張治華高曉峰王 玨王欣慰汪 宏于恩彥

三種藥物改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能療效觀察

張治華1高曉峰1王 玨2王欣慰2汪 宏2于恩彥3

阿爾茨海默病；認(rèn)知功能；多奈哌齊；鹽酸美金剛；復(fù)方海蛇膠囊

阿爾茨海默?。╝lzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以漸進(jìn)性記憶障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)[1]。臨床尚缺乏特異性的治療藥物。多奈哌齊（商品名：安理申，Aricept）、卡巴拉汀、加蘭他敏等膽堿酯酶抑制劑和鹽酸美金剛（商品名：易培申）被批準(zhǔn)用于AD的臨床治療[2]。近年來，復(fù)方海蛇膠囊（商品名：喜恩開）作為一種新型的天然生物制品逐漸應(yīng)用于AD的臨床治療[3]。目前，關(guān)于三種藥物的臨床療效，文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不盡一致，亦缺乏藥物之間的比較研究?；诖?，本文以患者治療過程中不同階段的認(rèn)知功能為評(píng)價(jià)指標(biāo)，探討安理申、易培申、喜恩開治療AD的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2013年11月本院門診及住院AD患者195例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為安理申組、易培申組和喜恩開組，每組65例。各組性別、年齡、受教育程度、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分、臨床癡呆量表（clinical dementia rating，CDR）評(píng)分、日常生活能力量表（activ ity of daily living scale，ADL）評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中－老年癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)工作組（NINCDS－ADRDA）關(guān)于阿爾茨海默病認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②病程＞6個(gè)月；③Hachinski評(píng)分＜4分，漢密爾頓抑郁量表＜17分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)障礙；②伴有影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③惡性腫瘤，嚴(yán)重的心肝腎功能損害等合并疾??；④存在言語障礙等影響評(píng)估認(rèn)知功能疾??；⑤近1個(gè)月內(nèi)服用過膽堿酯酶抑制劑、銀杏葉制劑等可干擾藥物評(píng)價(jià)者；⑥患者依從性差。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，各組患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

2 治療方法

安理申組給予安理申5mg，1天1次，睡前服用；服用1個(gè)月后，改為10mg，1天1次，繼續(xù)服藥2個(gè)月。易培申組給予易培申，第1周，1次5mg，1天1次，睡前服用；第2周，1次5mg，早晚各服用1次；第3周，早晨5mg，晚上10mg；第4周，1次10mg，早晚各服1次。維持該劑量至療程結(jié)束。喜恩開組給予喜恩開，1次3粒，1天3次，口服。三組療程均3個(gè)月，治療期間禁用其他膽堿酯酶抑制劑及其他促智藥。

觀察指標(biāo)：于治療前、治療1月個(gè)末、治療2個(gè)月末、治療3個(gè)月末對(duì)患者進(jìn)行阿爾茨海默病評(píng)估量表的認(rèn)知分量表（ADAScog）評(píng)分以及MMSE、CDR、ADL評(píng)分，均由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)合格的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行評(píng)價(jià)；并記錄患者治療過程中的不良反應(yīng)；治療前、后檢測(cè)患者血尿常規(guī)及肝腎功能以及心電圖情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，均進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，多組間變量的比較采用單因素方差分析，兩變量組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組一般資料比較（±s）

表1 各組一般資料比較（±s）

組別安理申組易培申組喜恩開組例數(shù)65 65 65性別（男/女）29/36 32/33 30/35年齡（歲）69.1±5.6 68.5±5.2 67.6±5.7受教育程度（年）9.5±3.0 8.7±2.5 9.2±2.8 MMSE評(píng)分（分）16.68±2.05 15.95±2.17 17.02±2.27 CDR評(píng)分（分）2.45±0.72 2.55±0.75 2.39±0.68 ADL評(píng)分（分）46.15±6.65 47.59±5.57 45.82±5.68

3 治療結(jié)果

3.1 三組療效評(píng)分比較 治療前，三組MMSE、ADL、ADAScog、CDR評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.21～0.89，P＞0.05）。治療1個(gè)月，三組MMSE評(píng)分均較治療前增加（t=3.57～4.11，P＜0.05），而ADL、ADAScog、CDR評(píng)分則無明顯變化（t=1.02～2.60，P＞0.05）；與治療前比較，治療2個(gè)月、3個(gè)月三組MMSE評(píng)分均增加（t=3.62～5.03，P＜0.05），ADL、ADAScog、CDR評(píng)分均降低（t=3.85～6.22，P＜0.05或P＜0.01）。除治療1個(gè)月三組MMSE評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，治療2個(gè)月、治療3個(gè)月，安理申組與易培申組同一時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分均低于喜恩開組（t= 3.27～4.97，P＜0.05），ADL、ADAScog、CDR評(píng)分均高于喜恩開組（t=3.82～5.14，P＜0.05）；而安理申組與易培申組同一時(shí)點(diǎn)MMSE、ADL、ADAScog、CDR評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.56～2.20，P＞0.05）。見表2。

