張秀華吳園園

·綜述·

microRNA與乙型肝炎病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

張秀華★吳園園

微小核糖核酸（microRNA，m iRNA）是一類內(nèi)源性非編碼調(diào)控RNA，由二十幾個(gè)核苷酸長度組成，其通過抑制蛋白質(zhì)翻譯或降解mRNAs調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化，增殖及凋亡，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究表明乙型肝炎病毒和宿主之間通過m iRNA進(jìn)行相互調(diào)節(jié)，這在HBV相關(guān)肝病的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。本文就miRNA與HBV感染及其相關(guān)肝病的研究現(xiàn)狀加以綜述以探討m iRNA的研究對(duì)HBV相關(guān)肝病診治的重要意義。

miRNA；急性乙型肝炎；慢性乙型肝炎

乙型肝炎（hepatitis B，HB）是全球廣泛分布的傳染病，是我國突出的公共衛(wèi)生問題之一。目前世界上約有3.5億慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，其中中國約有1.2億人［1］。慢性HBV感染是肝癌發(fā)生的主要因素之一，我國原發(fā)性肝癌患者中HBV感染者高達(dá)80％以上，每年近20萬人死于HBV相關(guān)疾?。?］。近年來，在多種真核細(xì)胞及病毒中發(fā)現(xiàn)存在一類來源于內(nèi)源性染色體上的非編碼單鏈RNA，即微小核糖核酸（microRNA，miRNA）。m iRNA在進(jìn)化上高度保守，與靶mRNA堿基進(jìn)行特異性的互補(bǔ)配對(duì)，通過引起靶mRNA降解或者抑制蛋白質(zhì)翻譯，進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后過程，在體內(nèi)發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。多種m iRNA分子通過調(diào)控免疫細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來影響機(jī)體的免疫應(yīng)答［3－4］。有研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染過程中，某些m iRNAs參與了宿主的抗HBV免疫反應(yīng)，并與細(xì)胞因子表達(dá)相關(guān)，其檢測(cè)可為HBV感染的慢性化進(jìn)展機(jī)制提供一個(gè)新的研究線索［5－6］。因此m iRNA在HBV相關(guān)肝病表達(dá)譜的研究中具有重要意義和廣闊的應(yīng)用前景。

1 miRNA的生物學(xué)特征和作用機(jī)制

m iRNA是一類由二十幾個(gè)堿基長度組成的內(nèi)源性非編碼RNA分子（small non-coding RNA，sncRNA），目前在人類基因組中發(fā)現(xiàn)的成熟m iRNA分子已達(dá)2 000多種。m iRNA在基因組中有單拷貝、多拷貝或基因簇等多種存在形式，其位置大多落于基因間隔區(qū)，有自身的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，獨(dú)立于其他基因，而且可能從前體到成熟的加工過程中，前體本身滿足了所需的所有順式序列要求。大量的miRNA與其對(duì)應(yīng)的靶基因之間形成了一個(gè)龐大而又錯(cuò)綜復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)m iRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如圖1所示［7］（以NF-κB信號(hào)通路為例）。

miRNA基因在核內(nèi)由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄為初級(jí)m iRNA（pri-m iRNA），通過Drosha酶及蛋白DGCR8識(shí)別并剪切為長約60個(gè)～80個(gè)核苷酸（nucleotide，nt）的含發(fā)夾狀莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體m iRNA（pre-m iRNA），再經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（exportin5）轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)，最后在Dicer酶的作用下，將pre-m iRNA處理成為22 nt的成熟m iRNA。成熟m iRNA 5′端有6個(gè)～8個(gè)相對(duì)恒定的核苷酸，稱為“種子序列”，miRNA通過種子序列與靶mRNA的3′非編碼區(qū)（3′-untranslated regions，3′-UTR）域配對(duì)結(jié)合抑制mRNA的降解或翻譯。根據(jù)m iRNA與靶mRNA的配對(duì)程度不同，將其作用機(jī)制分為2種：靶mRNA的切割以及翻譯抑制。切割抑制是指miRNA與靶mRNA幾乎或完全配對(duì)，靶mRNA通過RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體作用，直接被降解；翻譯抑制是指miRNA通過與靶mRNA的3′-UTR部分互補(bǔ)，同樣通過RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體的形式來抑制轉(zhuǎn)錄后翻譯水平的基因表達(dá)，而不影響mRNA本身［8］，許多動(dòng)物體內(nèi)miRNA的作用機(jī)制屬于后者。病毒利用在核內(nèi)由RNA聚合酶Ⅱ合成的m iRNA主要有2方面的作用：（1）用于自身基因表達(dá)的調(diào)控；（2）作用于宿主細(xì)胞的基因以便于自身感染。研究表明幾種DNA病毒通過編碼m iRNA進(jìn)行調(diào)節(jié)自身或作用于宿主細(xì)胞基因，有利于自身的潛伏感染，如Sullivan等發(fā)現(xiàn)的SV40編碼的miRNA［9］。此外，每個(gè)m iRNA可調(diào)控多個(gè)位點(diǎn)，而同一位點(diǎn)又對(duì)應(yīng)多個(gè)m iRNA。miRNA的調(diào)控途徑是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，因此，依靠單個(gè)m iRNA難以完全阻斷靶mRNA的翻譯，需要若干m iRNA協(xié)同表達(dá)，聯(lián)合調(diào)控靶mRNA的翻譯功能。m iRNA的產(chǎn)生與作用機(jī)制如圖2所示［10］。

