宋雅琴 溫旺榮

·綜述·

胃癌m icroRNA表達(dá)譜分析及其意義

宋雅琴 溫旺榮★

胃癌是一種高度惡性的腫瘤，由于缺乏靈敏與特異的早期診斷措施，導(dǎo)致胃癌的死亡率逐年上升。microRNA（m iRNA）是近年來發(fā)現(xiàn)的一類非編碼單鏈小分子RNA，其通過參與對(duì)靶基因的調(diào)控而影響細(xì)胞的生理及病理過程。m iRNA表達(dá)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。研究顯示異常表達(dá)的m iRNA在胃癌增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，為胃癌的早期診斷和預(yù)后提供潛在的敏感的生物標(biāo)志物。本文就此方面作一綜述。

胃癌；miRNA；分子診斷

胃癌（gastric cancer，GC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年全球胃癌新發(fā)病例95.2萬，死亡病例72.3萬，其中我國新發(fā)病例達(dá)40萬，死亡病例達(dá)16萬［1］，嚴(yán)重危害我國人民的身體健康。由于絕大多數(shù)胃癌患者早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，求醫(yī)時(shí)往往已進(jìn)展至中晚期，即使進(jìn)行根治性手術(shù)復(fù)發(fā)率也很高，預(yù)后差，導(dǎo)致胃癌死亡率較高。早期胃癌通常預(yù)后良好，5年生存率高達(dá)90％［2］，故早期診斷成為改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。因此尋找一種高靈敏性和特異性的胃癌早期診斷標(biāo)志物至關(guān)重要。胃癌的發(fā)生是一個(gè)多步驟、多因素的復(fù)雜漸進(jìn)過程，它常發(fā)生在多年慢性炎癥浸潤刺激的胃里，并導(dǎo)致胃炎、胃粘膜萎縮和腸上皮化生，危險(xiǎn)因素包括高鹽飲食、十二指腸胃反流和幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染，這些因素與其他環(huán)境因素及遺傳因素一起導(dǎo)致了胃癌的發(fā)生，其中有致癌作用的m iRNA表達(dá)量升高和抑癌作用的m iRNA表達(dá)量降低。m iRNA在胃癌的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后中起著類似致癌基因或抑癌基因的作

用。因此，miRNA可能為胃癌的早期診斷和治療提供有前途的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。但m iRNA表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、生物學(xué)功能及其與胃癌的關(guān)系等仍有許多機(jī)制有待闡明，需要進(jìn)行更深入的研究。

1 miRNA在胃癌中的差異表達(dá)

有研究［3－6］表明，多種miRNA的表達(dá)水平在胃癌組織或細(xì)胞中有不同程度的上升或下調(diào)，說明miRNA的異常表達(dá)與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。下面就一些參與胃癌形成的m iRNA進(jìn)行闡述。

1.1 在胃癌發(fā)生中起致癌作用的m iRNA

m iR-21位于17q23處，是研究最多的m iRNA之一，在一系列實(shí)體腫瘤中表達(dá)升高，如胃癌［3－6］，乳腺癌［7］、非小細(xì)胞肺癌［8］、結(jié)腸直腸癌等［9］，且與癌癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。m iR-21在胃癌細(xì)胞中表達(dá)顯著升高，并參與調(diào)控多種抑癌基因的表達(dá)。Cao等［3］利用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)46例胃癌組織和相應(yīng)正常胃粘膜組織的m iR-21表達(dá)水平，結(jié)果顯示有92％的胃癌組織中m iR-21表達(dá)升高。過表達(dá)的miR-21通過堿基配對(duì)的方式結(jié)合到抑癌基因程序性細(xì)胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4），抑制PDCD4蛋白的表達(dá)，促進(jìn)了胃癌細(xì)胞增殖。有研究者［4］通過熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶張力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN），m iR-21通過翻譯水平上靶向調(diào)節(jié)PTEN蛋白的表達(dá)而影響胃癌細(xì)胞的增殖，說明PTEN是m iR-21的靶基因，m iR-21還可以通過作用于PTEN激活胃癌細(xì)胞的生長信號(hào)通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡［5］。另有研究［6］顯示胃癌組織高表達(dá)的m iR-21在胃癌發(fā)生中起著致癌作用，其表達(dá)升高促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤擴(kuò)散和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但與患者生存期關(guān)系不大。近期報(bào)道指出，在胃癌組織中m iR-106可以直接靶向作用于基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子2（matrixmetalloproteinases tissue inhibiting factor 2，TIMP2），降低其表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和遷移［10］?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的抑制劑，可降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）和基底膜，是腫瘤轉(zhuǎn)移的先決條件［11］。另外m iR-17-5p／20a在胃癌中有著類似的機(jī)制，m iR-17-5p／20a的過表達(dá)可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞浸潤和遷移［12］。

