申 佳，楊 瀚

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院，河南洛陽 471000）

綜合防治措施對大劑量阿糖胞苷鞏固治療小兒白血病不良反應(yīng)的預(yù)防作用

申 佳，楊 瀚

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院，河南洛陽 471000）

目的 探討綜合防治措施在大劑量阿糖胞苷鞏固治療小兒白血病過程中對不良反應(yīng)預(yù)防及治療作用。方法

將2010年1月～2013年12月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院接受以阿糖胞苷為主的綜合用藥治療的30例小兒白血病患者分為2組，A組給予綜合防治措施對治療過程中的不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防和治療，B組給予常規(guī)的治療措施。對比其不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析綜合防治措施在不良反應(yīng)預(yù)防及治療中的作用。結(jié)果 A組15例患者共進(jìn)行治療50次，B組15例患者共進(jìn)行治療46次，在鞏固治療中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為藥物熱以及皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒副作用、骨髓抑制等，其中綜合防治組神經(jīng)系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒副作用、藥物熱、皮疹及感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；綜合防治組骨髓抑制的發(fā)生率與常規(guī)治療組無明顯差異，但骨髓抑制分級明顯低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 綜合防治措施應(yīng)用于大劑量阿糖胞苷鞏固治療小兒白血病能夠有效降低治療過程中皮疹、藥物熱、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒副作用、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低骨髓抑制的嚴(yán)重程度，保證患兒安全地完成綜合治療。

綜合防治措施；阿糖胞苷；白血??；鞏固治療；不良反應(yīng)；小兒

阿糖胞苷作為一種嘧啶類的抗代謝藥物，是治療兒童白血病的重要藥物，其主要優(yōu)勢為在與其他抗嘧啶類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不會發(fā)生交叉耐藥性［1］。目前在臨床上為了提高白血病患者的緩解率和生存期限，最常使用的方法就是在對患者機(jī)體不產(chǎn)生不可逆的毒副作用的前提下，盡量提高抗腫瘤藥物的使用劑量［2］。近些年的臨床發(fā)現(xiàn)，通過增加阿糖胞苷的使用劑量，能夠極大延長小兒白血病患者的生存率，但是隨著阿糖胞苷劑量的不斷增加，必然增加臨床毒副作用［3］。為了有效預(yù)防和治療大劑量阿糖胞苷應(yīng)用于小兒白血病鞏固治療中的不良反應(yīng)，探討最佳的防治措施，我們在治療中采用綜合防治措施預(yù)防和治療不良反應(yīng)，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年1月～2013年12月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院接受含阿糖胞苷為主的聯(lián)合方案的30例小兒白血病患者，其中男性為14例，女性為16例，年齡最小為1歲4個(gè)月，最大為13歲5個(gè)月，平均年齡為（5.7±2.1）歲。白血病分型分別為急性白血病雙表型2例，急性淋巴性白血病16例，急性髓系白血病12例。其中16例急性淋巴性白血病均為中危病例，急性髓系白血病中高危4例，中危6例，低危2例。將30例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，A組給予綜合防治措施預(yù)防和治療在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，B組給予以阿糖胞苷為主的聯(lián)合治療方案。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽定知情同意書，兩組患者在性別、年齡、白血病分型方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方案用維甲酸誘導(dǎo)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，其他的急性髓系白血病以及急性白血病雙表型采用DA進(jìn)行誘導(dǎo)治療，患者的病情穩(wěn)定后再繼續(xù)使用原來的治療方案進(jìn)行鞏固治療1個(gè)療程后，選擇大劑量的阿糖胞苷聯(lián)合依托泊苷治療，具體劑量如下：依托泊苷劑量按照100 mg/（m2·d）給予患者，靜脈輸液的時(shí)間設(shè)定為4 h左右，持續(xù)的時(shí)間為1～3 d；阿糖胞苷的劑量按照2 g/m2，靜脈輸液的時(shí)間設(shè)定為12 h左右，持續(xù)為1～3 d。對于急性淋巴性白血病的治療方案為：阿糖胞苷的劑量按照2 g/m2，靜脈輸液的時(shí)間設(shè)定為12 h左右，持續(xù)1～2 d；口服6-巰嘌呤，劑量按照75 mg/m2；靜脈滴定環(huán)磷酰胺，按照1 g/m2劑量給予，靜脈滴定的時(shí)間設(shè)定為1 h，持續(xù)1 d。

