郁證66例、脾虛濕蘊證48例。由此可見,脾虛證是大腸癌發(fā)生發(fā)展中的常見證候，發(fā)病早期與晚期、化療前后、手術前后都有脾虛證的存在。因此健脾法成為中醫(yī)治療大腸癌的重要方法之一。

2健脾法在大腸癌治療中的臨床應用

臨床上采用健脾法治療大腸癌的例證很多，具體治法有健脾助運法、健脾化濕法、健脾解毒法、健脾化瘀法、健脾益氣法、健脾益腎法、健脾疏肝法等。臨床研究亦表明健脾法可在一定程度上預防大腸癌的復發(fā)轉移，減少放化療的毒副反應，增強機體抗腫瘤免疫，有效延長患者生存期，改善患者生活質量。

2.1改善術后并發(fā)癥黃欣等[10]運用健脾疏肝方劑治療大腸癌術后腸功能紊亂取得較好療效，有利于提高病人的生存質量，確保患者術后抗腫瘤治療的及時進行。海艷潔等[11]臨床觀察發(fā)現(xiàn)中藥健脾滲濕湯具有調(diào)整晚期大腸癌患者腸道茵群的作用，聯(lián)合化療治療大腸癌脾虛濕盛泄瀉療效顯著，可提高患者生活質量。陳會林[12]用健脾化濕方治療大腸癌術后消化不良49例，有效率(95.92%)明顯高于單純西藥組(64%)。

2.2減少化療不良反應劉靜等[13]發(fā)現(xiàn)健脾復方聯(lián)合化療治療大腸癌術后患者可提高患者生存率，減少貧血，促進血清白蛋白合成。陳潔等[14]用健脾解毒方聯(lián)合雙途徑化療治療進展期大腸癌療效顯著，且能減少不良反應，提高生存質量。楊傳標等[15]用健脾康復丸聯(lián)合化療治療大腸癌有效率高于單純化療組，能明顯降低血清癌胚抗原水平，減輕化療骨髓抑制。還有臨床觀察[16-17]發(fā)現(xiàn)健脾益腎類方藥和益氣健脾、升陽和胃類中藥都可減少奧沙利鉑化療引起的周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生。

2.3預防復發(fā)轉移，延長生存期馬駿等[18]根據(jù)大腸癌術后病人正虛余邪未清的特點，自擬健脾消瘤方聯(lián)合化療治療大腸癌術后患者，結果發(fā)現(xiàn)健脾消瘤方聯(lián)合化療能明顯減少術后復發(fā)轉移率，改善生活質量，其作用優(yōu)于單純化療。顧纓等[19]臨床療效分析發(fā)現(xiàn)健脾為主的胃腸安方劑能有效改善患者脾虛癥狀,提高大腸癌術后患者5年生存率，降低1～2年轉移率。蔣益蘭等[20]用中藥健脾消癌飲配合化療治療大腸癌根治術后療效滿意，與單純化療組比較能顯著降低大腸癌術后的復發(fā)轉移率，提高5年生存率。

2.4調(diào)節(jié)機體免疫陳娟等[21]采用健脾益氣養(yǎng)血方配合FOLFOX4化療方案治療大腸癌術后患者，能提高患者的免疫功能，改善其生活質量，聯(lián)合治療組較單純化療組在細胞免疫、體液免疫方面均顯著提高,CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞活性均高于單純化療組。李猛等[22]立健脾消法治療晚期復治大腸癌發(fā)現(xiàn)中藥可明顯改善患者免疫功能狀態(tài)，提高患者生存質量，延長患者生存期。胡兵等[23]研究發(fā)現(xiàn)以解毒健脾立法的藤龍補中湯可以降低晚期大腸癌患者Tregs細胞數(shù)量，以及Tregs細胞相關細胞因子IL-10、TGF-β的水平，提示藤龍補中湯可以通過抑制Tregs細胞改善大腸癌患者免疫功能狀態(tài)。