圖1 NF-κB信號(hào)通路的m iRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)［7］Figure 1 NF-κB signal pathway network regulated by miRNAs［7］

圖2 miRNA的產(chǎn)生與作用機(jī)制［10］Figure 2 Schematic overview of miRNA biogenesis and function［10］

2 miRNA與HBV感染及其慢性化

病毒可以利用宿主生物合成途徑，通過復(fù)雜

的機(jī)制來抵御宿主的細(xì)胞反應(yīng)，在病毒-宿主細(xì)胞相互作用過程中miRNA介導(dǎo)了RNA沉默途徑［11］。在此過程中，病毒可以利用宿主細(xì)胞的m iRNA，也可以復(fù)制自身miRNA［12］。這說明宿主被病毒感染后，不僅宿主自身的m iRNA可作用于病毒，病毒編碼的m iRNA也可作用宿主基因，二者的相互調(diào)控對(duì)病毒性疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。Jin等［13］利用計(jì)算機(jī)分析HBV作為一種DNA病毒能否編碼miRNA，并利用其調(diào)節(jié)自身或宿主基因的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種候選的HBV編碼的pre-m iRNA，可以靶向作用于病毒mRNA，提示HBV可能利用編碼miRNA來調(diào)節(jié)病毒自身的基因表達(dá)。來自于宿主編碼的m iRNA可能直接或間接調(diào)節(jié)病毒基因的表達(dá)。一些學(xué)者構(gòu)建多種肝組織特異性m iRNA表達(dá)載體，發(fā)現(xiàn)宿主編碼的m iRNA可以明顯下調(diào)HBsAg和HBeAg的表達(dá)，并明顯抑制HBV的復(fù)制和表達(dá)［14－15］。miRNA與基因調(diào)控、細(xì)胞分化、疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［16］，患者感染HBV后，會(huì)發(fā)生急性乙肝、乙肝病毒攜帶、慢性乙肝、乙肝肝硬化、肝衰竭甚至肝細(xì)胞癌等不同階段的病理變化，miRNA在HBV感染及病情發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

急性乙型肝炎（acute hepatitis B，AHB）患者外周血和肝臟內(nèi)對(duì)HBV有強(qiáng)烈的多克隆和多特異性的免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)最終可清除HBV；而慢性HBV感染者免疫應(yīng)答功能低下，從而導(dǎo)致HBV持續(xù)感染。在不同類型HBV感染者中miRNA分子的表達(dá)存在差異性，這可能與其慢性化機(jī)制有關(guān)。王琳等［5］在對(duì)乙型肝炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中微小RNA的表達(dá)變化的研究中發(fā)現(xiàn)，急性乙型肝炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）中m iRNA155的表達(dá)水平在急性發(fā)作期明顯高于健康對(duì)照組，隨疾病進(jìn)入發(fā)作期、病毒清除期、恢復(fù)期，其表達(dá)逐漸降低，而且miRNA-155與干擾素-α（interferon alpha，IFN-α）、干擾素-β（interferon beta，IFN-β）均具有良好的正相關(guān)性。m iRNA181在HBV感染者PBMC中的表達(dá)，除急性乙型肝炎恢復(fù)期外，均高于健康對(duì)照組。說明在HBV感染過程中，m iRNAs參與了宿主的抗HBV免疫應(yīng)答反應(yīng)，與AHB免疫發(fā)病有關(guān)。m iR-155能正性調(diào)節(jié)炎性因子的釋放［17］，此外，m iR-l55還能維持CD4細(xì)胞向Thl型細(xì)胞分化促使IFN的產(chǎn)生。m iR-181能增強(qiáng)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的強(qiáng)度和敏感性［17］。推測(cè)在AHB的病毒清除中，m iR-l55與IFN的共同作用發(fā)揮了積極作用；而m iR-l81的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步增強(qiáng)了效應(yīng)T細(xì)胞的抗病毒免疫應(yīng)答作用，從而有助于宿主清除HBV。因此，由于m iR-l55缺陷所致的Th1／Th2失衡及樹突狀細(xì)胞功能抑制，可能是HBV持續(xù)感染的原因之一。

