趙林靜，張磊，石計(jì)朋

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，新鄉(xiāng) 453100；2.鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院消化內(nèi)一科，鄭州 450000；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院新生兒科，新鄉(xiāng) 453100)

酪酸梭菌二聯(lián)活菌散預(yù)防極低出生體質(zhì)量?jī)簤乃佬孕∧c結(jié)腸炎112例

趙林靜1，張磊2，石計(jì)朋3

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，新鄉(xiāng) 453100；2.鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院消化內(nèi)一科，鄭州 450000；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院新生兒科，新鄉(xiāng) 453100)

目的 評(píng)價(jià)酪酸梭菌二聯(lián)活菌散預(yù)防新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的效果和安全性。方法 采用前瞻性、隨機(jī)、空白對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法，將232例患兒納入研究，其中210例完成研究。對(duì)照組98例給予常規(guī)治療，治療組112例除常規(guī)治療外，加用酪酸梭菌二聯(lián)活菌散，每次0.5袋，bid；攝入活菌量5×106CFU·d-1。均連續(xù)治療7 d。結(jié)果 與對(duì)照組比較，治療組NEC發(fā)生率無明顯降低趨勢(shì)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR：0.471，95%CI：0.196～1.134)。但將發(fā)生NEC及死亡的風(fēng)險(xiǎn)作為整體分析，治療組該風(fēng)險(xiǎn)顯著下降 (RR：0.438，95%CI：0.196～0.978)。結(jié)論 酪酸梭菌二聯(lián)活菌散對(duì)早產(chǎn)兒有潛在的益處，可降低NEC風(fēng)險(xiǎn)。

酪酸梭菌二聯(lián)活菌散；極低出生體質(zhì)量?jī)?；壞死性小腸結(jié)腸炎，新生兒

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)是新生兒尤其是早產(chǎn)兒中最常見的急腹癥，NEC的發(fā)生與胎齡/體質(zhì)量比值呈負(fù)相關(guān)[1]。NEC是多種因素聯(lián)合作用所致的疾病，尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)生于無菌的動(dòng)物模型體內(nèi)[2]。正常菌群減少、致病菌增加是NEC發(fā)生的重要因素之一。早產(chǎn)兒大多數(shù)系剖宮產(chǎn)出生，無法實(shí)施母乳喂養(yǎng)，并且常由于使用抗菌藥物造成胃腸道內(nèi)正常菌群建立延遲[3]。近期一項(xiàng)系統(tǒng)性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，酪酸梭菌二聯(lián)活菌散能夠顯著降低NEC發(fā)生[4]。有關(guān)酪酸梭菌預(yù)防NEC的報(bào)道筆者較少看到報(bào)道，國(guó)外常使用的菌株及其作用不能代表國(guó)內(nèi)使用的藥物[5]。2008年7月25日至2012年7月31日，筆者通過隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)對(duì)使用酪酸梭菌二聯(lián)活菌散預(yù)防極低出生體質(zhì)量?jī)篘EC發(fā)生的預(yù)防作用和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit，NICU)住院的極低出生體質(zhì)量NEC患兒232例。除外嚴(yán)重心肺疾病、嚴(yán)重感染、先天性消化道畸形、先天性遺傳性疾病、已處于NECⅠA-ⅠB階段的患兒以及圍產(chǎn)資料不完整的患兒。共有210例完成研究。本研究經(jīng)過新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每例患兒進(jìn)入試驗(yàn)前，均告知其父母本研究目的和方法，經(jīng)患兒家長(zhǎng)知情同意后簽署知情同意書。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本研究為前瞻性、隨機(jī)、空白對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將入選病例進(jìn)行編號(hào)，分為2組，隨機(jī)數(shù)字末尾數(shù)為奇數(shù)進(jìn)入對(duì)照組，偶數(shù)進(jìn)入治療組。治療組每日口服酪酸梭菌二聯(lián)活菌散(山東科興生物制品有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20020014，每袋含藥粉0.5 g，含酪酸梭菌活菌數(shù)不低于1.0×107CFU·g-1、嬰兒型雙歧桿菌活菌量1.0×108CFU·g-1)0.5 g加入溫開水3 mL稀釋，po；對(duì)照組口服安慰藥(市售葡萄糖粉0.5 g加溫開水3 mL稀釋)。采用隨機(jī)表編號(hào)告知治療者分配編號(hào)，確定空白對(duì)照或是干預(yù)治療，主管醫(yī)生及護(hù)士均未被告知所喂養(yǎng)的是藥物或安慰藥。觀察期間不使用任何含益生菌的制劑或食物。所有受試對(duì)象均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組頒布的早產(chǎn)兒管理指南進(jìn)行臨床管理[6]。對(duì)患兒母親產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)情況進(jìn)行對(duì)比分析，如產(chǎn)前有無胎盤早剝、胎膜早破等；是否使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物；產(chǎn)時(shí)情況如分娩方式，有無知悉搶救病史等。兩組患兒常規(guī)治療方案主要為普通配方奶喂養(yǎng)，部分靜脈營(yíng)養(yǎng)支持；不能經(jīng)口喂養(yǎng)的患兒則使用全胃腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)支持；呼吸困難明顯的患兒，給予呼吸支持，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇機(jī)械通氣或者經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣；對(duì)于住院期間合并感染的患兒，給予抗菌藥物。同時(shí)記錄患兒喂養(yǎng)方式及時(shí)間、抗菌藥物使用時(shí)間、腸外營(yíng)養(yǎng)使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣時(shí)間及吸氧時(shí)間。

