甄利波 范玉美 崔巖飛 盛云峰 朱 敏

利奈唑胺治療耐多藥肺結核合并結核性腦膜炎1例臨床分析

甄利波 范玉美 崔巖飛 盛云峰 朱 敏

耐多藥肺結核；結核性腦膜炎；利奈唑胺

耐藥結核病，尤其是耐多藥結核?。∕DR-TB）為難治性結核病[1]，臨床應用利奈唑胺聯合其他藥物治療MDR-TB及廣泛耐藥結核?。╔DR-TB）取得較好療效[2]，但對其用于耐多藥肺結核合并結核性腦膜炎的治療少見報道。筆者臨床采用利奈唑胺治療MDR-TB合并結核性腦膜炎、并在耐多藥方案化療過程中出現病情惡化患者1例，現結合國內外研究進展進行回顧性分析如下。

1 病例介紹

患者男性，30歲，無業(yè)，因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱6個月，頭痛4個月，加重10天”于2013年05月20日入院?；颊呷朐?個月前開始出現咳嗽、咳痰，伴畏寒、發(fā)熱，體溫最高40℃，稍活動即感胸悶、氣急，胸部CT示“兩肺彌漫性粟粒影，部分融合，分布、密度欠均勻，多發(fā)空洞形成”，痰涂片找抗酸桿菌（2+），診斷“血行播散性肺結核、繼發(fā)性肺結核”。上海某醫(yī)院予“力克肺疾、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星”方案抗結核治療1個月后仍反復高熱，因患者母親為“慢性排菌耐多藥肺結核”患者，其母親結核菌藥敏結果提示“異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星”均耐藥。我科痰結核菌基因藥敏檢測提示該患者“結核分枝桿菌，異煙肼、利福平耐藥”，因患者高熱不退，近5個月前經專家組討論后，入組全球耐多藥基金項目，予“6個月阿米卡星、莫西沙星、吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、君爾清/18個月莫西沙星、吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、君爾清”方案抗結核治療。因使用“環(huán)絲氨酸”出現幻聽，4個月前方案最終調整為“6個月阿米卡星、莫西沙星、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺/18個月莫西沙星、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺”。4個月前出現頭痛，行腰椎穿刺檢查，根據腦脊液化驗結果補充診斷“結核性腦膜炎”，繼續(xù)原方案抗結核治療基礎上加用“甘露醇、地塞米松”治療后患者頭痛緩解出院。1個月前患者自感無明顯不適而自行停藥，10天前頭痛加重，伴發(fā)熱、惡心嘔吐，3天前出現煩躁不安，意識欠清，間斷嗜睡，對答不切題等再次入院。入院后復查腰穿，腦脊液常規(guī)、生化提示“白細胞120×106/L，淋巴細胞比例0.98，涂片找細菌、隱球菌陰性；葡萄糖1.3mmol/L，腦脊液總蛋白3.88g/l，乳酸脫氫酶107U/L，氯98mmol/L，腺苷酸脫氨酶12.8U/L”，繼續(xù)原方案抗結核基礎上加用“地塞米松針、甘露醇針”加強抗炎、降顱壓等治療10天，體溫雖有好轉，但仍嗜睡，有不自主躁動，呼之睜眼，但言語不清，對答不切題，時有惡心嘔吐，胃納極差，無四肢抽搐，無大小便失禁，頸抵抗明顯，肌力檢查不配合，左側巴氏征可疑陽性，布氏征陽性，克氏征陽性。征得家屬同意后，加用“利奈唑胺針0.6g，12h 1次”靜脈滴注，聯合原方案抗結核治療。經過4天治療，患者神志轉清，對答切題，頭痛、頭暈逐漸緩解，反應仍稍遲鈍，無發(fā)熱，咳嗽、咳痰少，無胸悶、氣促，拔除胃管自行進食，無嗆咳，二便正常。治療12天復查腰穿，腦脊液化驗提示“白細胞40×106/L，潘氏蛋白定性中等陽性，葡萄糖1.4mmol/L，腦脊液總蛋白2.18g/L，乳酸脫氫酶27U/L，氯106mmol/L，腺苷酸脫氨酶6.7U/L；治療19天復查腰穿，腦脊液化驗提示“白細胞22×106/L，淋巴細胞比例0.98，潘氏蛋白定性微弱陽性，葡萄糖2.4mmol/L，腦脊液總蛋白1.68g/L，乳酸脫氫酶27U/ L，氯108mmol/L，腺苷酸脫氨酶5.6U/L”?；颊咦≡浩陂g予靜滴“利奈唑胺針0.6g，12h 1次”共3周，復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能無殊，且未見明顯不良反應，后出院繼續(xù)口服“利奈唑胺片0.6g，12h 1次”,聯合原方案抗結核，共計用藥4個月。共隨訪16個月，患者病情無反復，痰菌持續(xù)陰轉，血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、肝腎功能未見異常。利奈唑胺治療1個半月與治療前胸片比較病灶明顯吸收，見圖1～2。利奈唑胺治療2個月胸部CT與治療18天時胸部CT比較病灶明顯吸收，見圖3～4。

