江軍 Oliver Peck Nicholas D Clement Daniel Edward Porter

軟組織肉瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)因素分析

江軍 Oliver Peck Nicholas D Clement Daniel Edward Porter

作者單位：100016 北京，清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科 ( 江軍、Daniel Edward Porter )；英國(guó)愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院骨科 ( Oliver Peck、Nicholas D Clement )

【摘要】目的 探討軟組織肉瘤 ( soft tissue sarcoma，STS ) 患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的因素。方法 回顧分析 1995 年至 2010 年，英國(guó)愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院手術(shù)治療的 79 例 STS 患者的隨訪結(jié)果。男 44 例，女 35 例；年齡18～97 歲，平均 62.9 歲。79 例隨訪 6～139 個(gè)月，平均 41 個(gè)月。組織學(xué)診斷由 2 名隸屬于英國(guó)國(guó)家組織病理學(xué)專家組的成員來(lái)確定。腫瘤分級(jí)按 Trojani 分級(jí)評(píng)定。Trojani 1 級(jí)定義為低度惡性，Trojani 2 級(jí)和 3 級(jí)定義為高度惡性。陽(yáng)性外科邊界的標(biāo)準(zhǔn)是，在組織學(xué)切片上，發(fā)現(xiàn)切除邊緣任何部位存在腫瘤細(xì)胞。結(jié)果 本組 79 例中，21 例陽(yáng)性邊界者 14 例復(fù)發(fā)，7 例未復(fù)發(fā)；58 例陰性邊界者 9 例復(fù)發(fā)，49 例未復(fù)發(fā) ( P＜0.0001，OR＝10.9 )。53 例高度惡性者 20 例復(fù)發(fā)，33 例未復(fù)發(fā)；26 例低度惡性者，3 例復(fù)發(fā)，23 例未復(fù)發(fā) ( P＝0.016，OR＝4.6 )。43 例進(jìn)行輔助治療者 19 例復(fù)發(fā)，24 例未復(fù)發(fā)；36 例非輔助治療者 4 例復(fù)發(fā)，32 例未復(fù)發(fā)( P＝0.001，OR＝6.3 )。17 例腫瘤轉(zhuǎn)移者 8 例復(fù)發(fā)，9 例未復(fù)發(fā)；62 例未轉(zhuǎn)移者 15 例復(fù)發(fā)，47 例未復(fù)發(fā) ( P＝0.07，OR＝2.8 )。腫瘤組織學(xué)分級(jí)、陽(yáng)性邊界和是否進(jìn)行輔助治療是局部復(fù)發(fā)的相關(guān)因素；腫瘤是否轉(zhuǎn)移與局部復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性。高度惡性腫瘤是低度惡性腫瘤的 5.2 倍，陽(yáng)性邊界是陰性邊界的 3.3 倍，是導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 外科邊界和腫瘤組織學(xué)級(jí)別是導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)的最重要影響因素。高度惡性腫瘤患者的陽(yáng)性邊界通常會(huì)提高腫瘤的復(fù)發(fā)幾率。

【關(guān)鍵詞】肉瘤；軟組織腫瘤；腫瘤復(fù)發(fā)，局部；腫瘤分級(jí)；外科手術(shù)；腫瘤

【Key words】 Sarcoma; Soft tissue neoplasms; Neoplasm recurrence, local; Neoplasm grading; Surgical procedures, operative; Neoplasms

軟組織肉瘤 ( soft tissue sarcoma，STS ) 是在除骨、空腔臟器、血液和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)外，發(fā)生在其余解剖部位的原發(fā)性間質(zhì)腫瘤[1]。在英國(guó)，每年有約 2300 例 STS 新發(fā)病例。1997 年至 2007 年，其發(fā)病率上升了 26%[2]。然而，因 STS 在所有惡性腫瘤的成年患者中僅占 1%，而被視為少見(jiàn)腫瘤[3]。

近年來(lái)，STS 的主要治療方法是附帶或不帶輔助治療的保肢手術(shù)，而不再是離斷手術(shù)[4-6]，但是，有時(shí)由于腫瘤過(guò)大 ( 因延遲診斷而造成的 )、腫瘤的侵襲性、腫瘤靠近重要的解剖結(jié)構(gòu)和 ( 或 ) 手術(shù)技術(shù)等原因，要廣泛切除或達(dá)到陰性邊界是不可能的[4]。目前，與英國(guó)的 STS 患者相比，其它國(guó)家的 STS 患者處于更晚期階段 ( Scandinavian 肉瘤登記組織的數(shù)據(jù)顯示腫瘤大小的中位數(shù)為 10 cm vs 7 cm )[7-8]。許多研究證實(shí)陽(yáng)性 ( 受污染的 ) 邊界增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。也有研究表明，局部復(fù)發(fā)患者預(yù)后不佳[12-13]。保肢手術(shù)可能降低患者的存活率。其有效性取決于諸如對(duì)腫瘤的分級(jí)和輔助治療等因素。

