劉蓓 王哲 李坤 馬英囡 王貴花

·論著·

大劑量替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效觀察

劉蓓 王哲 李坤 馬英囡 王貴花

目的研究大劑量替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效。方法選取2011年4月至2013年8月接受治療的86例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，隨機(jī)分成大劑量組(n=43例)和小劑量組(n=43例)，其中大劑量組患者采用大劑量替考拉寧?kù)o脈滴注治療，小劑量組患者采用小劑量考拉寧?kù)o脈滴注治療，跟蹤隨訪，觀察2組患者的療效、癥狀改善、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)情況，并記錄住院時(shí)間。結(jié)果大劑量組患者的痊愈率及總有效率明顯高于小劑量組(P＜0.05);大劑量組患者癥狀改善用時(shí)及住院時(shí)長(zhǎng)均明顯低于小劑量組(P＜0.05);大劑量組患者的細(xì)菌總清除率明顯高于小劑量組患者(P＜0.05)。結(jié)論大劑量替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效顯著，能明顯縮短病程，提供細(xì)菌清除率，且不良反應(yīng)率低，因此具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

替考拉寧;耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染;肺炎，呼吸機(jī)相關(guān)性;療效

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是當(dāng)前醫(yī)院較常見的一種可致機(jī)體感染疾病的細(xì)菌，其感染率在呈不斷上升趨勢(shì)［1］。MRSA感染主要可致膿毒血癥、泌尿系統(tǒng)疾病、骨科疾病以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等多種危害嚴(yán)重的癥狀，其中呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎為其中較難治療的一種呼吸系統(tǒng)感染疾?。?］。近年來，研究表明，替考拉寧對(duì)甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療效果顯著，但由于不良反應(yīng)等情況的存在，對(duì)于替考拉寧的劑量應(yīng)用存在爭(zhēng)議［1，2］，本次研究使用不同劑量替考拉寧進(jìn)行治療，通過對(duì)照方法觀察大劑量替考拉寧對(duì)該病的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年4月至2013年8月于我院接受治療的86例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者(依照MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］)，隨機(jī)分成大劑量組(n=43)和小劑量組(n=43)。其中大劑量組中，男22例，女21例;年齡18～67歲，平均年齡(49±7)歲;原發(fā)性慢性阻塞肺疾病(COPD)34例，肺癌4例，溺水后腦卒中2例，支氣管擴(kuò)張1例，其他2例。小劑量組中男21例，女22例;年齡19～69歲，平均年齡(49±7)歲;原發(fā)性COPD 32例，肺癌5例，溺水后腦卒中2例，支氣管擴(kuò)張2例，其他2例。2組一般資料有均衡性。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)［4］:患者住院期間均使用有創(chuàng)呼吸機(jī)，經(jīng)臨床表現(xiàn)、細(xì)菌檢驗(yàn)、影像檢驗(yàn)、整體體征判定均符合甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者年齡均＞16歲，均自愿參與研究，簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)［5］:排除妊娠期患者、嚴(yán)重肝腎功能不全、對(duì)糖肽類藥物過敏、嚴(yán)重不良反應(yīng)、病情過于嚴(yán)重、未簽署自愿書、其他不符合研究要求者。

1.2.3 治療方法:2組患者均給予替考拉寧(替考拉寧為浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093651)靜脈注射。其中大劑量組患者開始治療3 d內(nèi)，每12小時(shí)進(jìn)行1次替考拉寧的靜脈輸注，劑量為400 mg/次，3 d后保持24 h輸注1次的量;小劑量組患者則在開始治療的第1天，每12小時(shí)進(jìn)行1次輸注，劑量為400 mg/次，1天后保持24 h輸注1次的量。2組均連續(xù)治療2周后，觀察患者異常反應(yīng)，根據(jù)過敏情況適量調(diào)整劑量。

1.3 觀察指標(biāo)觀察2組患者的療效、體溫恢復(fù)用時(shí)、白細(xì)胞水平恢復(fù)用時(shí)、咳嗽消失用時(shí)、血清CRP水平恢復(fù)用時(shí)、住院時(shí)長(zhǎng)、痰液變化，細(xì)菌清除率以及不良反應(yīng)情況［6］，做詳細(xì)記錄。