圖1 入院時胸部X線片

圖2 利奈唑胺治療1.5個月胸部X線片

圖3 利奈唑胺用藥18天時胸部CT

圖4 利奈唑胺治療2個月時胸部CT

2 討論

耐多藥結核病化療方案制定原則是，至少選擇5種藥物組成方案。首選一種氟喹諾酮類藥物聯合一種二線注射劑作為核心，然后選擇2～3種口服抑菌劑，例如環(huán)絲氨酸（若可獲得應首選）、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺，最后可選擇仍然敏感的一線藥物（乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。若仍然不能組成有效方案時可選用第5組藥物。該患者與患MDR的母親有密切接觸，故該患者極有可能從母親傳播來的“原發(fā)耐藥”的菌株，若要進一步明確需要對兩者的菌株進行菌株鑒定。同時，直系親屬間耐多藥肺結核的傳播也對肺結核疾控及臨床一線工作者如何做好MDR家庭間傳播敲響警鐘。該患者“左氧氟沙星”明確耐藥，故方案中的“莫西沙星”不可作為核心藥物，且藥敏提示“吡嗪酰胺”耐藥，故方案中殺菌劑僅?！岸“房恰悲熜Э煽?。這可能是患者自行停藥后再使用原方案療效欠佳的原因。此時方案有效藥物過少，加用利奈唑胺是合理的選擇。

利奈唑胺（LZD）是一種新型的惡唑烷酮類抗生素，因其特殊的作用機制，體外不易誘導耐藥基因的產生，與其他抗結核藥物的作用靶點也無交叉，體外試驗提示利奈唑胺針對結核分支桿菌包含臨床分離耐藥株的MIC值均為0.5～1.0mg/mL，這和利奈唑胺針對革蘭陽性菌的MIC值相似[3-4]。同時，鑒于MDRTB乃至XDR-TB疫情的日趨嚴峻，以及新的抗結核藥物研發(fā)的遲緩，有學者推薦利奈唑胺用于耐多藥（MDR）及廣泛耐藥（XDR）結核患者無法組成有效抗癆方案時的替代選擇[5-6]。已有報道提示[7-11]，原先治療無效的抗結核方案中加入利奈唑胺后對MDRTB、XDR-TB產生了較好的療效，這與我們的結果相符。本例耐多藥肺結核合并結核性腦膜炎患者，原耐多藥方案療效不佳，加用利奈唑胺治療后，癥狀改善明顯，神志較快轉清，腦脊液各項指標好轉，提示利奈唑胺在中樞神經系統(tǒng)結核感染中的良好作用。

利奈唑胺因其昂貴的價格以及較多的不良反應，所以用于MDR-TB及XDR-TB的劑量和療程尚存在爭議[8]。美國FDA推薦利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染的口服劑量為600mg，1天2次，10～14天為1個療程，但這一劑量長期應用于MDR-TB及XDRTB的不良反應發(fā)生率較高[12]，所以有學者依據經驗變化出多種給藥方案：600mg，1天2次、600mg，1天1次、300mg，1天2次等。但有報道發(fā)現較低劑量給藥方案血藥濃度低于美國FDA推薦的血藥濃度[10]，并且有臨床研究發(fā)現低劑量給藥方案可導致獲得性耐藥發(fā)生[7]。本例患者利奈唑胺使用劑量達到600mg，1天2次給藥，因經濟原因共用藥4個月，用藥及隨訪16個月期間，未見明顯不良反應。所以謹慎建議初始劑量可用到600mg，1天2次，待出現不良反應再及時減量，以便確保較佳的臨床療效。但對于利奈唑胺應用于MDR-TB及XDR-TB的劑量和療程有待于進一步的研究。另外，有研究發(fā)現，克拉霉素與利奈唑胺合用可提高利奈唑胺的血藥濃度，這為在保證利奈唑胺臨床療效的基礎上，減少用藥劑量、不良反應發(fā)生率，提供了有益的探索[13]。

雖然利奈唑胺用于結核治療的時間不長，但已有報道利奈唑胺治療廣泛耐藥肺結核失敗及對其耐藥菌株的出現[7，14]，這提示臨床工作者要嚴格掌握利奈唑胺的適用證，防止利奈唑胺誘導結核菌耐藥的產生。

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（收稿：2014-08-27 修回：2014-11-20）

杭州市紅十字會醫(yī)院結核科（杭州 310003）

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