腫瘤分級(jí)對(duì)了解腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能和患者的總體存活率至關(guān)重要。然而，腫瘤的級(jí)別是否影響局部復(fù)發(fā)率還有爭(zhēng)論。有研究證明腫瘤級(jí)別和復(fù)發(fā)存在相關(guān)性，對(duì)于高度惡性腫瘤，盡管術(shù)后常規(guī)放療，但其復(fù)發(fā)率仍高達(dá) 15%～30%，而低度惡性腫瘤患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率僅為 0%～10%[14-16]。然而，一些多變量分析研究證實(shí)，腫瘤級(jí)別不是一個(gè)獨(dú)立的局部復(fù)發(fā)的預(yù)后因素[17-19]。腫瘤分級(jí)對(duì)其局部復(fù)發(fā)影響的不同結(jié)論，也許是因?yàn)槭中g(shù)理念和術(shù)后輔助治療方法的不同所致。

陽(yáng)性邊界是影響局部復(fù)發(fā)的一個(gè)重要因素，如果能進(jìn)一步明確腫瘤級(jí)別對(duì)復(fù)發(fā)的影響程度，就能精準(zhǔn)地預(yù)估復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這將有助于手術(shù)方案的確定。高度惡性 STS 患者不管是否陽(yáng)性邊界，術(shù)后均常規(guī)輔助放療，應(yīng)評(píng)估輔助放療對(duì)陽(yáng)性邊界的有效性。Kawaguchi 等[20]發(fā)現(xiàn)在陽(yáng)性邊界的情況下，對(duì)高度惡性腫瘤患者，行輔助放療不能有效控制其局部復(fù)發(fā)，但對(duì)低度惡性腫瘤患者，輔助放療可以取得滿意療效。這支持對(duì)高度惡性腫瘤且陽(yáng)性邊界的患者行根治手術(shù)，而不是輔助放療。1995 年至 2010年，英國(guó)愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院對(duì) 79 例 STS 患者進(jìn)行了手術(shù)切除，現(xiàn)將隨訪結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

本組 79 例，男 44 例，女 35 例，年齡 18～97 歲，平均 62.9 歲。大多數(shù) ( 58 例，73.42% ) 腫瘤位于下肢。資料來(lái)自英國(guó)愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院的腫瘤研究所和骨科患者數(shù)據(jù)庫(kù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 1995 年至 2010 年，英國(guó)愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院骨科的經(jīng)治病例；( 2 ) 肢體或軀干 STS；( 3 ) 年齡＞16 歲；( 4 ) 隨訪至少 6 個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 非本中心診治的患者；( 2 ) 頭面部的 STS；( 3 ) 兒童患者；( 4 ) 隨訪少于 6 個(gè)月。

二、治療方法和數(shù)據(jù)分析

所有患者接受了手術(shù)治療，外科邊界為邊緣或廣泛切除。組織學(xué)診斷由 2 名隸屬于英國(guó)國(guó)家組織病理學(xué)專家小組的成員確定。按 Trojani 分級(jí)系統(tǒng)[21]進(jìn)行腫瘤分級(jí)評(píng)定。根據(jù)本研究的目的，Trojani 1 級(jí)定義為低度惡性，Trojani 2 級(jí)和 3 級(jí)定義為高度惡性。陽(yáng)性外科邊界的標(biāo)準(zhǔn)是，在組織學(xué)切片上，發(fā)現(xiàn)切除邊緣任何部位存在腫瘤細(xì)胞 ( 表 1 )。

數(shù)據(jù)使用 Microsoft Excel 和 IBM SPSS 進(jìn)行分析。這些統(tǒng)計(jì)資料被用來(lái)計(jì)算百分比，中位數(shù)，P 值，優(yōu)勢(shì)比 ( OR )，構(gòu)造圖和 Kaplan-Meier 生存曲線。

