黃 艷 綜述，劉錦平 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610072)

CYP2D6基因多態(tài)性與他莫昔芬代謝及療效的 相關(guān)性研究進(jìn)展

黃 艷1綜述，劉錦平2△審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610072)

他莫昔芬(tamoxifen，TAM)是雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。CYP2D6是TAM代謝的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性與TAM的代謝及其療效的關(guān)系備受關(guān)注?，F(xiàn)對CYP2D6基因多態(tài)性與TAM的代謝及其療效的關(guān)系研究進(jìn)展做簡要綜述。

他莫昔芬；CYP2D6；基因多態(tài)性；乳腺癌；代謝；療效

乳腺癌是中國女性最常見的癌癥，其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢。據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)(GLOBOCAN)報道：每年中國乳腺癌新發(fā)數(shù)量和死亡數(shù)量分別占全世界的12.2%和9.6%[1]。雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性的乳腺癌患者占所有乳腺癌的60%～70%[2]。因此針對ER通路的內(nèi)分泌治療，是ER陽性乳腺癌患者全身治療的重要組成部分。研究表明絕經(jīng)前或絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌患者，術(shù)后接受5年他莫昔芬(tamoxifen，TAM)輔助治療，可降低乳腺癌患者每年47%的復(fù)發(fā)風(fēng)險及26%的死亡風(fēng)險。對于未接受過治療的ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，TAM可獲得約50%的客觀有效率或疾病穩(wěn)定[3]。最新研究顯示延長TAM治療時間至10年的乳腺癌患者比服用5年TAM的乳腺癌患者死亡率降低25%[4，5]。在2014年ASCO會議上報告了對TEXT/SOFT這兩個大型臨床實驗結(jié)果進(jìn)行的聯(lián)合分析，也沒有否認(rèn)TAM在ER陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療中的地位。所以TAM現(xiàn)在依然是ER陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的基本用藥。但是TAM的獲益不是絕對的，仍有約50%的ER陽性乳腺癌患者對 TAM治療耐藥，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[6]。因此TAM的耐藥機制及尋找耐藥的預(yù)示標(biāo)志物一直被廣泛的研究。但目前卻缺乏能被各界共同認(rèn)可的TAM療效的預(yù)示劑。近年來，隨著臨床遺傳藥理學(xué)的發(fā)展，CYP2D6基因多態(tài)性與TAM的代謝及其療效的關(guān)系備受關(guān)注。雖然2006年美國FDA顧問委員會建議使用TAM之前，應(yīng)當(dāng)檢測患者CYP2D6基因多態(tài)性，但目前尚未獲得批準(zhǔn)。

1 TAM的代謝

TAM為人工合成的非膽固醇類抗雌激素藥物。TAM與ER結(jié)合后，誘導(dǎo)改變受體的三維空間構(gòu)型，阻止受體與DNA上雌激素有關(guān)反應(yīng)成分相結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄等過程不能正常進(jìn)行，阻止雌激素發(fā)揮作用[7]，抑制激素依賴性乳腺腫瘤細(xì)胞的生長，達(dá)到治療乳腺癌的目的。但TAM是一種前體藥物，在體內(nèi)與ER親和力低，經(jīng)CYP2D6代謝(圖1)，產(chǎn)生不同種類和濃度的代謝產(chǎn)物[8，9]。其中主要以4-羥基-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)和4-羥基他莫昔芬為主。與TAM相比，endoxifen與ER的親和力提高了100倍，抑制激素依賴的乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)增的能力提高了3～100倍。4-羥基他莫昔芬具有與endoxifen同樣的特點，與ER結(jié)合力強[8，10，11]，并且抑制雌激素刺激腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增的能力也強。但4-羥基他莫昔芬在他莫昔芬的初級產(chǎn)物中所占比例不到10%，而endoxifen血漿濃度較4-羥基他莫昔芬高5～10倍[9]。上述表明在藥理方面，endoxifen作用更為重要。

