趙國利，孫永海，路桂軍，楊 靜，劉智慧

?

鹽酸曲馬多緩釋片聯(lián)合普瑞巴林治療卒中后丘腦痛的臨床觀察

趙國利，孫永海*，路桂軍，楊 靜，劉智慧

（解放軍總醫(yī)院麻醉手術(shù)中心疼痛治療科，北京 100853）

觀察鹽酸曲馬多緩釋片聯(lián)合普瑞巴林治療卒中后丘腦痛的臨床療效，并為臨床治療提供參考。選取2010年7月至2014年12月解放軍總醫(yī)院疼痛科收治的腦卒中后丘腦痛患者40例，分為兩組，試驗(yàn)組22例給予曲馬多聯(lián)合普瑞巴林治療，對(duì)照組18例單獨(dú)給予曲馬多治療。試驗(yàn)組治療后疼痛程度[數(shù)字等級(jí)評(píng)分量表（NRS）評(píng)分]明顯降低，且降低效果相比對(duì)照組更為顯著，其臨床治療顯效率及總有效率明顯高于對(duì)照組（＜0.05）。使用曲馬多聯(lián)合普瑞巴林膠治療腦卒中后丘腦痛，能有效緩解其疼痛程度，并能改善軀體的不適，相比單純使用曲馬多治療具有更為理想的臨床療效，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣。

卒中；丘腦痛；曲馬多；普瑞巴林；治療結(jié)果；安全

丘腦痛是腦卒中患者最為常見的繼發(fā)癥狀，在臨床上表現(xiàn)為病變對(duì)側(cè)軀體出現(xiàn)持續(xù)性且難以忍受的疼痛，其疼痛性質(zhì)多樣，可出現(xiàn)麻刺感、燒灼感等，對(duì)患者造成極其嚴(yán)重的干擾，通常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量急劇下降，常出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)面情緒。部分學(xué)者認(rèn)為該病主要由于神經(jīng)元癲癇樣異常放電所導(dǎo)致，因此臨床上主要使用抗癲癇藥物，如卡馬西平（carbamazepine）等進(jìn)行治療，但由于該藥具有明顯副作用及治療效果的不確定性，未被臨床醫(yī)師作為一線用藥。亦有學(xué)者認(rèn)為該病系脊髓丘腦束功能改變及傳導(dǎo)的失抑制作用。鑒于曲馬多（tramadol）作為一種新型的中樞類鎮(zhèn)痛劑，除了具有弱阿片（weak opioid）的鎮(zhèn)痛作用外，還通過抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素和5?羥色胺的吸收而增強(qiáng)下行抑制系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用，因此部分學(xué)者也常使用曲馬多鎮(zhèn)痛治療，亦有一定的療效[13]。本文對(duì)部分腦卒中后丘腦痛患者使用曲馬多聯(lián)合普瑞巴林（pregabalin）進(jìn)行治療，對(duì)比單純使用曲馬多治療的患者，觀察其臨床療效，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年7月至2014年12月解放軍總醫(yī)院疼痛科收治的腦卒中后丘腦痛患者40例，分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組患者22例，其中男性10例，女性12例，年齡41～78（61.63±6.24）歲，數(shù)字等級(jí)評(píng)分量表（Numerical Rating Scale，NRS）評(píng)分（8.03±1.16）；對(duì)照組患者18例，其中男性8例，女性10例，年齡43～80（62.48±7.07）歲，NRS評(píng)分（7.93±1.05）。所有病例經(jīng)臨床檢查符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)檢查均已證實(shí)確診，并在腦卒中后出現(xiàn)丘腦區(qū)域出血或梗死，同時(shí)伴有病變對(duì)側(cè)肢體明顯的發(fā)散性持續(xù)性疼痛，病變側(cè)肢體經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)、肌肉受損。排除意識(shí)、認(rèn)知障礙或出現(xiàn)失語癥以及軀體障礙明顯或有腦干出血、梗死癥狀患者，近期相關(guān)藥物治療史或過敏史患者，因客觀原因中途終止治療患者等。該試驗(yàn)報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 方法