表 1 數(shù)據(jù)搜集的具體參數(shù)Tab.1 Specific parameters for data collection

結(jié) 果

79 例接受手術(shù)切除的患者中，21 例 ( 26.58% )術(shù)后為陽(yáng)性邊界。33 例 ( 41.77% ) 接受放療；10 例( 12.66% ) 接受化療。

瘤體直徑 0.9～30 cm，平均 9.6 cm。53 例確診為高度惡性腫瘤。本組隨訪 6～139 個(gè)月，平均41 個(gè)月。23 例 ( 29.11% ) 局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間 6～84 個(gè)月，平均 30 個(gè)月 ( 表 2 )。

本組患者的生存率 ( 表 3 ) 和 Kaplan-Meier 生存曲線 ( 圖 1 )。5 年累積生存率為 63.82% ( 95% CI 62%～66% )。

1. 局部復(fù)發(fā)：表 4 顯示局部復(fù)發(fā)的各單因素情況，組織學(xué)分級(jí)，79 例中，高度惡性復(fù)發(fā) 20 例，未復(fù)發(fā) 33 例，低度惡性復(fù)發(fā) 3 例，未復(fù)發(fā) 23 例( P＝0.016，OR＝4.6 )；陽(yáng)性邊界者復(fù)發(fā) 14 例，未復(fù)發(fā) 7 例，陰性邊界者復(fù)發(fā) 9 例，未復(fù)發(fā) 49 例( P＜0.0001，OR＝10.9 )；輔助治療組復(fù)發(fā) 19 例，未復(fù)發(fā) 24 例，非輔助治療組復(fù)發(fā) 4 例，未復(fù)發(fā)32 例 ( P＝0.001，OR＝6.3 )。組織學(xué)分級(jí)、陽(yáng)性邊界、輔助治療與局部復(fù)發(fā)有相關(guān)性。腫瘤轉(zhuǎn)移者復(fù)發(fā) 8 例，未復(fù)發(fā) 9 例，未轉(zhuǎn)移者復(fù)發(fā) 15 例，未復(fù)發(fā)47 例 ( P＝0.07，OR＝2.8 )，局部復(fù)發(fā)與腫瘤轉(zhuǎn)移與否無(wú)相關(guān)性。

表 2 79 例患者的臨床資料Tab.2 Clinical data of 79 patients

圖 1 Kaplan-Meier 生存曲線圖Fig.1 Kaplan-Meier survival curve

表 3 79 例患者生存情況Tab.3 Survival information of 79 patient

表 4 局部復(fù)發(fā)的單因素分析Tab.4 Local recurrence univariate analysis

復(fù)發(fā)的預(yù)后因素 Cox 回歸分析結(jié)果顯示：腫瘤的組織學(xué)分級(jí)和陽(yáng)性邊界是 2 個(gè)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素( 表 5 )。高度惡性腫瘤患者的復(fù)發(fā)率是低度惡性腫瘤患者的 5.2 倍，陽(yáng)性邊界的復(fù)發(fā)率是陰性的 3.3 倍。

在切除后邊界呈陽(yáng)性的病例中，高度惡性腫瘤患者更容易復(fù)發(fā) ( χ2＝4.42，P＝0.04 ) ( 圖 2 )。低度惡性腫瘤患者更多為陰性邊界 ( 92.31% 低度惡性 vs 64.15% 高度惡性，χ2＝7.086，P＝0.008 )。即使是陰性邊界的低度惡性腫瘤患者，也存在局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) ( 12.50% 低度惡性 vs 17.65% 高度惡性 )。陽(yáng)性邊界高度惡性患者的局部復(fù)發(fā)率高達(dá) 73.68% ( 14 例/19 例 )。根據(jù)病理結(jié)果和術(shù)中情況，術(shù)者建議部分患者行術(shù)后輔助治療 ( 33 例放療，10 例化療 )，應(yīng)用輔助治療組局部復(fù)發(fā)率為 44.19%，無(wú)輔助治療組局部復(fù)發(fā)率為 11.11%。其中 21 例邊界陽(yáng)性患者均進(jìn)行了術(shù)后放療，有 15 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá) 71.43%。

2. 腫瘤組織學(xué)分級(jí)和陽(yáng)性邊界對(duì)總體生存率的影響 ( 圖 3 )：陽(yáng)性邊界患者，術(shù)后 5 年生存率為37%，而陰性邊界患者術(shù)后 5 年生存率則為 72%。高度惡性腫瘤患者術(shù)后 5 年生存率為 51%，而低度惡性腫瘤患者術(shù)后 5 年生存率則為 87% ( 圖 4 ) 。