Ⅰ型干擾素及其信號(hào)通路是宿主細(xì)胞抵抗病毒的重要防御系統(tǒng)，患者感染HBV時(shí)，宿主內(nèi)源性Ⅰ型干擾素分泌不足，并且干擾素下游的抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)同樣也發(fā)生了異常，這直接導(dǎo)致許多HBV感染患者對(duì)于INF-α抗病毒治療應(yīng)答不良。在李寧等［18］的研究中，發(fā)現(xiàn)m iR-548家族成員，特別是m iR-548c5p與CHB患者Ⅰ型干擾素分泌紊亂密切相關(guān)。可能是CHB發(fā)生發(fā)展中m iRNA調(diào)控的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。此外，Liu等［19］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV的復(fù)制引起肝細(xì)胞內(nèi)m iR-181a的表達(dá)顯著上調(diào)，m iR-181a可靶向抑制人類白細(xì)胞抗原A的表達(dá)，從而HBV感染細(xì)胞的特異性表型減弱，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）對(duì)被感染細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力降低，調(diào)控被感染細(xì)胞逃避宿主的免疫清除，從而參與HBV的持續(xù)感染。

在微小RNA在不同時(shí)期慢性乙型肝炎病毒感染者的異常表達(dá)譜及其臨床意義的研究中［20］，與健康對(duì)照比較，人m iR-4711-3p（homo sapiens m iR-4711-3p，has-miR-4711-3p）和has-m iR-3191-5p表達(dá)水平在慢性乙型肝炎患者和HBV攜帶者明顯下調(diào)，has-m iR-5704-5p表達(dá)水平明顯上調(diào)，has-m iR-146a-5p在HBV攜帶者明顯下調(diào)，hasm iR-548ah-5P分子在慢性乙型肝炎患者中明顯上調(diào)，has-m iR-29b-3p分子在3個(gè)階段的慢性HBV感染者均明顯下調(diào)。慢性HBV感染者PBMC中m iRNA分子總體表達(dá)下調(diào)，可能與高水平的HBV抑制m iRNA分子表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體特異性免疫功能低下有關(guān)；而慢性乙型肝炎患者PBMC中miRNA分子表達(dá)明顯上調(diào)，也存在部分下調(diào)分子，可能與機(jī)體免疫功能部分恢復(fù)，而其清除功能仍不足有關(guān)；非活動(dòng)性HBV攜帶者因HBV復(fù)制被抑制，m iRNA分子總體表達(dá)與健康對(duì)照差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此認(rèn)為，HBV與機(jī)體相互作用導(dǎo)致多種

miRNA分子的異常表達(dá)，可能在維持慢性HBV感染者免疫穩(wěn)態(tài)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

