張欣 錢坤 鄭傳勝

·綜述·

TACE治療原發(fā)性肝癌
---循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分析

張欣 錢坤 鄭傳勝

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是常見的惡性腫瘤之一，2002年全球62.6萬肝癌患者中有55%發(fā)生在我國大陸地區(qū)[1]。根據(jù)中國抗癌協(xié)會2010年全國肝癌調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，雖然外科手術(shù)是治療肝癌的首選方法，但僅有30%的患者有機(jī)會接受外科手術(shù)治療，而介入治療已成為肝癌非手術(shù)治療方法的首選，其中經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）占到介入治療的91.44%。

循證醫(yī)學(xué)是臨床治療決策的重要依據(jù)。TACE治療肝癌并非個體醫(yī)生根據(jù)自身經(jīng)驗給出的結(jié)論，而是有許多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的有效治療方法。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分Ⅰ～Ⅳ級，證據(jù)等級不同，推薦強(qiáng)度也不同，見表1。我們將從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)角度分析TACE治療肝癌的相關(guān)問題。

表1 1992年AHCPR證據(jù)分級及推薦強(qiáng)度

TACE對提高肝癌患者生存有益嗎？

在2002年，Camma等[2]發(fā)表了題為“對于不能外科切除肝癌的經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞治療：隨機(jī)對照試驗的Meta分析”的文章（Ⅰa級）。該文分析了18個隨機(jī)對照試驗（5個隨機(jī)對照試驗組無積極治療），結(jié)果顯示：①TACE組兩年死亡率明顯小于無積極治療組（P=0.015）；②總體死亡率經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)(transarterial embolization，TAE)組明顯小于經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)藥物灌注術(shù)(transarterial infusion,TAI)組（P=0.039）；③總體死亡率TAE組與TACE組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.95）。得到的結(jié)論是：TACE可以顯著提高肝癌患者生存率。

單純用碘油栓塞還是聯(lián)合明膠海綿？

2010年Takayasu等[3]發(fā)表了“對于不可手術(shù)切除肝癌使用經(jīng)動脈碘油灌注化療栓塞或者不栓塞的總體生存率: 傾向評分分析”（Ⅱb級）。結(jié)果顯示：聯(lián)合明膠海綿栓塞組的生存率明顯高于單純碘油化療藥乳劑栓塞組（P=0.0001）。其中，聯(lián)合明膠海綿栓塞組的中位生存期為2.74年，1、3及5年生存率分別為81%、46%及25%；碘油化療藥乳劑栓塞組的中位生存期為1.98年，1、3及5年生存率分別為71%、33%及16%，見圖1。

是否需要超選擇性插管栓塞？

Yamakado等[4]于2012年發(fā)表了“對于不能外科切除肝癌的肝動脈栓塞: 技術(shù)性因素會影響預(yù)后嗎?”（Ⅱb級）。文章結(jié)果顯示：非超選擇性栓塞組1、3、5及7年生存率分別為87%、51.3%、25.7%及12.9%，而超選擇性栓塞組1、3、5及7年生存率分別為92.7%、64.5%、40.8%及28.4%，差異有極顯著性（P=0.0034），超選擇性栓塞更能提高患者的生存率。見圖2。

圖1 兩組生存率圖 實(shí)線代表聯(lián)合明膠海綿栓塞組，虛線代表碘油化療藥乳劑栓塞組，聯(lián)合明膠海綿栓塞可明顯提高患者總生存率

圖2 兩種插管栓塞方法的生存率比較

常規(guī)TACE能否治愈肝癌？

Matsui等[5]于2010年發(fā)表了“介入性腫瘤學(xué):間質(zhì)內(nèi)治療和血管內(nèi)治療方法的新觀點(diǎn): 利用碘油超選擇性動脈化療栓塞治療肝癌: 原理, 技術(shù)和結(jié)果”（Ⅲ級）。文章中由日本肝癌協(xié)會主導(dǎo)的全國性調(diào)查顯示：超選擇性肝動脈化療栓塞（常規(guī)TACE）治療直徑小于5 cm的富血供型肝細(xì)胞癌，它的完全緩解（complete response，CR）率達(dá)30%～60%；對于無外科手術(shù)或射頻消融指征的肝細(xì)胞癌通過超選擇性肝動脈化療栓塞，5年生存率達(dá)26%。常規(guī)TACE有時能治愈肝癌，不完全是一種姑息性療法。