圖 2 陽(yáng)性邊界患者腫瘤分級(jí)與局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系Fig.2 Positive margin: tumor grade and local recurrence risk

表 5 復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素 Cox 回歸分析Tab.5 Independent prognostic factors of recurrence, Cox regression analysis

表 6 組織學(xué)分級(jí)和外科邊界的患者復(fù)發(fā)例數(shù)Tab.6 Patients of recurrence: histological grade and surgical margin

圖 3 不同切除邊界的生存率Fig.3 Survival rates of different resection margin

圖 4 不同腫瘤分級(jí)的生存率Fig.4 Survival rates of different tumor grade

討 論

就腫瘤患者的治療原則而言，控制局部復(fù)發(fā)，以最大限度地提高其生存率，是 STS 治療的主要目的。局部復(fù)發(fā)是影響預(yù)后的重要因素[12-13]，也是降低整體生存率的主要危險(xiǎn)因素[22]。本組 79 例，平均隨訪 41 個(gè)月，23 例局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為 29.11%，與文獻(xiàn)報(bào)道的 29%～39% 的復(fù)發(fā)率一致[13]。本研究結(jié)果顯示外科邊界和腫瘤組織學(xué)分級(jí)均為局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

本組病例，男性患者局部復(fù)發(fā)率為 29.55% ( 13 例/44 例 )，女性患者局部復(fù)發(fā)率為 28.57% ( 10 例/35 例 )，P＝0.92；腫瘤轉(zhuǎn)移，發(fā)生轉(zhuǎn)移組的局部復(fù)發(fā)率為 47.06% ( 8 例/17 例 )，無(wú)轉(zhuǎn)移組的局部復(fù)發(fā)率為 24.19% ( 15 例/62 例 )，P＝0.07；腫瘤深度，表淺組的局部復(fù)發(fā)率為 27.50% ( 11 例/40 例 )，深在組的局部復(fù)發(fā)率為 30.77% ( 12 例/39 例 )，P＝0.75；腫瘤間室，間室內(nèi)組的局部復(fù)發(fā)率為 34.78% ( 16 例/46 例 )，間室外組的局部復(fù)發(fā)率為 21.21% ( 7 例/33 例 )，P＝0.19；結(jié)果表明性別、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤深度、腫瘤間室與局部復(fù)發(fā)的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組織學(xué)分級(jí)，高度惡性腫瘤的局部復(fù)發(fā)率為37.74% ( 20 例/53 例 )，低度惡性腫瘤的局部復(fù)發(fā)率為 11.54% ( 3 例/26 例 )，P 值＝0.016；外科邊界，陽(yáng)性邊界組的局部復(fù)發(fā)率為 66.67% ( 14 例/21 例 )，陰性邊界組的局部復(fù)發(fā)率為 15.52% ( 9 例/58 例 )，P 值＜0.0001；輔助治療，輔助治療組的局部復(fù)發(fā)率為 44.19% ( 19 例/43 例 )，未行輔助治療組的局部復(fù)發(fā)率為 11.11% ( 4 例/36 例 )，P＝0.001；結(jié)果表明組織學(xué)分級(jí)、外科邊界、輔助治療與局部復(fù)發(fā)有相關(guān)性。輔助治療組的復(fù)發(fā)率明顯高于未行輔助治療組，這是因?yàn)樾g(shù)者通常會(huì)對(duì)高度惡性或陽(yáng)性邊界的高?；颊呓ㄗh輔助治療，這些接受輔助治療的患者本身就有較高的潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而本組結(jié)果證實(shí)輔助治療控制局部復(fù)發(fā)的效果不佳。

對(duì)高度惡性腫瘤患者而言，陽(yáng)性邊界是預(yù)后的最重要的影響因素。本組 19 例高度惡性且為陽(yáng)性邊界患者，14 例局部復(fù)發(fā) ( 73.68% )。26 例低度惡性腫瘤患者，2 例陽(yáng)性邊界者未復(fù)發(fā)。這一結(jié)果支持陽(yáng)性邊界是潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)[24-25]。由于陽(yáng)性邊界的殘存腫瘤組織的體積相對(duì)較大，放療效果有限，本組病例中 21 例邊界陽(yáng)性患者均進(jìn)行了術(shù)后輔助放療，有 15 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá) 71.43%。這種情況下，選擇進(jìn)一步的根治術(shù)是一個(gè)合理的決定[26-27]，盡管患者仍然可能由于腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡[18,28]。另外，高度惡性腫瘤患者，即使進(jìn)行了徹底的邊緣切除，其衛(wèi)星病灶也會(huì)增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。對(duì)于存在這種微小衛(wèi)星病灶的腫瘤患者，術(shù)后進(jìn)行輔助放療是有效的[18,28]。因此，對(duì)高度惡性的患者，建議術(shù)后常規(guī)進(jìn)行輔助治療。

