姜金坪，杜曉明，肇麗梅，馬淑梅*

·綜述·

急性冠脈綜合征抗血小板治療的現(xiàn)狀和展望

姜金坪a，杜曉明b，肇麗梅b，馬淑梅a*

抗血小板治療是急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療前后極其重要和關(guān)鍵的步驟。隨著新型抗血小板藥物及相關(guān)血小板功能檢測(cè)方法的出現(xiàn)，心血管介入治療領(lǐng)域的抗血小板治療也在發(fā)生著巨大的變化。本文從口服抗血小板藥物歷史發(fā)展、氯吡格雷抵抗相關(guān)研究、血小板功能檢測(cè)方法以及臨床針對(duì)藥物抵抗相應(yīng)策略等多個(gè)方面，闡述急性冠脈綜合征抗血小板治療的現(xiàn)狀及未來(lái)發(fā)展方向。

急性冠脈綜合征；抗血小板藥物；氯吡格雷抵抗；血小板聚集功能檢測(cè)

0 引言

自1977年Gruentzig醫(yī)生進(jìn)行第1例PTCA以來(lái)，冠心病介入治療在心血管領(lǐng)域不斷地被認(rèn)識(shí)、完善、提高和發(fā)展[1]。阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療作為PCI術(shù)后經(jīng)典的抗栓治療方案，能夠有效預(yù)防術(shù)后動(dòng)脈血栓事件的發(fā)生[1]，然而仍有部分患者不能達(dá)到預(yù)期的血小板活性抑制目標(biāo)，導(dǎo)致支架內(nèi)急性/亞急性血栓形成等心血管不良事件的發(fā)生。隨著支架內(nèi)血栓可能來(lái)源于抗血小板藥物抵抗這一問(wèn)題的發(fā)現(xiàn)，研究者針對(duì)藥物抵抗發(fā)明了數(shù)種血小板聚集功能相關(guān)檢測(cè)儀器，并針對(duì)藥物抵抗提出抗血小板個(gè)體化治療策略。本文從口服抗血小板藥物、氯吡格雷抵抗、血小板功能檢測(cè)以及臨床針對(duì)藥物抵抗相應(yīng)策略等多個(gè)方面闡述急性冠脈綜合征抗血小板治療的現(xiàn)狀及未來(lái)發(fā)展方向。

1 常用口服抗血小板藥物的發(fā)展及簡(jiǎn)要機(jī)理

血小板具有粘附、釋放、聚集、收縮等多種生理特性，其活化過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜?？寡“逅幬锿瑯臃N類繁多，其作用受體不同、阻斷途徑各異、代謝途徑不一。臨床應(yīng)用比較普遍的抗血小板藥物及出現(xiàn)年代見(jiàn)表1。下文將對(duì)這些藥物的作用機(jī)理，臨床應(yīng)用、歷史演變及現(xiàn)狀進(jìn)行具體分析。

表1 常見(jiàn)口服抗血小板藥物及其出現(xiàn)時(shí)間

1.1 磷酸二酯酶抑制劑 環(huán)磷酸腺苷(cAMP)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中作為第二信使，激活蛋白激酶A(PKA)進(jìn)行信息傳遞。磷酸二酯酶能夠催化cAMP水解，終止此通路信號(hào)傳導(dǎo)。通過(guò)抑制磷酸二酯酶的活性，增加血小板內(nèi)cAMP濃度，降低胞內(nèi)鈣離子濃度，從而達(dá)到抑制血小板聚集作用。

雙嘧達(dá)莫通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性阻止cAMP降解，具有抗血小板粘附聚集能力。因存在冠脈竊血現(xiàn)象，已不常規(guī)用于冠脈疾病治療。同類藥物還有西洛他唑，目前多用于外周血管動(dòng)脈粥樣硬化所致的狹窄和閉塞的治療。

1.2 環(huán)氧酶(COX)抑制劑 血小板膜磷脂在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸在環(huán)氧酶的作用下生成前列腺素(PGs)和血栓素(TXs)。血栓素在血栓素A2(TXA2)合成酶的作用下生成TXA2，促進(jìn)血小板的聚集。

阿司匹林的作用機(jī)制是使血小板花生四烯酸代謝途徑中的COX-1失活，從而抑制TXA2的合成，阻止血小板的聚集和釋放反應(yīng)。

1.3 二磷酸腺苷P2Y12(ADP-P2Y12)受體拮抗劑 血小板在活化過(guò)程中所釋放的ADP作用于血小板ADP受體上，使血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa(GPⅡb-Ⅲa)受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)暴露，誘發(fā)血小板聚集。ADP受體拮抗劑根據(jù)結(jié)合方式不同又可分為可逆性拮抗劑和不可逆性拮抗劑兩種[2]。