所有患者入組后實(shí)施腦卒中常規(guī)二級(jí)預(yù)防，包括合理使用抗高血壓藥物、服用抗血小板藥物、服用調(diào)節(jié)血脂藥物以及功能恢復(fù)鍛煉等，在此基礎(chǔ)上兩組患者各自服用相應(yīng)藥物。試驗(yàn)組患者使用普瑞巴林膠囊進(jìn)行治療，起始劑量為75mg/次、2次/d，然后視患者耐受性及病情狀況逐漸增加劑量，最高劑量可達(dá)到300mg/d，分2次服用，同時(shí)服用鹽酸曲馬多緩釋片，起始劑量為50mg/次、12h口服1次，如疼痛控制仍欠佳，可將鹽酸曲馬多緩釋片調(diào)至100mg/次、12h口服1次。對(duì)照組患者單用鹽酸曲馬多緩釋片，起始劑量為50mg/次、12h口服1次，視患者的耐受情況及癥狀改善情況，逐步增加劑量至100mg/次、12h口服1次，兩組患者連續(xù)治療14d為1個(gè)療程，期間兩組患者服藥后如出現(xiàn)NRS＞7分，可臨時(shí)服用復(fù)方氨酚羥考酮片（oxycodone & acetaminophen tablets）解救。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)兩組患者在治療前后使用NRS評(píng)估其疼痛程度，將疼痛程度用0～10這11個(gè)數(shù)字表示，0表示無痛，10表示最痛?；颊吒鶕?jù)個(gè)人疼痛感受在其中一個(gè)數(shù)字標(biāo)注并記錄。并對(duì)比治療前后的評(píng)分?jǐn)?shù)值評(píng)估其鎮(zhèn)痛療效。疼痛緩解程度按3級(jí)判斷分為：顯效（治療后NRS評(píng)分≤3分）、有效（NRS評(píng)分在4～6分之間）和無效（NRS評(píng)分＞6分）?？傆行剩嚎傆行剩?）＝（顯效＋有效）患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

試驗(yàn)組治療后NRS評(píng)分較治療前顯著降低（＜0.01）；對(duì)照組治療后NRS評(píng)分較治療前亦顯著降低（＜0.01）；且治療后試驗(yàn)組NRS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（＜0.01；表1）。試驗(yàn)組有效率95%，對(duì)照組有效率61%，試驗(yàn)組有效率顯著高于對(duì)照組（＜0.05；表2）。

表1 治療前后NRS比較

Test group: tramadol and pregabalin; Control group: tramadol alone. NRS: Numerical Rating Scale. Compared with before treatment,**＜0.01; compared with control group,##＜0.01

3 討 論

丘腦痛是腦卒中后中樞痛患者最為常見的繼發(fā)癥狀，卒中后中樞痛（central post-stroke pain，CPSP）原先被定義為“在沒有其他明顯的疼痛傷害、精神因素、周圍神經(jīng)損傷的情況下出現(xiàn)的，在與腦血管病灶一致的受累軀體部分，出現(xiàn)以疼痛和感覺異常為特征的一種“神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NeP）綜合征”[4,5]。而基于最新提出的NeP定義：損害或疾病累及軀體感覺系統(tǒng)后直接導(dǎo)致的疼痛[6]，異常的體感信息處理才是NeP的病理生理基礎(chǔ)。CPSP現(xiàn)被認(rèn)為是“中樞神經(jīng)系統(tǒng)體感通路上的腦血管性病灶的直接后果所導(dǎo)致的疼痛”[1,3,7]。

表2治療后療效比較

Table 2 The comparison of effciency after treatment [n(%)]

Test group: tramadol and pregabalin; Control group: tramadol alone. NRS: Numerical Rating Scale. Compared with control group,*＜0.05

大多數(shù)患者在疼痛區(qū)域可出現(xiàn)痛覺超敏（非致痛性刺激導(dǎo)致的疼痛）、感覺倒錯(cuò)（對(duì)某種刺激的感覺錯(cuò)誤）等陽性癥狀，也可出現(xiàn)感覺減退及缺失等陰性癥狀，抑或共存。陰性、陽性癥狀共存是腦卒中后丘腦痛及其他神經(jīng)病理性疼痛的特征性表現(xiàn)[3,5,8]。

曲馬多是一種新型中樞類鎮(zhèn)痛藥，它通過阿片機(jī)制（對(duì)阿片受體有中等強(qiáng)度的親和力）及非阿片機(jī)制（抑制單胺類再攝取）兩種途徑起鎮(zhèn)痛作用。內(nèi)源性阿片肽是神經(jīng)系統(tǒng)中起鎮(zhèn)痛作用的神經(jīng)通路的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一，它們在多種鎮(zhèn)痛機(jī)制中均發(fā)揮重要作用。曲馬多抑制去甲腎上腺素的吸收，以保證去甲腎上腺素在痛覺調(diào)制中與阿片相互作用，從而加強(qiáng)鎮(zhèn)痛[14]。

普瑞巴林屬于新型抗癲癇藥，該藥物是γ?氨基丁酸（gamma-aminobutyric ccid，GABA）類似物，具有與其相近的神經(jīng)遞質(zhì)作用，可減少興奮性神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放，在上行、下行通路都發(fā)揮作用[12]。從而起到了鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抗驚厥的作用[11]。