1.2 在胃癌發(fā)生中起抑癌作用的m iRNA

m iR-148a在胃癌的不同階段低表達(dá)，其作用類似于腫瘤抑制基因，即使在早期胃癌，m iR-148a也會(huì)顯著降低，并且腫瘤分期越晚，m iR-148a表達(dá)降低越明顯［13］。因此m iR-148a可作為胃癌早期診斷與進(jìn)展期檢測(cè)的生物標(biāo)志物。進(jìn)一步研究表明，胃癌中的m iR-148a低表達(dá)是由于基因的啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生了DNA甲基化使其活性降低，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞增殖［13－15］。基因啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島是甲基化發(fā)生的主要位點(diǎn)，其參與基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制，調(diào)節(jié)紊亂即DNA甲基化對(duì)促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用［14］。Yan等［14］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在胃癌組織中，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNA methyltransferase，DNMT1）在胃癌中高表達(dá)導(dǎo)致miR-148a的CpG島異常高甲基化，使miR-148a表達(dá)沉默。而減少Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因3（runt-related transcription factor 3 gene，RUNX3）的表達(dá)使m iR-148a在胃癌中的過表達(dá)［15］，提示DNMT1和RUNX3可能作為m iR-148a調(diào)控DNA甲基化的靶點(diǎn)。也有研究［16］發(fā)現(xiàn)m iR-375在大部分胃癌患者中出現(xiàn)了明顯的下降。在體外實(shí)驗(yàn)中，增加胃癌細(xì)胞MGC-803中m iR-375的表達(dá)量，腫瘤生長受抑制，說明m iR-375具有抑癌基因的功能，其作用靶點(diǎn)是JAK激酶2（janus kinase 2，JAK2）。還有研究［17］發(fā)現(xiàn)胃癌組織高表達(dá)的m iR-375負(fù)向調(diào)控抑癌基因人類表皮生長因子受體2（human epidermal grow th factor receptor 2，ERBB-2），m iR-375過表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞BGC-823的抑制作用可以被ERBB-2的過表達(dá)所逆轉(zhuǎn)，說明m iR-375在胃癌的發(fā)生發(fā)展中的抑癌作用。

2 與感染相關(guān)的致胃癌作用的miRNA

胃癌的發(fā)病是多因素、多步驟的過程，幽門螺桿菌Hp感染與EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染是誘發(fā)胃癌重要的危險(xiǎn)因素。

2.1 與Hp感染相關(guān)的致胃癌作用的m iRNA

已有研究證實(shí)Hp持續(xù)感染會(huì)導(dǎo)致慢性胃炎，而多年來保持沉默進(jìn)展可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾

病，如胃腺癌［18］。Hp感染胃黏膜上皮細(xì)胞的主要天然免疫方式是通過細(xì)胞核因子kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號(hào)活化使生長因子表達(dá)增加，而miR-146a對(duì)Hp感染引起的NF-κB信號(hào)活化起到負(fù)調(diào)控的作用［19］，促進(jìn)Hp感染誘發(fā)胃癌。目前認(rèn)為細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（cytotoxin-associated gene A，Cag A）陽性的Hp菌株與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，Cag A致病島是Hp的主要致病高危因子之一。通過對(duì)Hp感染的Cag A陽性的胃癌細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Cag A升高的胃黏膜病變細(xì)胞中miR-let-7的啟動(dòng)子高度甲基化，降低miR-let-7的表達(dá)，提高Zeste同源增強(qiáng)子2（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）和DNMT3B的活化，再經(jīng)Ras信號(hào)通路激活癌基因C-myc，使病變細(xì)胞不斷增殖形成腫瘤［20］。Hp感染胃粘膜細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)m iR-222的表達(dá)，抑制伴有kazal基序富含半胱氨酸的逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)蛋白（reversion-inducing cysteine-rich protein w ith kazalmotif，RECK）基因的表達(dá)，促使胃癌細(xì)胞在體內(nèi)增殖，導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散［21］。PTEN作為m iR-222的靶基因，也可能抑制胃癌細(xì)胞的增殖［22］。說明miR-222參與Hp相關(guān)因素的胃致癌作用。也有研究顯示一些miRNA在Hp感染后已經(jīng)上調(diào)，如m iR-142-5p和m iR-155［23］。以上數(shù)據(jù)顯示Hp感染可能通過改變一些m iRNA的表達(dá)引發(fā)胃癌。

2.2 與EBV感染相關(guān)的致胃癌作用的m iRNA

EBV與胃癌的發(fā)生也存在著密切的聯(lián)系，研究證實(shí)，EBV感染相關(guān)m iRNA能夠幫助胃癌細(xì)胞逃脫宿主的免疫監(jiān)視，促進(jìn)癌細(xì)胞生長，抑制癌細(xì)胞凋亡［24］。研究人員［25］發(fā)現(xiàn)，在EBV感染的胃癌組織中，miR-200a／b的表達(dá)水平明顯低于正常胃粘膜組織，導(dǎo)致腫瘤上皮細(xì)胞E-鈣粘蛋白（E-cadherin）低表達(dá)，而胃癌組織中E盒結(jié)合鋅指蛋白1（Zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEBl）和ZEB2高表達(dá)，致使腫瘤細(xì)胞間的黏附能力降低，侵襲力增強(qiáng)。他們的研究提示，m iR-200a／b是E BV感染引起胃癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中重要的組成部分。因此潛伏的EBV感染引起的m iR-200a／b下調(diào)是EBV致胃癌作用的主要機(jī)制之一。

3 與胃癌化療和預(yù)后相關(guān)的miRNA

3.1 與胃癌化療相關(guān)的m iRNA

化療是治療胃癌的主要手段之一，但目前癌細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥性或多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）的產(chǎn)生使腫瘤對(duì)化療不敏感，導(dǎo)致治療失敗。m iRNA可通過調(diào)節(jié)胃癌耐藥基因影響胃癌耐藥。據(jù)報(bào)道［26］，胃癌組織高表達(dá)的miR-27a刺激腫瘤細(xì)胞增殖并導(dǎo)致胃癌，抑制胃癌細(xì)胞MGC-803中m iR-27a表達(dá)能增強(qiáng)化療藥物對(duì)胃癌細(xì)胞生長的抑制作用，提示miR-27a可能作為胃癌的治療靶點(diǎn)。另有研究［27］顯示m iR-27a能負(fù)調(diào)控P-21基因并間接上調(diào)P-糖蛋白（P-glycoprotein）和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）在胃癌中的表達(dá)，降低m iR-27a的表達(dá)可增加阿霉素在胃癌細(xì)胞中的積累并減少其排出，抑制胃癌細(xì)胞的耐藥性。Wu等［28］發(fā)現(xiàn)m iR-129-5p在MDR的胃癌細(xì)胞株中呈低表達(dá)，而恢復(fù)m iR-129-5p的表達(dá)可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步研究證實(shí)m iR-129-5p是通過作用于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-binding cassette transponer）（ABCB1，ABCC5，ABCG1）參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡。提示在胃癌中上調(diào)或下調(diào)m iRNA可部分逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥表型，增加其對(duì)化療藥物的敏感性，這對(duì)尋找新的分子治療靶標(biāo)，指導(dǎo)臨床用藥有重要意義。