噻氯匹定是最早的ADP-P2Y12受體拮抗劑，它在肝臟通過(guò)代謝變成活性形式，非競(jìng)爭(zhēng)性、不可逆地結(jié)合血小板表面的ADP受體，使ADP無(wú)法與血小板結(jié)合。因存在白細(xì)胞和血小板減少等不良反應(yīng)，臨床已不再常規(guī)應(yīng)用。

氯吡格雷是噻吩并吡啶ADP-P2Y12受體拮抗劑，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素(CY)P450代謝后，其代謝產(chǎn)物非競(jìng)爭(zhēng)選擇性地與血小板ADP-P2Y12受體結(jié)合，抑制纖維蛋白原與GPⅡb-Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。

普拉格雷是第3代血小板ADP受體亞型P2Y12不可逆拮抗劑，同樣經(jīng)過(guò)肝臟CYP450代謝后發(fā)揮作用，其活性代謝產(chǎn)物對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有很強(qiáng)的抑制作用，使出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

替格瑞洛的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氯吡格雷不同，它不經(jīng)肝臟代謝，對(duì)P2Y12受體呈可逆性結(jié)合，半衰期約12 h且作用穩(wěn)定，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。與氯吡格雷相比，替格瑞洛作用迅速、安全性好。Wallentin等[3]研究結(jié)果提示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，可顯著降低心血管原因死亡率、心肌梗死和卒中發(fā)生率。

2 氯吡格雷抵抗

在常規(guī)服用阿司匹林和氯吡格雷的情況下，部分冠心病患者仍殘余較高的血小板聚集活性，這種現(xiàn)象被稱為“阿司匹林抵抗[4]”和(或)“氯吡格雷抵抗[5]”。國(guó)外報(bào)道其發(fā)生率分別為0.4%～35.0%[6]和4%～30%[7]，目前國(guó)內(nèi)因樣本相對(duì)較少，血小板檢測(cè)機(jī)器不同等原因，有關(guān)阿司匹林和氯吡格雷抵抗的流行病學(xué)研究報(bào)道很少。由于氯吡格雷抵抗發(fā)生率較阿司匹林發(fā)生率高，所以氯吡格雷抵抗成為臨床研究熱點(diǎn)[8]。氯吡格雷抵抗有臨床抵抗和實(shí)驗(yàn)室抵抗兩層含義：臨床抵抗指雖然給予氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)化治療，但不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)作用，臨床仍有閉塞性心血管事件發(fā)生；而實(shí)驗(yàn)室抵抗指給予氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)化治療，實(shí)驗(yàn)室仍監(jiān)測(cè)到血小板活性未受到有效抑制。實(shí)驗(yàn)室抵抗不一定會(huì)發(fā)生臨床事件。

氯吡格雷抵抗的機(jī)制尚未闡明，目前所知的主要有基因多態(tài)性和藥物的相互作用等。

2.1 基因多態(tài)性(CYP2C19，ABCB1，PON1) 氯吡格雷在肝臟經(jīng)CYP450酶代謝后發(fā)揮拮抗ADP受體的作用。CYP450酶系統(tǒng)中的CYP2C19酶是氯吡格雷藥物代謝途徑中重要的代謝酶。研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19酶存在多種突變等位基因，中國(guó)人群CYP2C19的變異主要是CYP2C19*2和CYP2C19*3兩種類型，這兩種突變基因均能造成CYP2C19酶活性的降低或完全喪失，從而影響氯吡格雷的療效[9-16]。

根據(jù)DNA測(cè)序CYP2C19基因序列，野生型為快代謝型，突變雜合型為中間代謝型，突變純合型為慢代謝型。我國(guó)各研究中心分別行DNA測(cè)序得出各基因比率不盡相同。梁茜等[17]對(duì)161例PCI術(shù)后患者基因型研究顯示：快代謝型有78例(48.45%)，中間代謝型67例(41.61%)，慢代謝型16例(9.94%)。

在氯吡格雷抵抗基因多態(tài)性機(jī)制中除CYP2C19酶基因多態(tài)性影響氯吡格雷代謝外，尚有研究顯示基因ABCB1多態(tài)性影響氯吡格雷在腸道吸收的報(bào)道[18]，有PON1基因多態(tài)性影響氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化的報(bào)道[19]。