1.4 療效評(píng)定依照文獻(xiàn)中的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［7］:患者發(fā)燒、咳嗽、肺部濕啰音等病癥表現(xiàn)完全或基本消除，經(jīng)影像學(xué)X線或CT照影提示陰影面積吸收超過75%，則判定為痊愈;患者發(fā)燒、咳嗽、肺部濕啰音等病癥表現(xiàn)較治療前有顯著改善，經(jīng)影像學(xué)X線或CT照影提示陰影面積吸收不低于50%，則判定為顯效;患者發(fā)燒、咳嗽、肺部濕啰音等病癥表現(xiàn)較治療前有好轉(zhuǎn)，但經(jīng)影像學(xué)X線或CT照影提示陰影面積吸收低于50%，則為有效;患者患者發(fā)燒、咳嗽、肺部濕啰音等病癥表現(xiàn)較治療前無明顯改變，甚至惡化，則為無效。總有效率=痊愈率+顯效率。另治療2周后，檢驗(yàn)室對(duì)患者的痰液和血液進(jìn)行培養(yǎng)，檢查細(xì)菌清除率，較治療前比較分成完全清除、部分清除、無清除、無法判斷4個(gè)級(jí)別，其中完全清除率+部分清除率=總清除率［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的療效比較大劑量組患者的治愈率和總有效率分別為65.1%、86.0%，小劑量組患者的治愈率和總有效率分別為48.8%、67.4%，顯著低于大劑量組(P＜0.05)。見表1。

表1 2組患者的療效比較n=43，例(%)

2.2 2組患者癥狀恢復(fù)用時(shí)及住院時(shí)長(zhǎng)比較大劑量組患者的體溫恢復(fù)用時(shí)、白細(xì)胞水平恢復(fù)用時(shí)、咳嗽消失用時(shí)、血清CRP水平恢復(fù)用時(shí)、住院時(shí)間明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

表2 2組患者癥狀恢復(fù)用時(shí)及住院時(shí)長(zhǎng)比較n=43，d，±s

表2 2組患者癥狀恢復(fù)用時(shí)及住院時(shí)長(zhǎng)比較n=43，d，±s

組別體溫恢復(fù)白細(xì)胞水平恢復(fù)咳嗽消失血清CRP 水平恢復(fù)住院時(shí)間大劑量組5.31±1.247.21±1.036.38±1.329.36±2.4115.83±2.48小劑量組7.25±1.329.32±2.158.45±1.4112.32±2.3420.43±3.42 t值-4.782-3.832-4.629-3.914-5.821 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 2組患者細(xì)菌清除情況比較大劑量組患者的完全清除率及總清除率分別為53.5%、72.0%，小劑量組患者的完全清除率及總清除率分別為37.2%、51.2%，顯著低于大劑量組(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患者細(xì)菌清除情況比較n=43，例(%)

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較小劑量組患者有2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為4.7%，1例出現(xiàn)腹瀉，1例為血肌酐上升。大劑量組患者有3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為7.0%。1例體溫再次升高，1例腹瀉，1例血肌酐上升。2組的不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

近年來在醫(yī)院感染中MRSA檢出率呈上升趨勢(shì)，MRSA感染可致多種危及患者生命的重癥疾病，其中呼吸機(jī)性肺炎就為較典型的一種［9］。MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎主要表現(xiàn)為體溫上升、咳嗽、肺部濕啰音、嚴(yán)重可致呼吸衰竭。臨床常使用β內(nèi)酰胺類抗生素藥物治療該病，但MRSA極易產(chǎn)生耐藥性，以致該細(xì)菌的感染率至高不下，所以β內(nèi)酰胺類抗生素藥物對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療難以見效。近年來，新型糖肽類抗感染藥物用于呼吸道感染的治療研究成為熱點(diǎn)，不少研究報(bào)道:替考拉寧對(duì)MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效顯著，但對(duì)于藥物的劑量應(yīng)用存在一定的異議［10］。本次研究對(duì)此問題作了驗(yàn)證，研究選取了86例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，隨機(jī)分成了2組，分別采用大劑量替考拉寧和小劑量替考拉寧?kù)o脈輸注治療，結(jié)果證實(shí)在二組患者不良反應(yīng)無差異的情況下，大劑量替考拉寧治療MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎較小劑量治療效果更佳。

MRSA對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素藥物的耐藥性主要原理是［11］:MRSA在后天能夠獲得PBP2a基因編碼(屬于mecA基因編碼)片段，該片段與β內(nèi)酰胺類抗生素藥物的結(jié)合力較低，從而是藥物無法較好的發(fā)揮藥效，不能阻止MRSA的繁殖生長(zhǎng)，除此之外，研究報(bào)道，MRSA除含有此耐藥作用片段外，還含有其他種類抗菌藥物相關(guān)的耐藥基因編碼片段［11］，因此對(duì)于MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療較棘手。而新型的糖肽類抗菌藥物普考拉寧對(duì)MRSA的殺傷作用非常顯著，該藥物作用機(jī)制主要為接觸MRSA后很快進(jìn)入細(xì)菌的細(xì)胞膜，連接UDP-N-乙酰壁(細(xì)胞壁的前體)氨酸中最后2個(gè)氨基酸的二肽形成復(fù)合物，阻礙細(xì)胞壁前體向細(xì)胞壁轉(zhuǎn)換所需肽原料及能量的轉(zhuǎn)運(yùn)，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，并且該類復(fù)合物會(huì)在MRSA細(xì)胞膜中堆積，對(duì)細(xì)胞膜正常轉(zhuǎn)運(yùn)功能造成阻礙，并損傷細(xì)胞膜本身，由此對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜及細(xì)胞壁的雙重?fù)p害，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡消除。而在本次研究中很好的證實(shí)了替考拉寧對(duì)MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的作用，2組患者的總有效率分別為86.0%、67.4%，與以往β內(nèi)酰胺類抗生素藥物治療效果相比，均呈現(xiàn)顯著性。