化療藥物能否增效？

Malagari等[6]于2010年發(fā)表了“阿霉素洗脫微球（DEB）和空白微球（BeadBlock）栓塞治療肝癌的前瞻性隨機(jī)對照試驗”的文章（Ⅰb級）。DEB栓塞組有41名患者，BeadBlock栓塞組有43名患者，每次治療間隔2個月，患者最多共接受3次治療。結(jié)果顯示：雖然DEB組在局部有效率、復(fù)發(fā)率及進(jìn)展期方面優(yōu)于BeadBlock組，但是DEB組的1年生存率為85.3%，而BeadBlock組的1年生存率為86.9%，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，無積極的證據(jù)證明化療藥物能增效。在這方面，梁斌等[7]做了動物實(shí)驗研究，結(jié)果見圖3、表2。

圖3 各種治療方式熒光圖 紅色熒光代表阿霉素，綠色熒光代表血管。第一行圖片是四組術(shù)后10 min取腫瘤組織進(jìn)行熒光染色，第二行圖片是術(shù)后4 h取腫瘤組織進(jìn)行熒光染色?？蓮膱D片中看出，隨著時間的推移血管周圍的阿霉素逐漸增多，其中阿霉素碘油ia.+栓塞組對藥物滲透的促進(jìn)作用最強(qiáng)

表2 四組不同時間點(diǎn)檢測的微血管密度、阿霉素滲透距離及熒光計數(shù)（濃度）

分析實(shí)驗數(shù)據(jù)后認(rèn)為：經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療灌注，特別是合并栓塞治療可以促進(jìn)肝癌內(nèi)阿霉素滲透；但滲透距離短、局部濃度低。這也許是臨床上無積極證據(jù)證明化療藥增效的原因之一。

藥物洗脫微球TACE和常規(guī)TACE的臨床效果

從TACE被用于臨床到現(xiàn)在，栓塞材料層出不窮。目前主要有兩種TACE類型：一種是常規(guī)TACE——化療藥物+碘油/明膠海綿，另一種是微球TACE——化療藥+空白微球或載藥微球/放射性微球等。

Burrel等[8]于2012年發(fā)表了“用藥物洗脫微球行肝動脈化療栓塞治療肝癌的患者生存情況:對臨床實(shí)踐和試驗設(shè)計的指導(dǎo)意義”（Ⅲ級），其中DEBDOX TACE總體生存期48.6個月，BCLC A期的中位生存期54.2個月，B期 47.7個月，為最優(yōu)數(shù)據(jù)。

Ikeda等[9]于2013年發(fā)表了“經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療不可切除肝癌的前瞻性研究: 日韓亞洲合作研究”（Ⅱa級），結(jié)果顯示：肝癌常規(guī)TACE治療的總體生存時間為3.1年、1年生存率89.6%、2年生存率75%。

阿霉素洗脫微球TACE對比常規(guī)TACE：療效比較

Lammer等[10]于2010年發(fā)表了“阿霉素洗脫微球栓塞治療肝癌的前瞻性隨機(jī)研究：PRECISION V研究結(jié)果”（Ⅰb級）。DEB-DOX TACE（n=102）VS cTACE(n=110)，主要研究終點(diǎn)：6個月腫瘤緩解率，兩者無顯著差異；僅對于晚期病例，DEB-DOX TACE療效較好。