3健脾法治療大腸癌的作用機制

3.1抑制腫瘤細胞增殖韓力等[24]觀察健脾清腸散結方及其拆方對腸癌HT-29細胞株增殖作用的影響，結果提示健脾清腸散結方對人大腸癌細胞株HT-29細胞增殖有一定的抑制作用，其關鍵成分可能是健脾益氣藥。丁寧等[25]發(fā)現(xiàn)健脾活血解毒法含藥各拆方含藥血清體外可抑制人結直腸癌HCT-116細胞增殖，機制可能與自噬作用通路密切相關。

3.2抑制腫瘤侵襲轉移任建林等[26]發(fā)現(xiàn)健脾復方能抑制人結腸癌裸鼠皮下移植瘤的轉移,其機制可能是通過Wnt/β-catenin信號通路下調(diào)MMP-7表達有關。還有研究[27-28]發(fā)現(xiàn)扶正抑癌方聯(lián)合5-Fu可以降低大腸癌動物模型的肝轉移發(fā)生率,抑制脾臟接種瘤、肝臟轉移瘤的生長,該作用可能是通過對MMP-2、VEGF、CEA、CD44v6等轉移相關因素調(diào)節(jié)實現(xiàn)的。孟靜巖等[29-30]發(fā)現(xiàn)芪貞湯對人大腸癌高轉移細胞株L-10細胞具有明顯的抑制纖維黏連蛋白黏附能力和抗集團移動的作用，提示芪貞湯有抑制腫瘤浸潤和轉移的作用。王瑞平等[31]證實健脾化瘀方含藥血清對人結腸癌細胞LoVo的增殖具有抑制作用并能抑制LoVo細胞的黏附能力和侵襲能力。

3.3抑制腫瘤血管新生腫瘤血管新生是導致腫瘤生長轉移的重要原因之一。馬亞軍等[32]建立裸鼠人大腸癌LOVO細胞皮下移植瘤模型，觀察參麥注射液(益氣健脾養(yǎng)陰)的抑瘤作用;并用免疫組化法檢測參麥注射液對腫瘤組織微血管密度(MVD)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、凝血酶敏感蛋白1(TSP1)的影響。結果發(fā)現(xiàn)SM的抑瘤率為49%，其能降低腫瘤MVD,下調(diào)VEGF表達，對TSP1無調(diào)節(jié)作用。提示SM可能通過抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用，下調(diào)VEGF可能是其抗血管生成的作用機理之一。劉宣等[33]建立人結腸癌HT-29細胞裸鼠皮下移植瘤模型，研究健脾解毒方對裸鼠人結腸癌血管新生的作用及機制，發(fā)現(xiàn)健脾解毒方能抑制人結腸癌皮下移植瘤的生長和血管新生，其機制可能與通過COX-2-Wnt/β-catenin信號通路下調(diào)VEGF表達有關。

3.4調(diào)控相關信號通路及基因有實驗研究[34]健脾復方能下調(diào)人大腸癌移植瘤裸小鼠腫瘤組織Stat-3、Bcl-2的表達,上調(diào)caspase-9、caspase-8、caspase-3的表達，提示健脾復方能夠調(diào)控大腸癌裸小鼠移植瘤的細胞凋亡，是其抑制大腸癌發(fā)生發(fā)展的可能機制。楊傳標等[35]發(fā)現(xiàn)健脾康復丸能夠抑制大鼠大腸癌TERT mRNA表達，抑制端粒酶活性并能防止大腸癌大鼠體質量下降。李琦等[36]發(fā)現(xiàn)健脾解毒方可通過降低c-Jun的Ser63/73磷酸化,抑制JNK信號通路的激活，降低P-gp的表達，改善HCT8/VCR細胞株的多藥耐藥性。

3.5調(diào)節(jié)免疫功能劉金玲等[37]以SD大鼠經(jīng)肝郁脾虛因素刺激和頸部皮下注射建立大鼠大腸癌模型(單純組)和肝郁脾虛型大腸癌模型(病癥綜合組)，研究發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛因素能抑制T細胞產(chǎn)生IFN-r、IL-2能力。經(jīng)健脾疏肝干預后，T細胞產(chǎn)生IFN-r、IL-2能力明顯恢復,提示疏肝健脾方藥能顯著改善肝郁脾虛因素刺激對DMH誘發(fā)大腸癌大鼠的細胞免疫功能，可能對腫瘤發(fā)展有一定的抑制作用。