2.2 藥物的相互作用 氯吡格雷通過(guò)在肝臟經(jīng)CYP450 3A4代謝后發(fā)揮作用，凡是通過(guò)CYP450酶系統(tǒng)代謝的藥物難免與氯吡格雷形成競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，影響氯吡格雷代謝，導(dǎo)致抵抗現(xiàn)象發(fā)生。質(zhì)子泵抑制劑是最早被認(rèn)為與氯吡格雷抵抗發(fā)生有關(guān)的藥物[20]。2009年5月歐洲藥品管理局提出氯吡格雷和奧美拉唑之間可能存在相互作用，提出不建議兩者同時(shí)應(yīng)用[21]。

3 血小板聚集功能的檢測(cè)

由于存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，血小板活性是否被抑制不得而知，臨床出現(xiàn)各種方法從不同方面來(lái)檢驗(yàn)用藥后血小板的殘余活性。單一檢測(cè)項(xiàng)目不能充分提示血小板的功能狀態(tài)，不同的檢測(cè)方法其結(jié)果也難互相取代或比較，現(xiàn)無(wú)明確檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)[22]。目前臨床廣泛應(yīng)用比濁法測(cè)定血小板聚集率，應(yīng)用血栓彈力圖聯(lián)合基因檢測(cè)決定抗血小板個(gè)體化治療，而最新的Sonoclot凝血及血小板分析儀又具有自己的特色。

3.1 血小板聚集功能測(cè)定 血小板透光率集合度(比濁法LTA)測(cè)定：LTA是由Salzman等[23]于1960年首次提出的血小板功能檢測(cè)法。LTA首先需要在特定的攪拌條件下測(cè)定尚未發(fā)生凝血反應(yīng)的血漿透光率，隨后加入促凝劑誘導(dǎo)血小板聚集，再次測(cè)定血漿透光率。由于凝血反應(yīng)的程度與血漿濁度成反比，所以凝血反應(yīng)發(fā)生時(shí)，血漿透光率隨之增加，其前后變化的比例則可間接反應(yīng)血小板的聚集率[24]。LTA是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的血小板功能檢測(cè)方法，其缺點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性差，標(biāo)本制備復(fù)雜且檢測(cè)過(guò)程較長(zhǎng)。VerifyNow檢測(cè)血小板聚集：檢測(cè)原理與LTA法相同，但使用纖維蛋白原包裹的珠子放大聚集反應(yīng)，使信號(hào)增強(qiáng)。

3.2 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)檢測(cè) 流式細(xì)胞儀檢測(cè)P2Y12受體特異的舒血管磷酸化蛋白(VASP) ：VASP是一種非基因磷酸纖維化的血小板胞內(nèi)蛋白，其受cAMP級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)，ADP通過(guò)與P2Y12 受體結(jié)合抑制此級(jí)聯(lián)活化。P2Y12 受體通過(guò)激活Gi 信號(hào)傳導(dǎo)抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而減少cAMP濃度，抑制PKA的生成，最終抑制VASP的磷酸化。磷酸化的VASP與P2Y12 受體相關(guān)聯(lián)，起到抑制作用，流式細(xì)胞儀通過(guò)測(cè)量單克隆抗體來(lái)定量磷酸化的VASP[25]。與LTA法相比，P2Y12 受體信號(hào)途徑的特異性和穩(wěn)定性較高，但費(fèi)時(shí)費(fèi)力、價(jià)格昂貴且技術(shù)要求高，從而不能達(dá)到臨床快速檢測(cè)的要求。

3.3 血液凝固全程檢測(cè) 血栓彈力圖(TGE) ：TEG是1948年由德國(guó)人Harret發(fā)明，通過(guò)檢測(cè)凝血過(guò)程中血凝塊黏彈力的變化分析血液的凝血、纖溶等過(guò)程。其工作原理是：在凝血開(kāi)始時(shí)，置于血樣標(biāo)本檢測(cè)杯中的金屬針由于血塊形成和溶解過(guò)程中的應(yīng)切力作用而擺動(dòng)，金屬針旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的信號(hào)經(jīng)電腦軟件處理，形成TEG曲線[26]。TGE從血小板聚集、凝血、纖溶等整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程監(jiān)測(cè)血小板功能，全面評(píng)估凝血全貌、纖溶過(guò)程、血凝塊強(qiáng)度及穩(wěn)定性。 Sonoclot凝血及血小板分析儀：該機(jī)器也是檢測(cè)體外血液自然凝固的過(guò)程，它與TEG不同的是在纖維素形成早期即可檢測(cè)到血液粘滯度改變，而不是在凝血塊形成后才檢測(cè)到血塊強(qiáng)度變化，也就是該機(jī)器能夠檢測(cè)出凝血激活時(shí)間(ACT)，反映凝血因子水平。目前，Sonoclot沒(méi)有確定抗凝藥物使用后的參考值范圍，尚未應(yīng)用于臨床。