3.2 與胃癌預(yù)后相關(guān)的m iRNA

胃癌的預(yù)后主要取決于胃癌是否復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，一些特殊的m iRNA異常表達(dá)與胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，說明它們可能作為有意義的胃癌預(yù)后標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，在88％的胃癌患者中m iR-221的表達(dá)較對(duì)照組顯著上調(diào)，m iR-221的過表達(dá)顯示胃癌的局部侵犯及淋巴轉(zhuǎn)移，m iR-221的高表達(dá)對(duì)胃癌患者的總生存期是一個(gè)不利的預(yù)后因素［29］。表明m iR-221可作為胃癌一個(gè)潛在的診斷和預(yù)后指標(biāo)。另外，有研究指出胃癌患者血清中m iR-196a含量升高會(huì)導(dǎo)致胃癌的復(fù)發(fā)［30］。m iR-196a／196b在胃癌組織中高表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致根蛋白（radixin）水平降低，促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移和入侵［31］。m iR-196a還可以結(jié)合CDK抑制蛋白p27（CDK inhibitory protein p27，p27kip1）的3′非編碼區(qū)域來抑制p27kip1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展［32］。這些研究提示在胃癌組織中高表達(dá)的m iR-196a／196b加速癌細(xì)胞浸潤侵襲和淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)胃癌的預(yù)后判斷有一定參考價(jià)值。有實(shí)驗(yàn)證明，胃癌組織中低表達(dá)的m iR-125-3p的患者更易

發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且生存期明顯縮短，說明m iR-125-3p能夠作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)胃癌整體生存期和無病生存期的預(yù)后因子［33］。

4 用于胃癌診斷與監(jiān)測(cè)的循環(huán)miRNA

循環(huán)miRNA指存在于血液等體液的細(xì)胞外游離的miRNA循環(huán)，它在經(jīng)過反復(fù)凍融后提取，依然穩(wěn)定存在，是用于惡性腫瘤診斷和監(jiān)測(cè)的非常好的標(biāo)志物。多數(shù)研究［34－35］得到的結(jié)論說明，將腫瘤組織和外周血中m iRNA的表達(dá)譜進(jìn)行比較，外周血m iRNA能較好地反應(yīng)組織m iRNA改變。miRNA可以從癌細(xì)胞釋放到周圍環(huán)境中，腫瘤相關(guān)血漿或血清miRNA都源于壞死或凋亡的腫瘤細(xì)胞以及具有主動(dòng)分泌功能的腫瘤細(xì)胞［34］。Tsujiura等［34］利用m iRNA芯片對(duì)69例胃癌患者的血漿標(biāo)本進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)胃癌患者外周血與健康對(duì)照組相比，let-7a明顯下調(diào)，而m iR-17-5p，m iR-106a，m iR-106b及m iR-21顯著上調(diào)；對(duì)比術(shù)前術(shù)后外周血miRNA的表達(dá)，上調(diào)的miRNA在術(shù)后明顯下降，下調(diào)的m iRNA明顯回升；通過分析這5個(gè)循環(huán)m iRNA的比例，發(fā)現(xiàn)m iR-106 a／let-7a的曲線下面積（area under the curve，AUC）最高（0.879），高于傳統(tǒng)標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（0.503）和糖類抗原CA19-9（carbohydrate antigen 19-9）（0.600），提示外周血miRNA可以用于胃癌的聯(lián)合診斷和病情監(jiān)測(cè)。他們也有研究證實(shí)外周血m iR-18a可能作為胃癌潛在的生物標(biāo)記物，因?yàn)閙 iR-18a在外周血中含量高且在手術(shù)后顯著下降（P＝0.0002）［35］。還有研究顯示在胃癌患者的胃液中也有m iRNA，例如m iR-21和m iR-106在胃癌患者的胃液中表達(dá)明顯升高，特別是在腸型胃癌標(biāo)本中m iR-21（ROC面積是0.969）和m iR-106 a（ROC面積是0.871）顯著升高，而在良性病變標(biāo)本中升高不明顯［36］。提示胃液m iR-21／m iR-106a的水平與胃癌的病理類型和進(jìn)展相關(guān)，胃液m iRNA可作為胃癌潛在的生物標(biāo)志物以篩查胃癌。2009年Guo［37］等采用miRNA芯片檢測(cè)首次在胃癌組織中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的miR-421，miR-421在73％的胃癌標(biāo)本中高表達(dá)。最近有研究者在胃癌患者胃液［38］及外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）中均檢測(cè)到miR-421表達(dá)顯著升高［39］。Wu等［40］利用生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)caspase-3基因是m iR-421的靶標(biāo)。高表達(dá)的m iR-421能夠通過抑制caspase-3介導(dǎo)的凋亡通路顯著增加腫瘤細(xì)胞活性，同時(shí)m iR-421能夠降低B細(xì)胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)將有助于理解miR-421在胃癌中的作用。上述研究說明循環(huán)m iRNA可能作為一種有潛力的、敏感的、非侵入性血清診斷標(biāo)志物對(duì)胃癌患者進(jìn)行篩查。