4結語

盡管中醫(yī)對大腸癌辨證分型尚無統(tǒng)一標準，大腸癌脾虛證型被認為是最常見證候之一，從脾論治大腸癌逐漸受到重視，臨床觀察與基礎研究都證實健脾法治療大腸癌的有效性、重要性，有廣泛的應用前景。然而大多數(shù)文獻報道都是研究大腸癌晚期、術后及放療后脾虛證型，并用健脾法治療取效良好。對大腸癌前病變及大腸癌早期階段脾虛證型及健脾法防治大腸癌的研究較少，今后應重視應用健脾法預防大腸癌的研究，結合中醫(yī)治未病思想，未病先防，既病防變，對大腸癌的早期診斷、早期治療及其復發(fā)轉移等進行全面探索研究，重視大腸癌發(fā)病全過程的脾虛證候及健脾法的應用。

參考文獻：

[1]何斌,鄭麗,楊宇飛,等.楊宇飛教授治療結直腸癌經(jīng)驗[J].吉林中醫(yī)藥,2013,33(8):770-773.

[2]孫佳.王瑞平治療晚期大腸癌的經(jīng)驗[J].江蘇中醫(yī)藥,2014,46(2):17-18.

[3]薛維偉.劉沈林教授治療大腸癌經(jīng)驗[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2013,29(5):819-820.

[4]王曉戎,袁孝兵,儲慧琴,等.因子分析和聚類分析聯(lián)合應用在大腸癌證候分布中的研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2012,23(5):1194-1195.

[5]王星,劉麗坤,何院生,等.大腸癌惡病質中醫(yī)證型研究[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2010,5(11):953-955.

[6]林勝友,沈敏鶴,舒靜娜,等.780例大腸癌中醫(yī)證型分類特征的回顧性分析[J].浙江中醫(yī)藥大學學報,2011,35(3):322-324.

[7]劉靜,張軍,朱琦,等.中醫(yī)藥治療大腸癌辨證用藥分析[J].遼寧中醫(yī)雜志,2006,33(9):1166-1167.

[8]許云,趙愛光,谷曉紅,等.218例大腸癌根治術后中醫(yī)辨證規(guī)律的臨床研究[J].世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2011,13(6):938-943.

[9]張煒華,林勝友,王蕭蕭,等.腫瘤化療對大腸癌中醫(yī)證型影響的分析:511例大腸癌中醫(yī)證型的回顧性研究[J].浙江中西醫(yī)結合雜志,2014,(3):278-279,282.

[10]黃欣,錢垠,劉青,等.健脾疏肝法治療大腸癌術后腸功能紊亂30例[J].陜西中醫(yī),2010,31(5):543-544.

[11]海艷潔,盧林,丁艷波,等.健脾滲濕湯對晚期大腸癌患者腸道微生態(tài)的影響[J].中國藥師,2010,13(11):1545-1547.

[12]陳會林.健脾化濕方治療大腸癌術后消化不良49例[J].福建中醫(yī)藥,2004,35(3):26-27.

[13]劉靜,史勤,殷曉聆,等.健脾復方聯(lián)合化療治療大腸癌術后患者的臨床療效觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2011,15(7):29-32.

[14]陳潔,謝國群,賀天臨,等.健脾解毒方聯(lián)合雙途徑化療治療進展期大腸癌臨床研究[J].中醫(yī)學報,2013,28(10):1443-1445.

[15]楊傳標,袁靖,周亮,等.健脾康復丸治療大腸癌50例臨床研究[J].中國中醫(yī)急癥,2007,16(10):1198-1199.

[16]代志毅.黃芪加四君子湯預防奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性30例[J].陜西中醫(yī),2011,32(1):38-40.