本組資料顯示低度惡性腫瘤患者中陰性邊界多見(jiàn) ( 92.31% 低度惡性 vs 64.15% 高度惡性，χ2＝7.086，P＝0.008 )。在高度惡性腫瘤患者中，由于腫瘤的侵襲性生長(zhǎng)，陰性邊界較難獲得。由于陽(yáng)性邊界者局部復(fù)發(fā)率高，其生存率會(huì)明顯降低，因此，手術(shù)應(yīng)力爭(zhēng)達(dá)到陰性邊界。截肢手術(shù)即使會(huì)給患者帶來(lái)一些心理問(wèn)題，卻更有利于長(zhǎng)期局部控制[4]。保肢手術(shù)致使邊界接近重要的神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)。通過(guò)重建這些結(jié)構(gòu)來(lái)增加切除邊界的作法，可能會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。

本組資料顯示在 26 例低度惡性腫瘤中，陽(yáng)性邊界 2 例未復(fù)發(fā)，而陰性邊界 24 例中有 3 例復(fù)發(fā)，考慮為樣本量較小的原因。

陽(yáng)性邊界和腫瘤組織學(xué)級(jí)別是導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)的最重要影響因素。高度惡性腫瘤患者的陽(yáng)性邊界通常會(huì)提高腫瘤的復(fù)發(fā)幾率，且術(shù)后輔助放療效果有限。因此，本研究結(jié)果支持對(duì)高度惡性腫瘤患者進(jìn)行手術(shù)時(shí)，應(yīng)以獲得陰性邊界為目的。

參 考 文 獻(xiàn)

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( 本文編輯：李貴存 )

. 論著 Original article .

Impact factor analysis of postoperative local recurrence of soft tissue sarcoma

JIANG Jun, Oliver Peck, Nicholas

D Clement, Daniel Edward Porter

Department of Orthopaedic Surgery, 1st Affiliated Hospital of Tsinghua Univeristy,

Beijing, 100016, PRC

【Abstract】Objective To analyze the factors that lead to postoperative local recurrence of soft tissue sarcoma. Methods A retrospective analysis of a sequential series of 79 patients who had undergone surgical resection of soft tissue sarcomas in Royal Infirmary of Edinburgh between 1995 and 2010 was conducted. Forty-four males and 35 females with a mean age of 62.9 years ( range: 18-97 years ). Mean follow-up was 41 months ( range: 6-139 months ). Histological diagnosis was confirmed by 2 pathologist members of national sarcoma histopathology panel ( UK ). Tumour grade was assessed using the Trojani grade system. Trojani grade 1 STS was defined as low grade; grade 2 and 3 were defined as high grades. Surgical margins were defined as positive if tumour cells were found at any surgical resection margins in histological sections. Results In the series of 79 cases, 14 of 21 patients with positive margin recurred, 7 cases without recurrence; 9 of 58 cases with negative margin recurred, 49 cases without recurrence ( P<0.0001, OR=10.9 ). Twenty of 53 cases with high-grade recurred, 33 cases without recurrence; 3 of 26 cases with low-grade recurred, 23 cases without recurrence ( P=0.016, OR=4.6 ). Nineteen of 43 cases with adjuvant therapy recurred, 24 cases without recurrence; 4 of 36 cases with non-adjuvant therapy recurred, 32 cases without recurrence ( P=0.001, OR=6.3 ). Eight of 17 cases with metastasis recurred, 9 cases without recurrence; 15 of 62 cases with nonmetastasis recurred, 47 cases without recurrence ( P=0.07, OR=2.8 ). Histological grade, positive margin and use of adjuvant therapy were the only factors associated with an increased risk of local recurrence. An association with metastasis at presentation was not statistically significant. High grade tumours gave odds ratio of recurrence of 5.2 and positive margins gave odds ratio of 3.3, both were significant independent risk factors of local recurrence. Conclusions Surgical margin and histological grade are the most important factors leading to local recurrence. High-grade tumors with positive margins generally increase the risk of recurrence.

( 收稿日期：2014-07-07 )

DOI:10.3969/j.issn.2095-252X.2015.07.009

中圖分類號(hào)：R738.6