4 處理氯吡格雷抵抗的相應(yīng)對(duì)策

針對(duì)雙聯(lián)抗血小板治療而血小板聚集功能仍不達(dá)標(biāo)的患者，臨床應(yīng)調(diào)整治療方案，予以個(gè)體化治療。在院期間加用低分子肝素抗凝，血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體拮抗劑等都能有效應(yīng)對(duì)圍手術(shù)期抵抗現(xiàn)象。以下只對(duì)更改口服藥物策略作簡(jiǎn)要介紹。

4.1 增加氯吡格雷劑量 研究表明，增加氯吡格雷用藥劑量可減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率。對(duì)急診ACS患者使用雙倍劑量至600 mg，可迅速提高患者的血小板抑制率，在PCI術(shù)后同樣使用雙倍劑量至150 mg，也可短期見(jiàn)效。但雙倍劑量會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 加用不同機(jī)制的抗血小板藥物 有研究證實(shí)，三聯(lián)口服抗血小板治療能夠在原有雙聯(lián)抗板的基礎(chǔ)上增加血小板的活性抑制率。臨床應(yīng)用中加用西洛他唑偏多。Park等[26]研究表明，雙倍劑量的氯吡格雷+阿司匹林和阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑抗血小板治療并沒(méi)有明顯差異，然而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4.3 改用替格瑞洛 如上所述，替格瑞洛不經(jīng)肝臟代謝，對(duì)P2Y12受體呈可逆性結(jié)合，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。Wallentin等[3]研究結(jié)果提示，替格瑞洛與氯吡格雷600 mg加倍劑量相比效果更好。替格瑞洛與氯吡格雷相比可顯著降低心血管原因死亡率、心肌梗死和卒中發(fā)生率，是氯吡格雷抵抗患者的新選擇。

5 總結(jié)及展望

在生理止血過(guò)程中，血管收縮、血小板血栓形成及血液凝固三個(gè)過(guò)程相繼發(fā)生并相互重疊，密切相關(guān)。在臨床研究中，我們無(wú)法模擬血管及內(nèi)皮功能，而血小板、凝血因子及各類促凝因子數(shù)量、種類極多，面對(duì)復(fù)雜的凝血機(jī)制，沒(méi)有任何單獨(dú)的試驗(yàn)或工具可以將血小板復(fù)雜的生理過(guò)程及其功能都包括在內(nèi)，因此檢測(cè)結(jié)果很難與臨床結(jié)果相聯(lián)系。多種檢測(cè)方法聯(lián)合應(yīng)用，例如血栓彈力圖和基因檢測(cè)均提示患者有氯吡格雷抵抗，而臨床未必出現(xiàn)血栓事件，臨床為避免術(shù)后不良事件發(fā)生，改用替格瑞洛未免增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

血小板生理的研究范疇非常廣泛，目前的研究仍無(wú)法平衡出血和血栓形成間的矛盾，如何制定血小板檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)及如何應(yīng)用口服抗血小板藥物，有待開(kāi)展更加深入和廣泛的研究。

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Research status and prospect of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome

JIANG Jin-pinga,DU Xiao-mingb,ZHAO Li-meib,MA Shu-meia*

(a.Department of Cardiovascular,b.Department of Pharmacology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Antiplatelet therapy for acute coronary syndrome before and after percutaneous coronary intervention is an extremely important and key step. As the new antiplatelet agents and related platelet function testing methods appearing,antiplatelet therapy in the field of cardiovascular intervention is changing so much. In this paper,the history of oral antiplatelet drugs,clopidogrel resistance related research,platelet function testing method,corresponding strategy for clinical drug resistance,and other aspects of acute coronary syndrome are reviewed.

Acute coronary syndrome; Antiplatelet drugs; Clopidogrel resistance; Platelet aggregation function test

2014-08-24

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院a.第一心血管內(nèi)科，

b.藥學(xué)部，沈陽(yáng) 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201506025

*通信作者