[17]賴義勤,陳乃杰,吳丹紅,等.健脾益腎法預防奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性27例[J].福建中醫(yī)藥,2009,40(5):22-23.

[18]馬駿,王國驊,蔡定芳,等.健脾消瘤方預防大腸癌術后轉移復發(fā)的臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志,2005,39(1):24-25.

[19]顧纓,韓穎盈,鄭堅,等.胃腸安治療大腸癌臨床療效分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報,2006,8(5):5-6.

[20]蔣益蘭,潘敏求,蔡美,等.健脾消癌飲配合化療拮抗大腸癌術后復發(fā)轉移62例總結[J].湖南中醫(yī)雜志,2007,23(1):1-3.

[21]陳娟,徐力,楊興華,等.健脾益氣養(yǎng)血方配合FOLFOX4化療方案治療大腸癌術后及對免疫功能的影響[J].陜西中醫(yī),2010,31(9):1107-1109.

[22]李猛.健脾消法治療晚期大腸癌的臨床研究[J].西部中醫(yī)藥,2011,24(7):70-72.

[23]胡兵,安紅梅,李剛,等.藤龍補中湯對晚期大腸癌患者調(diào)節(jié)性T細胞作用臨床研究[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2014,(3):294-296.

[24]韓力,潘永福,周彩琴,等.健脾清腸散結方及其拆方對腸癌HT-29細胞株增殖作用的影響[J].上海中醫(yī)藥大學學報,2012,26(3);86-89.

[25]丁寧,楊宇飛,劉羿男,等.健脾活血解毒法拆方含藥血清對人大腸癌細胞HCT-116細胞的增殖抑制作用及其機制研究[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(11):272-275.

[26]任建琳,呂祥,陳文婷,等.健脾復方通過Wnt/β-catenin信號通路抑制裸鼠人大腸癌轉移[J].中國醫(yī)藥科學,2014,(4):23-25,28.

[27]盛學仕,張瑞芳,龐慧芳,等.扶正抑癌方對人結腸癌細胞裸鼠肝轉移的影響[J].上海中醫(yī)藥大學學報,2005,19(4):39-41.

[28]章忱,盛學仕,張瑞芳,等.扶正抑癌方對裸小鼠實驗性大腸癌肝轉移作用的研究[J].中國病理生理雜志,2005,21(8):1644.

[29]孟靜巖,應森林,李彥,等.芪貞湯對人大腸癌纖維黏連蛋白黏附能力的影響[J].天津中醫(yī)藥,2006,23(4):309-311.

[30]孟靜巖,應森林,李俠,等.芪貞湯對人大腸癌細胞集團移動的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志,2006,40(1):56-57.

[31]王瑞平,李東,凌博凡,等.健脾化淤方含藥血清對人結腸癌細胞LoVo生物行為學的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2012,23(3):578-579.

[32]馬亞軍,錢曉萍,周榮平,等.參麥注射液對裸鼠皮下移植瘤抗血管生成作用的機理探討[J].山東醫(yī)藥,2011,51(25):26-28.

[33]劉宣,王炎,隋華,等.健脾解毒方通過COX-2-Wnt/β-catenin信號通路抑制裸鼠人結腸癌血管新生[J].中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(5):1276-1280.

[34]劉靜,朱琰,史勤,等.健脾復方對人大腸癌移植瘤裸小鼠腫瘤細胞凋亡的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2012,16(13):1-3,12.

[35]楊傳標,文衛(wèi)鋒,孔小鋒,等.健脾康復丸對大鼠大腸癌TERT mRNA表達的影響[J].中國中醫(yī)藥科技,2009,16(5):347-348.

[36]李琦,隋華,劉宣,等.健脾解毒方介導JNK/SAPK信號通路調(diào)控人結腸癌細胞多藥耐藥[J].中華中醫(yī)藥雜志,2012,27(3);731-735.

[37]劉金玲,姚良權,聶陸安,等.疏肝健脾治療與肝郁脾虛因素刺激對大腸癌大鼠免疫功能變化的探討[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2006,12(3):4-6.