1.3 綜合防治措施在患者化療的整個(gè)過程中，做好肛門、口腔以及皮膚處相應(yīng)的消毒以及清潔護(hù)理，另外在化療過程中做好“補(bǔ)液”以及“堿化”處理，其中的補(bǔ)液量按照2 500～3 000 m L/m2，而碳酸氫鈉則按照5 m L/kg的標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充?？诜斓の魍A(yù)防消化道的不良反應(yīng)，口服劑量為4 mg，間隔12 h；口服垂盆草沖劑保護(hù)肝臟；對于處于骨髓抑制期的患者，則要常規(guī)口服腸道抗生素進(jìn)行預(yù)防治療；對于治療過程中出現(xiàn)明顯腸道出血，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查血小板低于20 ×109/L的患者必要時(shí)采取輸注單采血小板；對于治療中出現(xiàn)感染的患者，及早運(yùn)用抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療；對于白細(xì)胞低于1.0×109/L的患者，根據(jù)實(shí)際情況，必要時(shí)使用粒細(xì)胞集落刺激因子；所有化療患者每2 d進(jìn)行1次血常規(guī)檢查，并在化療結(jié)束后檢查患者的肝腎功能，同時(shí)檢查心電圖。

1.4 常見的毒副反應(yīng)的WHO分級標(biāo)準(zhǔn)骨髓抑制以及胃腸道的不良反應(yīng)按照WHO的分級標(biāo)準(zhǔn)，具體分級標(biāo)準(zhǔn)見表1和表2。

表1 骨髓抑制的WHO分級標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 WHO grading standards for myelosuppression

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，例數(shù)＜5的采用精確概率法進(jìn)行檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者心臟和肺部毒性癥狀發(fā)生情況A組、B組出現(xiàn)心臟和肺部毒性癥狀分別為1例次（2.0%）、2例次（4.3%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.2 2組患者肝臟和腎臟的損害情況A組、B組出現(xiàn)肝臟毒性及腎臟毒性癥狀分別為2例次（4.0%）、3例次（6.5%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3 2組患者神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀發(fā)生情況A組、B組出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀分別為8例次（16%）、15例次（32.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 2組患者藥物熱以及皮疹發(fā)生情況A組、B組出現(xiàn)皮疹分別為7例次（14.0%）、16例次（34.8%），出現(xiàn)藥物熱分別為11例次（22.0%）、19例次（41.3%），兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的WHO分級Tab.2 WHO classification of adverse reactions in the digestive system

表3 兩組患者心肺、肝腎毒性，皮疹、藥物熱不良反應(yīng)的比較Tab.3 Comparison of adverse reactions of the lung，liver and kidney，skin rashes，drug fever between patients in Groups A and B［n（%）］

2.5 2組患者消化系統(tǒng)的毒副反應(yīng)兩組比較，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

2.6 2組患者骨髓抑制發(fā)生情況A組、B組出現(xiàn)骨髓抑制分別為48例次（96.0%）、46例次（100.0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在骨髓抑制程度級別分布方面，A組級別明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組、B組并發(fā)感染分別為8例次（16.0%）、15例次（32.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

表4 兩組患者消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的比較Tab.4 Comparison of digestive adverse reactions between patients in Groups A and B［n（%）］

表5 兩組患者骨髓抑制情況的比較Tab.5 Comparison of myelosuppression between patients in Groups A and B［n（%）］

3 討 論

大劑量阿糖胞苷用于小兒白血病患者的鞏固治療，效果良好，但同時(shí)也會產(chǎn)生心肺毒性、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、皮疹、藥物熱、消化系統(tǒng)毒副作用、骨髓抑制等不良反應(yīng)。對于小兒白血病患者而言，若使用常規(guī)治療劑量的阿糖胞苷，其出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的可能性較低；但是，近些年臨床往往使用大劑量阿糖胞苷，在顯著提高患者長期生存率的同時(shí)，也增大了發(fā)生毒副作用的比例［4-6］。阿糖胞苷可通過人體血腦屏障，大劑量使用時(shí)，其血液濃度由0.5μmol/L提升到100μmol/L，有研究顯示腦脊液中的阿糖胞苷濃度大約為血液中的40%左右［7-8］。阿糖胞苷大部分是通過肝臟代謝，大約只有十分之一由腎臟排出，因此大劑量阿糖胞苷會損害患者的肝腎功能。阿糖胞苷對S期的細(xì)胞有極大的殺傷作用，從而使骨髓抑制，并對胃腸道黏膜有損害［9-11］。

為了減少大劑量阿糖胞苷在小兒白血病患者鞏固治療中的不良反應(yīng)，我們針對阿糖胞苷的各種不良反應(yīng)，采取綜合防治及治療措施，結(jié)果顯示綜合防治組患者在皮疹、藥物熱、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒副作用、合并感染等方面發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合防治組在骨髓抑制發(fā)生率方面與常規(guī)治療組無明顯差異，但綜合防治組的骨髓抑制嚴(yán)重程度明顯低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而且綜合防治組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于既往報(bào)道［12-14］。

綜上，綜合防治措施應(yīng)用于小兒白血病大劑量阿糖胞苷鞏固治療中，能夠有效降低治療過程中皮疹、藥物熱、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒副作用、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低骨髓抑制的嚴(yán)重程度，保證患兒安全地完成綜合治療。

［1］施路寧，高志勛，沈陽.阿糖胞苷治療白血病的不良反應(yīng)及防治［J］.中國醫(yī)學(xué)工程，2011，19（7）：170-172.