3.2 不良反應(yīng) 治療過程中，安理申組出現(xiàn)頭暈2例，輕度胃腸道不適癥狀3例；易培申組出現(xiàn)全身不適2例，心動(dòng)過緩1例，疲勞、思睡1例；喜恩開組出現(xiàn)皮膚瘙癢1例。上述癥狀均輕微，未予特殊處理或僅經(jīng)對(duì)癥治療后，癥狀緩解，未影響繼續(xù)用藥。三組患者血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能、心電圖等較治療前無明顯變化。安理申組不良反應(yīng)發(fā)生率7.69%，易培申組為6.15%，喜恩開組為1.54%，安理申組與易培申組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但均高于喜恩開組（P＜0.05）。

4 討論

AD 是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。目前，臨床檢查以神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)為主，神經(jīng)影像學(xué)檢查則具有輔助作用，如結(jié)構(gòu)影像學(xué)用于排除其他潛在疾病和發(fā)現(xiàn)AD的特異性影像學(xué)表現(xiàn)[5]。因此，本研究選用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)最常見的量表對(duì)治療前后的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以MMSE、ADAScog評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能，以ADL評(píng)價(jià)患者日常生活功能，所選用的測(cè)量工具具有內(nèi)容簡(jiǎn)練、測(cè)定時(shí)間短、易于接受的特點(diǎn)。

目前，AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，各國(guó)學(xué)者提出多種假說試圖闡釋其機(jī)制，但任何一種假說均難以圓滿解釋所有AD病理現(xiàn)象及發(fā)生發(fā)展過程。膽堿能假說認(rèn)為，AD患者的膽堿能神經(jīng)元發(fā)生選擇性退行性病變，擬膽堿治療目的是促進(jìn)和維持殘存的膽堿能神經(jīng)元的功能[6]。本研究中喜恩開組所采用的復(fù)方海蛇膠囊是用海南半環(huán)海蛇和玉足海參等海洋生物經(jīng)生物工程技術(shù)提取的純天然生物制品，主要成分為海蛇活酞，可直接透過血腦屏障，進(jìn)入受損大腦神經(jīng)元，有效保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受氧自由基和6－羥基多巴胺等有害物質(zhì)的侵害，通過調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)元的代謝，促進(jìn)突觸形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，起到修復(fù)大腦黑質(zhì)中受損變性的多巴胺神經(jīng)元，使其恢復(fù)原有的功能，釋放足夠量的多巴胺，保持大腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)和乙酰膽堿的平衡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[7－8]，復(fù)方海蛇膠囊可改善老年記憶與辨別功能，機(jī)理可能與改善神經(jīng)元功能、增加乙酰膽堿、降低腦組織谷氨酸含量，還與改善自由基代謝及微循環(huán)、降低血液黏稠度、改善細(xì)胞功能有關(guān)。本研究顯示，喜恩開組在改善患者認(rèn)知功能及生活能力方面具有較優(yōu)的臨床療效和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，這可能與喜恩開為純天然生物制品，具有較高的臨床安全性有關(guān)。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)未見有安理申、易培申、喜恩開治療AD的三組間藥物比較，但本研究的兩組間比較結(jié)果與類似文獻(xiàn)[9－10]研究的結(jié)果一致。

表2 三組治療前后MMSE、ADL、ADAScog、CDR評(píng)分比較（分，±s）

表2 三組治療前后MMSE、ADL、ADAScog、CDR評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與喜恩開組比較，△P＜0.05

組別安理申組易培申組喜恩開組例數(shù)65 65 65治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月MMSE評(píng)分16.68±2.05 19.05±2.50* 20.68±2.05* 21.65±2.63*△15.95±2.17 18.97±2.35* 19.95±2.09* 21.25±2.39*△17.02±2.27 19.52±2.08* 21.02±2.17* 25.59±2.60** ADL評(píng)分46.15±6.65 44.36±5.01 42.17±4.59*△40.25±4.05*△47.59±5.57 45.06±5.29 43.50±4.81*△41.63±4.27*△45.82±5.68 41.27±4.85 38.52±4.00* 36.00±3.17* ADAScog評(píng)分24.82±3.56 22.60±3.31 20.30±2.90*△17.65±2.32*△25.07±3.40 23.17±3.35 21.25±2.96*△18.38±2.40*△24.65±3.37 21.67±3.20 17.37±2.62* 13.52±2.01** CDR評(píng)分2.45±0.72 2.05±0.60 1.81±0.50*△1.62±0.41*△2.55±0.75 2.11±0.57 1.91±0.45*△1.80±0.39*△2.39±0.68 1.86±0.55 1.41±0.43** 1.12±0.30**

綜上，安理申、易培申、喜恩開治療AD均具有一定的臨床療效，經(jīng)一段時(shí)間的規(guī)律治療后可有效提高患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，降低癡呆癥狀評(píng)分。喜恩開的臨床療效優(yōu)于安理申和易培申，且具有更高的安全性，對(duì)AD患者的臨床治療具有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。

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（收稿：2014－07－15 修回：2014－08－13）

1浙江省衢州市第三醫(yī)院老年精神科（衢州 324000）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）；3浙江省人民醫(yī)院精神科（杭州 310000）

張治華，Tel：13004682228；E－mail：qzzhangzhi44@163.com