5 小結(jié)

胃癌的早期診斷與預(yù)后有很大關(guān)系，因此積極尋找一種新的具有高敏感性和高特異性的腫瘤分子標(biāo)志物對(duì)胃癌的早期診斷、治療及預(yù)后具有極其重要的價(jià)值。m iRNA在胃癌發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)與癌基因、抑癌基因相關(guān)的m iRNA。這些m iRNA通過結(jié)合癌基因的靶基因來抑制癌基因，上調(diào)抑癌基因表達(dá)水平來抑制腫瘤生長、分化、浸潤及轉(zhuǎn)移，從而為胃癌的早期診斷與治療提供有價(jià)值的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。因此，m iRNA可能成為將來胃癌診斷高靈敏度與特異度的有潛力的新途徑，這對(duì)降低胃癌的發(fā)生率和死亡率具有重要意義。循環(huán)m iRNA具有非侵入性的特點(diǎn)，其價(jià)格相對(duì)低廉，為胃癌的無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)提供新的線索。如果能將這方面的研究轉(zhuǎn)化為臨床可以應(yīng)用的方法，將其用于胃癌早期診斷、預(yù)后判斷和治療，則更能夠體現(xiàn)其臨床應(yīng)用價(jià)值。

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MicroRNA expression profiling and function in gastric cancer

SONG Yaqin，WEN Wangrong★
（Center of Clinical Laboratory Medicine，the First A ffiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou，Guangdong，China，510630）

Gastric cancer is a kind of highly malignant tumor.As the early diagnostic measures are neither sensitivite nor specific，the mortality of gastric cancer is increasing year by year.M icroRNA（m iRNA）is a class of noncoding smallmolecular RNA founded in recent years，which participates in the regulation on target gene and impacts the physiological and pathological process of cells.Illness can be caused by the dysfunctional expression of miRNA.Researches showed that the abnormal expression of m iRNA plays vital roles in the proliferation，invasion and metastasis of gastric cancer.M iRNA may provide potentially sensitive biomarkers for early diagnosis and prognosis of gastric cancer.And these contents w ill be reviewed in this paper.

Gastric cancer；m iRNA；Molecular diagnosis

2011年廣東省科技計(jì)劃（2011B031600315）

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，廣東，廣州510630

★通訊作者：溫旺榮，E-mail：wenwangrong＠yeah.net