雖然，替考拉寧對(duì)MRSA感染呼吸相關(guān)性肺炎的治療效果顯著，但大量研究相比較發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用替考拉寧劑量不同時(shí)，各治療效果間呈現(xiàn)顯著的差異［12］。對(duì)此替考拉寧用于治療MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的最佳劑量成為了研究熱點(diǎn)。有研究提出替考拉寧血藥的最低濃度為13 mg/L，因此成人每天體內(nèi)的劑量至少要達(dá)到600 mg才能對(duì)MRSA細(xì)菌正常發(fā)揮藥效。有研究得出:當(dāng)患者機(jī)體內(nèi)替考拉寧Cmin維持在13 mg/L時(shí)，治療的有效率可達(dá)89%，并通過對(duì)三種劑量(＞36、24～36、＜24 mg/L)分別治療MRSA感染的效果中得出前3 d的給藥量積累到36 mg/kg，便可維持最小濃度在13 mg/L以上。我國(guó)學(xué)者李昊等［12］在相關(guān)研究中，得出起始負(fù)荷量對(duì)替考拉寧最小血藥濃度的維持有密切相關(guān)性，且給予起始負(fù)荷量與無起始負(fù)荷量治療的不良反應(yīng)無明顯差異(P＞0.05)?；谝陨涎芯炕A(chǔ)，本次研究分析了大劑量替考拉寧治療MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效，將患者分成2組，分別用大劑量和小劑量替考拉寧治療，結(jié)果證實(shí)大劑量組患者的痊愈率和總有效率均明顯高于小劑量組(P＜0.05)，表明大劑量替考拉治療MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的效果較小劑量治療強(qiáng);在各癥狀用時(shí)及住院時(shí)長(zhǎng)比較中，大劑量組均明顯低于小劑量組(P＜0.05)，表明大劑量替考拉寧比小劑量治療MRSA感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎用時(shí)更少，明顯縮短了病程。另在2組的不良反應(yīng)率的比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明大劑量替考拉寧對(duì)不良反應(yīng)率無提升影響。

綜上所有研究，大劑量替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效顯著，能明顯縮短病程，提供細(xì)菌清除率，且不良反應(yīng)率低，因此具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1唐健，朱章華.利奈唑胺、替考拉寧與萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性重癥肺炎的臨床研究.醫(yī)學(xué)信息(下旬刊)，2010，23: 59-60.

2張獻(xiàn)全，張安，王鵬飛，等.替考拉寧治療ICU耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的療效觀察.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19:3099-3101.

3黃麗蓉，萬梅，劉勝，等.呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎高危因素分析及非藥物性護(hù)理預(yù)防對(duì)策.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21:546-548.

4Kuhn J，Gressner OA，Gotting C，et al.Increased serum xylosyl transferase activity in patients with liver fibrosis.Clin Chim Actm，2009，409:123-126.

5符泉井，李昭祺.引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎相關(guān)因素的多元回歸分析.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20:1591-1592.

6姚孟英，邢麗華，張慶憲，等.替考拉寧與利奈哩胺治療MRSA感染的臨床比較.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22:2183-2185.

7King P，Lomovskaya O，Griffith DC，et al.In vitro pharmacodynamics of levofloxacin and other aerosolized antibiotics under multiple conditions relevant to chronic pulmonary infection in cystic fibrosis.Antimicrob A-gents Chemotherap，2010，54:143-148.

8朱愛江，徐磊.利奈唑胺與萬古霉素治療耐甲氧西林金葡菌所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的比較.中國(guó)藥房，2010，21:730-732.

9施毅，劉又寧.甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌肺炎的診斷與治療.中國(guó)感染與化療雜志，2011，11:417-419.

10賈曉梅，賈淑敏，胡志娟.利奈唑胺、替考拉寧和萬古霉素對(duì)耐甲氧西林表皮葡萄球菌體外抗菌活性的影響.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20:2501-2502.

11Luyt CE，Clavel M，Guntupalli K，et al.Pharmacokinetics and lung delivery of PDD S-aerosolized amikacin(NKTR-061)in intubated and mechanically ventilated patients with nosocomial pneumonia.Critical Care，2009，13:8200.

12李昊，王雪，董海燕，等.ICU患者替考拉寧給藥方式及藥物濃度監(jiān)測(cè)的臨床意義探討.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，5:538-544.

R 563.112

A

1002-7386(2015)02-0218-03

2014-10-22)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．020

050051河北省石家莊市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科