Golfieri等[11]于2014年發(fā)表了“阿霉素洗脫微球和常規(guī)化療栓塞治療肝細(xì)胞癌的隨機(jī)對照試驗”（Ⅰb級）。DEB-DOX TACE（n=89）VS cTACE(n=88),疾病進(jìn)展時間兩個組都是9個月，兩者無顯著差異。1年生存率：DEB-DOX TACE組為86.2%，常規(guī)TACE組為83.5%；兩年生存率：DEB-DOX組為56.8%，常規(guī)TACE組為55.4%；差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。故得出結(jié)論：DEB-DOX TACE與常規(guī)TACE的臨床效果相當(dāng)。

Namur等[12]在2011年的病理研究中提示：①采用100～300 μm的DEB-DOX行TACE后8 h，微球50%位于腫瘤以外而未深入至腫瘤內(nèi)。②DEB-DOX可實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)較長時間藥物的緩慢釋放，從而提高腫瘤局部藥物濃度，但是藥物滲透深度有限（距離直徑僅為1.2 mm）。碘油是液態(tài)栓塞劑，可達(dá)到更末梢栓塞甚至進(jìn)入腫瘤間質(zhì)內(nèi)，再加上主干明膠海綿栓塞、以減少血流沖刷作用，使得碘油在腫瘤局部停留的時間更長。就栓塞作用而言，碘油+明膠海綿雙重栓塞大于微球栓塞。

TACE聯(lián)合分子靶向藥物是否增效？

索拉菲尼等是治療肝癌的分子靶向藥物，大家也希望這種藥物可以給肝癌的治療帶來新突破，但就目前循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)來看，尚無陽性結(jié)果證明TACE聯(lián)合分子靶向藥物更有效（Ⅰa級），見表3。

表3

1 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002[J]. CA Cancer J Clin, 2005,55(2):74-108.

2 Cammà C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Radiology,2002,224(1):47-54.

3 Takayasu K, Arii S, Ikai I, et al. Overall survival after transarterial lipiodol infusion chemotherapy with or without embolization for unresectable hepatocellular carcinoma: propensity score analysis[J]. AJR Am J Roentgenol, 2010,194(3):830-837.

4 Yamakado K, Miyayama S, Hirota S, et al. Hepatic arterial embolization for unresectable hepatocellular carcinomas: do technical factors affect prognosis[J]? Jpn J Radiol, 2012,30(7):560-566.

5 Matsui O, Miyayama S, Sanada J, et al. Interventional oncology: new options for interstitial treatments and intravascular approaches: superselective TACE using iodized oil for HCC: rationale, technique and outcome[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2010,17(4):407-409.

6 Malagari K, Pomoni M, Kelekis A, et al. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2010,33(3):541-551.

7 Liang B, Xiong F, Wu H, et al. Effect of transcatheter intraarterial therapies on the distribution of doxorubicin in liver cancer in a rabbit model[J]. Plus One,2013,8(10):e76388.

8 Burrel M, Reig M, Forner A, et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolization (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design[J]. J Hepatol,2012,56(6):1330-1335.

9 Ikeda M, Arai Y, Park SJ, et al. Prospective study of transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: An Asian cooperative study between Japan and Korea[J]. J Vasc Interv Radiol,2013,24(4):490-500.

10 Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study[J]. Cardiovasc Intervent Radiol，2010，33(1):41-52.

11 Golferi R, Giampalma E, Renzulli M, et al. Randomized controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventionalchemoembolisation for hepatocellular carcinoma[J]. Br J Cancer,2014,111(2):255-264.

12 Namur J, Citron SJ, Sellers MT, et al. Embolization of hepatocellular carcinoma with drug-eluting beads: doxorubicin tissue concentration and distribution in patient liver explants[J]. J Hepatol, 2011,55(6):1332-1338.

2014-10-11）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.02.012

430022 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院介入放射科（張欣、錢坤、鄭傳勝）

鄭傳勝，Email：hqzcsxh@sina.com

張欣，錢坤，鄭傳勝.TACE治療原發(fā)性肝癌——循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分析[J/CD].中華介入放射學(xué):電子雜志, 2015, 3(2): 100-103.