3 miRNA與慢性HBV感染的轉(zhuǎn)歸

m iRNA異常表達(dá)與慢性肝炎、肝硬化及向肝癌演變的過程密切相關(guān)。馬兆龍等［21］利用m iRNA芯片技術(shù)，分析了在HBV感染、慢性肝炎肝硬化及肝癌演變過程中m iRNA表達(dá)譜的變化。結(jié)果表明肝硬化和肝癌組織與正常組織相比，均發(fā)現(xiàn)有表達(dá)上調(diào)和下調(diào)的m iRNA，并且這些與正常組織有差異表達(dá)的m iRNA在肝硬化和肝癌組織中幾乎沒有差別。提示在不同類型肝臟組織中，在HBV感染→肝硬化→肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中差異性表達(dá)的m iRNA可能發(fā)生在進(jìn)程早期，起到重要的類似癌基因或抑癌基因的作用，相關(guān)m iRNA表達(dá)的改變可能促進(jìn)了該進(jìn)程的發(fā)生發(fā)展。其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果則表明miR-21是抑癌基因PTEN的上游調(diào)控因子，調(diào)節(jié)m iR-21能引起PTEN的改變，繼而調(diào)控Akt信號(hào)途徑和細(xì)胞的增殖活性［22］。有的m iRNA則可能作為肝癌預(yù)防和早期診斷的潛在標(biāo)志物，比如m iR-200a就極大程度地參與了肝癌的發(fā)生，在肝癌發(fā)生的各個(gè)階段均有巨大的指示作用［23］。而miR-148a在體外能抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721的侵襲和遷移，進(jìn)一步明確m iR-148a在肝癌侵襲轉(zhuǎn)移中的分子機(jī)制，從而為肝癌的治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)［24］。miR-122是肝臟中特異性高表達(dá)的m iRNA，但在肝癌組織中表達(dá)低，且表達(dá)水平隨著腫瘤分化程度的降低而下調(diào)，這種改變促進(jìn)肝癌細(xì)胞的分裂和增殖，可將其作為未來肝癌診斷和預(yù)測(cè)的指標(biāo)［25］。構(gòu)建miR-122慢病毒表達(dá)質(zhì)粒并感染肝癌細(xì)胞，穩(wěn)定表達(dá)的m iR-122a能有效抑制肝癌細(xì)胞增殖及克隆增生，證實(shí)m iR-122在肝癌生長侵襲方面發(fā)揮著重要作用［26］。研究發(fā)現(xiàn)血清m iR-222在肝癌患者表達(dá)顯著上調(diào)，其高表達(dá)與肝硬化、腫瘤數(shù)目、門靜脈癌栓、TNM分期相關(guān)，可能有助于肝癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)［27］。Li等［28］驗(yàn)證了肝癌患者體內(nèi)m iRNA-139與臨床特征的相關(guān)性，血漿miRNA-139的表達(dá)水平可以作為HCC的診斷標(biāo)志物和預(yù)后因素。上述研究表明miRNA在癌旁組織和正常肝組織表達(dá)存在差異。但是可能是由于采用的研究方法不同，許多研究發(fā)現(xiàn)雖然HCC中miRNA表達(dá)失調(diào)，但是結(jié)論并不一致，應(yīng)注意因分析方法不同所致的差異。

4 展望

m iRNA在HBV相關(guān)肝病的發(fā)病機(jī)制中的意義重大，隨著研究的不斷深入，特別是m iRNA芯片技術(shù)的發(fā)展，它為疾病的診治帶來全新的觀念；從診斷方面來看，m iRNA為肝臟疾病的診斷提供了大量信息，m iRNA作為早期診斷HCC及病毒性肝炎感染的新型標(biāo)志物，將極大程度的提高病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化和HCC等肝臟疾病的診斷水平；從疾病治療的角度分析，隨著對(duì)循環(huán)m iRNA的深入研究及檢測(cè)方法的進(jìn)步，將更加清晰地闡明許多疾病的發(fā)病機(jī)制，并為疾病的治療提供新的思路。miRNA介導(dǎo)的RNAi作為一種新型的基因治療技術(shù)，具有良好的應(yīng)用前景。

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The relationship between m icro RNA and prognosis of hepatitis B

ZHANG Xiuhua★，WU Yuanyuan
(Clinical Laboratory of Heze Municipal Hospital,Heze,Shandong,China,274031)

M icroRNA(miRNA)is a type of endogenous regulation of non-coding RNA which is made up of more than 20 nucleotides in length.M iRNA involves in the regulation of cell differentiation, proliferation and apoptosis by inhibiting the expression of protein translation or degrading mRNAs to regulate gene transcription.It plays an important role in the occurrence and development of cancer.Studies have shown that the hepatitis B virus(HBV)and its host carry outmutual adjustment through m iRNA.It is very important in the occurrence and development of HBV-related liver disease.In this paper,the research status of miRNA and HBV infection w ill be reviewed to discuss the importance ofmiRNA on diagnosis and treatment of HBV-related liver disease.

m iRNA；Acute hepatitis B；Chronic hepatitis B

國家科技重大專項(xiàng)（2012ZX10002005）

山東省菏澤市立醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東，菏澤274031

★通訊作者：張秀華，E-mail：zxhhzslyy＠163.com