［2］陳雨，徐之良.刺五加對阿糖胞苷損傷的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的保護(hù)作用［J］.中國小兒血液與腫瘤雜志，2010，15（2）：73-75.

［3］毛建平，趙利東，賈韜，等.含大劑量阿糖胞苷方案治療急性髓系白血病療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（2）：87-91.

［4］中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細(xì)胞白血?。┲袊\療指南（2011年版）［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32（11）：804-807.

［5］劉愛國，胡群，陶紅芳，等.兒童白血病細(xì)胞DNA含量及細(xì)胞周期的臨床分析［J］.中國婦幼保健，2008，23（7）：960-962.

［6］MURRAY CD，MARTIN NM，PATTERSON M，et al.Primary clinical study of FA regimen as consolidation therapy for patients with acute myeloid leukemia［J］.Journal of Tongji University（Medical Science），2011，32（1）：56-60.

［7］栗軍香，張瑞英，呼金田，等.HSP70在小兒急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞中的表達(dá)［J］.中國婦幼保健，2007，22（25）：3586-3588.

［8］孫國華.大劑量阿糖胞苷治療急性髓性細(xì)胞白血病25例療效及不良反應(yīng)觀察［J］.中國社區(qū)醫(yī)師醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，14（19）：351-352.

［9］周妮娜，趙惠君，謝曉恬，等.阿糖胞苷作用下白血病細(xì)胞膜人核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1基因表達(dá)變化研究［J］.中國小兒血液與腫瘤雜志，2012，17（2）：57-61.

［10］周妮娜，謝曉恬.脂質(zhì)體阿糖胞苷治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的研究進(jìn)展［J］.中國小兒血液與腫瘤雜志，2010，15（4）：180-191.

［11］BISHOP TF，MATTHEWS JP，YOUNG GA，et al.Current situation of high-dose cytarabine in treatment of children with acute myeloid leukemia［J］.China Medical Herald，2011，8（22）：8-9.

［12］楊蓉，謝曉恬，蔣莎義，等.阿糖胞苷代謝關(guān)鍵酶活性與大劑量阿糖胞苷治療時(shí)藥物血濃度關(guān)系研究［J］.中國腫瘤臨床，2010，37（13）：742-748.

［13］李威，謝曉恬，蔣莎義，等.阿糖胞苷代謝關(guān)鍵酶基因在兒童惡性血液腫瘤中的表達(dá)［J］.中國小兒血液與腫瘤雜志，2010，15（5）：208-210，234.

［14］儲金華，謝志偉.大劑量阿糖胞苷治療兒童白血病不良反應(yīng)［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2011，32（1）：38-40.

（編輯 國 榮）

Comprehensive prevention and control measures for the treatment of large dose of acarbose consolidate children leukaemia prevention of adverse reactions

SHEN Jia，YANG Han
（New area hospital，the Eirst Affiliated Hospital，Henan University of Science&Technology，Luoyang 471000，China）

Objective To explore integrated preventive and control measures for adverse reactions in the process of high-dose cytarabine consolidation treatment of leukemia in children.Methods We divided 30 patients who

integrated cytarabine treatment for pediatric leukemia in our hospital between January 2010 and December 2013 into Group A and Group B.Group A received integrated preventive measures for preventing and treating adverse reactions during the treatment while Group B received conventional treatment measures.We compared the incidences of adverse reactions between patients in the two groups and analyzed the effect of the integrated preventive and control measures in preventing and treating adverse effects.Results In Group A 15 patients were treated for 50 times，while 15 patients in Group B were treated for 46 times；the main adverse reactions that occurred in the consolidation therapy included myelosuppression，nervous system toxicity，digestive side effects，drug fever and skin rashes.The incidences of nervous system toxicity，digestive side effects，drug fever，rashes，infections and other adverse reactions were significantly lower in the integrated therapy group than in the conventional treatment group；however，the two groups did not differ significantly in the incidence of myelosuppression，but the classification of myelosuppression was significantly lower in the integrated treatment group.Conclusion Integrated preventive and control measures used in high-dose cytarabine consolidation therapy for children with leukemia can effectively reduce the incidence of such adverse reactions as skin rashes，drug fever，nervous system toxicity and digestive side effects and infections，and decrease the severity of myelosuppression to ensure children'safe completion of the integrated treatment.

integrated preventive and control measure；cytarabine；leukemia；consolidation therapy；adverse reaction；children

R557

A

10.7652/jdyxb201505029

2014-08-27

2014-12-29

申佳.E-mail：sj_forever_29@163.com

優(yōu)先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150717.0917.004.html（2015-07-17）