圖1 TAM體內(nèi)代謝模式圖

2 CYP2D6基因多態(tài)性

由圖1可知CYP2D6是TAM的代謝關(guān)鍵酶。CYP2D6是細(xì)胞色素酶P450(CYP450)家族的一種重要代謝酶，其基因定位于第22號染色體(22q13.1)上，由497個氨基酸組成，主要在肝臟中表達(dá)，占肝CYP450酶蛋白總量的2%。但 CYP2D6卻能代謝約25%的臨床常用藥物[12]，而其中50%的藥物的代謝會受其基因多態(tài)性的影響[13]。目前已經(jīng)在CYP2D6 中發(fā)現(xiàn)了70多種突變等位基因[14]，主要是單核苷酸突變(SNPs，即單個堿基的缺失、插入引起讀碼框架移位或堿基替換引起氨基酸的改變)、大片段基因的丟失以及多基因拷貝(基因的復(fù)制或擴(kuò)增)，這些突變使CYP2D6基因呈現(xiàn)出多態(tài)性。CYP2D6基因突變使被翻譯的酶蛋白表現(xiàn)為活性減少、“正常”及活性增強，也使機體對藥物代謝的速度明顯不同。根據(jù)這種差異可將人群分4種類型：慢代謝型(poor metabolizers，PM)、中代謝型(intermediate metabolizers，IM)、泛代謝型(extensive metabolizers，EM)和超快代謝型(ultra-rapid metabolizers，UM)。其中UM者攜帶兩個正常等位基因，PM者攜帶兩個無效等位基因，而IM者攜帶致酶功能降低的等位基因[15～17]。PM等位基因沒有CYP2D6酶活性，無蛋白表達(dá)，相關(guān)的等位基因為：*3/*4/*5/*6；IM等位基因CYP2D6 酶活性較低，可能受損，相關(guān)的等位基因為*9/*10 /*41；EM等位基因CYP2D6酶活性正常； UM等位基因CYP2D6酶活性最高。一般來講，正?；蚣兒献诱?C/C)的酶活性大于突變基因純合子和突變基因雜合子者的酶活性，而等位基因同時突變者活性最低，且基因型和表型之間有很好的相關(guān)性。

3 CYP2D6基因多態(tài)性與TAM代謝

Goetz等[18]的研究顯示，CYP2D6不同的基因表型影響了TAM的代謝。Brauch等[19]研究發(fā)現(xiàn)不同基因型的CYP2D6 對TAM的代謝不同，產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物濃度不同，其中等位基因缺失的弱代謝者血漿中的活性TAM濃度最低，而攜帶基因多個拷貝的超快代謝者血漿活性TAM(4-羥基他莫昔芬和endoxifen)濃度最高。Jin等[20]對他莫昔芬活性代謝產(chǎn)物，尤其endoxifen的生物利用度與 CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系進(jìn)行了研究，得出的結(jié)論顯示：endoxifen血漿濃度在Wt/Wt(野生型)較高，在Wt/Vt(雜合子)和Vt/Vt(純合子)中明顯降低(P= 0.003)。最近，Saladores等[21]對587例絕經(jīng)前乳腺癌患者中的endoxifen的血漿濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系進(jìn)行研究，得出CYP2D6使約53%的TAM代謝為endoxifen(R2=0.53；P< 10-7)，而等位基因缺失的PM患者血漿中的endoxifen、4-羥基他莫昔芬及氧化N-去甲基他莫昔芬濃度較IM和EM中低。上述研究顯示CYP2D6基因的突變使TAM的活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度降低。

4 CYP2D6基因多態(tài)性對TAM療效的影響

根據(jù)上述研究我們可以得出這樣一個推測：CYP2D6作為TAM的關(guān)鍵酶其基因的突變使TAM的活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度降低，而因為TAM活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度降低進(jìn)而影響了TAM的臨床療效[22]。最早認(rèn)為CYP2D6突變與TAM療效相關(guān)的報道來自Goetz等[23]對絕經(jīng)后ER陽性的乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗報告。223例入組患者接受每天20 mg的TAM治療，并按CYP2D6*4突變類型進(jìn)行基因分型，他們測定了190例患者的CYP2D6*4基因型，并中位隨訪11.4年，發(fā)現(xiàn)CYP2D6*4與患者預(yù)后差有關(guān)。CYP2D6*4與無復(fù)發(fā)生存時間(relapse-free time，RFT；P= 0.023)及無病生存(disease-free survival，DFS；P= 0.012)相關(guān)，但與總生存(Overall survival，OS；P= 0.169)無關(guān)。Schroth等[24]進(jìn)行了進(jìn)一步的回顧性研究，納入了206例服用TAM的患者以及280例未服用TAM的患者。結(jié)果顯示口服TAM并攜帶CYP2D6突變純合子的患者的DFS和RFT更短，但OS無差異。來自美國和德國的大樣本回顧性研究了1325例口服TAM 的患者，其結(jié)論與Schroth相似[25]。Thompson等[26]檢測了618例服用TAM患者的33對CYP2D6等位基因(CYP2D6*4/*5/*10等)，研究結(jié)果顯示CYP2D6基因中只要發(fā)生了等位基因的變異即口服TAM患者的DFS更差。Karle等[27]得出結(jié)論，用TAM來治療ER陽性的晚期乳腺癌患者，CYP2D6野生型有更好的生存率。Zafra-Ceres等[28]研究了西班牙90名ER陽性乳腺癌患者的基因多態(tài)性與TAM代謝的關(guān)系，結(jié)果表示CYP2D6 *4 / *4基因型顯著降低4-OH他莫昔芬和endoxifen水平，并得出攜帶CYP2D6 *4 / *4基因型的患者的TAM療效較差。以上研究顯示CYP2D6基因突變使TAM的療效降低，并認(rèn)為CYP2D6基因多態(tài)性是預(yù)測TAM療效的一個獨立的指標(biāo)[29]。