曲馬多與普瑞巴林聯(lián)合應(yīng)用，可多方位作用于疼痛的感覺中樞及疼痛的傳導(dǎo)通路，尤其是兩者均具有疼痛傳導(dǎo)通路中的下行抑制作用，在快速、有效控制疼痛的同時(shí)可以調(diào)整情緒、促進(jìn)睡眠，改善軀體的一些除疼痛外的不適癥狀，從而顯著改善由于丘腦痛所致的焦慮、抑郁狀態(tài)及軀體不適，進(jìn)而全面提高患者生活質(zhì)量、縮短療程。治療期間未見明顯的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[1] Kumar S, Selim MH, Caplan LR. Medical complications after stroke[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(1): 105?118.

[2] Harvey RL. Central poststroke pain syndrome[J]. Top Stroke Rehabil, 2010, 17(3): 163?172.

[3] Klit H, Finnerup NB, Jensen TS. Central post-stroke pain: clinical characteristics, pathophysiology, and management[J]. Lancet Neurol, 2009, 8(9): 857?868.

[4] Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M,. Incidence of central post-stroke pain[J]. Pain, 1995, 61(2): 187?193.

[5] Leijon G, Boivie J, Johansson I. Central post-stroke pain—neurological symptoms and pain characteristics[J]. Pain, 1989, 36(1): 13?25.

[6] Treede RD, Jensen TS, Campbell JN,. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes[J]. Neurology, 2008, 70(18): 1630?1635.

[7] Klit H, Finnerup NB, Andersen G,. Central poststroke pain: a population-based study[J]. Pain, 2011, 152(4): 818?824.

[8] Kim JS. Post-stroke pain[J]. Expert Rev Neurother, 2009, 9(5): 711?721.

[9] Li CY, Song YH, Higuera ES,. Spinal dorsal horn calcium channel α2δ-1 subunit upregulation contributes to peripheral nerve injury-induced tactile allodynia[J]. J Neurosci, 2004, 24(39): 8494?8499.

[10] Dooley DJ, Taylor CP, Donevan S,. Ca2+channel α2δ ligands: novel modulators of neurotransmission[J]. Trends Pharmacol Sci, 2007, 28(2): 75?82.

[11] Tanabe M, Takasu K, Takeuchi Y,. Pain relief by gabapentin and pregabalinsupraspinal mechanisms after peripheral nerve injury[J]. J Neurosci Res, 2008, 86(15): 3258?3264.

[12] Gottschalk A, Smith DS. New concepts in acute pain therapy: preemptive analgesia[J]. Am Fam Physician, 2001, 63(10): 1979?1984.

[13] Shao JS, Xue M, Cao LB,. Clinical study on treatment of thalamic pain using tramadol and doxepine[J]. Clin Med J China, 2003, 10(2): 213?214. [邵京山, 薛 敏, 曹黎波, 等. 曲馬多、多慮平聯(lián)用治療丘腦痛的臨床研究[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué), 2003, 10(2): 213?214.]

[14] Liu ZM, Zhang KG. Pharmacological characteristics of tramadol and investigation of its dependence[J]. Adverse Drug React J, 2007, 9(2): 117?120. [劉志民, 張開鎬. 曲馬多的藥理學(xué)特點(diǎn)及其依賴性調(diào)研[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2007, 9(2): 117?120.]

（編輯: 李菁竹）

Clinical efficiency of sustained release tablets of hydrochloride tramadol combined with pregabalin on post-stroke thalamic pain

ZHAO Guo-Li, SUN Yong-Hai*, LU Gui-Jun, YANG Jing, LIU Zhi-Hui

(Department of Pain Management, Anesthesia and Operation Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

To determine the clinical efficacy of sustained release tablets of hydrochloride tramadol combined with pregabalin on the treatment of post-stroke thalamic pain in order to provide reference for clinical practice.Forty patients with post-stroke thalamic pain admitted into our department from July 2010 to December 2014 were randomly divided into 2 groups, test group (tramadol and pregabalin,＝22) and control group (tramadol alone,＝18).Numerical Rating Scale (NRS) indicated that the pain level was significantly relieved in the test group after the treatment, and the relief was more significant than that of the control group. The effective rate and total effective rate of clinical treatment were significantly higher in the test group than in the control group (＜0.05).Combination of tramadol and pregabalin can effectively relieve the post-stroke thalamic pain and attenuate physical discomfort. Superior to simple tramadol, the treatment is of more ideal clinical efficacy and fewer adverse effects, and is worthy of clinical promotion.

stroke; thalamic pain; tramadol; pregabalin; treatment outcome; safety

R743.3

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.06.096

2015?03?20;

2015?05?13

孫永海, E-mail: sunyonghai68@aliyun.com