但有的試驗結(jié)果卻與之并不相同。Abraham等[30]研究了英國的3155例口服TAM的乳腺癌患者，其研究顯示口服TAM乳腺癌患者的生存率與CYP2D6突變之間缺乏相關(guān)性，他認(rèn)為臨床檢測CYP2D6基因多態(tài)性的意義不大[30]。另一個來自瑞典的研究顯示，在二期和三期乳腺癌中患者攜帶CYP2D6突變純合子型基因比攜帶雜合子和野生型基因更有生存優(yōu)勢[31]。Nowell 等調(diào)查了美國癌癥研究中心337例乳腺癌患者，認(rèn)為CYP2D6突變對降低復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險有一定的作用[32]。在ATAC臨床試驗中Rae等[33]觀察到在應(yīng)用TAM輔助治療中，CYP2D6突變(EM，IM或PM)與ER +早期乳腺癌的預(yù)后沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著關(guān)聯(lián)。在BIG 1-98試驗中Regan 等[34]研究結(jié)論與ATAC的結(jié)果非常相似。在2010年圣安東尼奧乳腺癌研討會中報道了BIG1- 98試驗的結(jié)果：CYP2D6純合子的表型(PM)或雜合子表型(IM)與CYP2D6野生型在乳腺癌的事件風(fēng)險相關(guān)性中沒有統(tǒng)計學(xué)意義。因此2011年的ASCO[35]不推薦常規(guī)使用CYP2D6的基因分型作為TAM治療策略的指標(biāo)。所以CYP2D6 基因多態(tài)性能否成為評價乳腺癌患者接受他莫昔芬治療療效的1項預(yù)測因素尚還需要進(jìn)一步的研究。

5 結(jié)語和展望

綜上所述，分析現(xiàn)有關(guān)于CYP2D6多態(tài)性與TAM療效的相關(guān)文獻(xiàn)，得出了不同的結(jié)論。這可能與腫瘤的非均質(zhì)性、數(shù)據(jù)的收集、分析和解釋等存在差異和樣本量過少等原因有關(guān)，而且患者治療的依從性也是一個比較重要的影響因素。眾所周知，長期口服TAM會產(chǎn)生各種副反應(yīng)，如潮熱、性生活不適等，強烈影響了乳腺癌患者的生活質(zhì)量[36]，并且對長期口服TAM使子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率增高的顧慮[37]，這導(dǎo)致了患者治療依從性的降低。但TAM在ER陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療中的地位毋庸置疑。盡管現(xiàn)在很多結(jié)論尚存爭議，但是找出TAM療效的預(yù)測因素十分重要，因此研究CYP2D6基因多態(tài)性與TAM療效的相關(guān)性有重要意義。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展[38]，使乳腺癌的個體化治療成為當(dāng)前的一個研究熱點。所謂的個體化治療指的是一種基于個體藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)信息，根據(jù)特定人群中個人的具體病情、病因和基因多態(tài)性提供的針對性治療和最佳處方用藥的新型治療方法?，F(xiàn)乳腺癌的內(nèi)分泌治療比較成熟，但因為個體化差異的存在，單就用藥而言不是每一個ER陽性乳腺癌患者都能從內(nèi)分泌治療中獲益。雖然現(xiàn)在很多結(jié)論尚存爭議，但是CYP2D6基因的多態(tài)性為TAM個體化治療提供了研究思路。

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The progress between CYP2D6 gene polymorphism and breast cancer patients taking tamoxifen efficacy

HUANG Yan1，LIU Jin-ping2△

R655.8

B

1672-6170(2015)03-0170-04

2015-02-09；

2015-03-10)

△ 通訊作者，碩士生導(dǎo)師