極低出生體質(zhì)量?jī)荷蟊M早開奶(一般不超過生后12 h)，如果能耐受，慢慢增加奶量，每天記錄并評(píng)價(jià)，如有喂養(yǎng)不耐受跡象，如胃殘留物、腹脹、腹瀉或嘔吐則停止腸內(nèi)喂養(yǎng)，不符合經(jīng)口喂養(yǎng)條件的常選用間歇鼻飼法或者開始僅給予微量喂養(yǎng)。

1.3 觀察指標(biāo) 采用調(diào)查表的方式收集兩組患兒臨床資料，包括：①產(chǎn)前因素，有無胎盤早剝、胎膜早破、妊娠高血壓綜合征等疾病；產(chǎn)前是否使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物；②產(chǎn)時(shí)情況，分娩方式、有無窒息搶救病史、阿氏評(píng)分；③患兒一般狀況及住院期間情況，性別、胎齡、出生體質(zhì)量、納入研究時(shí)體質(zhì)量、研究結(jié)束時(shí)體質(zhì)量、出生時(shí)窒息情況、肺透明膜病、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、呼吸衰竭等疾病的發(fā)生情況，喂養(yǎng)方式及其時(shí)間、抗菌藥物使用天數(shù)、腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)、使用機(jī)械通氣天數(shù)、經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣天數(shù)、吸氧天數(shù)。阿普加評(píng)分參考《實(shí)用新生兒學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)。

NEC診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用新生兒學(xué)》，根據(jù)新生兒NEC修正Bell分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NEC進(jìn)行診斷及分級(jí)[7]，分為ⅡA-ⅢB期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料均為偏態(tài)分布，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共232例患兒納入研究，其中脫落9例(原因不明)，剔除患兒13例(調(diào)查表填寫不規(guī)范3例，家屬要求退出研究10例)，實(shí)際完成210例，其中治療組112例，對(duì)照組98例。

兩組產(chǎn)婦一般情況比較，胎盤早剝、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎等疾病發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

兩組患兒的一般狀況、常見疾病發(fā)生情況和常規(guī)治療情況具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2～4。治療組與對(duì)照組相比，早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中膿毒血癥發(fā)生率，治療組2.68%，對(duì)照組3.06%；肺炎發(fā)生率，治療組 6.25%，對(duì)照組5.10%；胃食管反流發(fā)生率，治療組5.36%，對(duì)照組11.22%；喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率，治療組22.32%，對(duì)照組24.49%。見表3。

2.2 NEC發(fā)生率及死亡情況分析 NEC發(fā)生率，治療組6.25%，對(duì)照組13.27%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患兒NEC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)0.471(95%CI：0.196～1.134)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；純核劳?，治療組1例(0.89%)，對(duì)照組2例(2.04%)；將死亡患兒數(shù)與NEC患兒數(shù)作為一個(gè)整體進(jìn)行分析后，治療組發(fā)生死亡或NECⅡA-ⅢB階段風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組，危險(xiǎn)度RR =0.438(95%CI：0.196～0.978)，見表5。

表1 兩組產(chǎn)婦患病情況 例

表2 兩組患兒一般狀況

表3 兩組患兒各種常見疾病發(fā)生情況 例

表4 兩組患兒常規(guī)治療情況分析 d

表5 NEC發(fā)生率及死亡情況分析 例

2.3 安全性評(píng)價(jià) 治療期間，兩組患兒均未出現(xiàn)不良事件和藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。發(fā)生肺炎、敗血癥及死亡的患兒標(biāo)本檢查如痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)中均沒有發(fā)現(xiàn)酪酸梭菌活菌或嬰兒型雙歧桿菌活菌增長(zhǎng)。

3 討論

壞死性小腸結(jié)腸炎主要發(fā)生于早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量?jī)?，發(fā)病率高達(dá)7%，病死率15%～30%，存活患兒常會(huì)遺留不同程度的后遺癥，包括腸狹窄、短腸綜合征、反復(fù)發(fā)作的膿毒血癥、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和神經(jīng)發(fā)育障礙等[8-9]。

低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生NEC的概率及死亡率均高，益生菌能通過防止有害腸道菌群的遷移降低NEC的發(fā)生[10-11]。早產(chǎn)兒出生后腸道菌群定植過程復(fù)雜，決定菌群種類、數(shù)量、組成結(jié)構(gòu)的因素較多，主要包括胎齡、生產(chǎn)方式[12]、喂養(yǎng)方式[13]、生活環(huán)境[14-15]、是否住院和抗菌藥物的應(yīng)用等[16-17]。早產(chǎn)兒生后常與母親隔離，在相對(duì)無菌的重癥監(jiān)護(hù)室中。配方乳人工喂養(yǎng)、常規(guī)腸道外營(yíng)養(yǎng)以及常規(guī)使用抗菌藥物預(yù)防感染，可導(dǎo)致腸道內(nèi)共生菌定植延遲和菌群多樣性缺乏，而致病菌大量異常定植[2，17-18]。

一些學(xué)者提出口服益生菌作為極低出生體質(zhì)量?jī)旱某Ｒ?guī)治療方法是安全的[19]。酪酸梭菌二聯(lián)活菌散是新一代微生態(tài)制劑-產(chǎn)酪酸菌制劑，可促進(jìn)雙歧桿菌等腸道有益菌的生長(zhǎng)；分泌酪酸菌素，有效抑制有害菌，清除腸道有害菌群及毒素，恢復(fù)腸道菌群平衡[20]，避免腸道內(nèi)環(huán)境使其不被抗菌藥物破壞；其大量分泌的酪酸可作為腸黏膜細(xì)胞主要的營(yíng)養(yǎng)成分，增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能、降低腸道通透性，防止腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位[21]。

目前普遍認(rèn)為益生菌與腸上皮細(xì)胞共同構(gòu)成了腸道的屏障，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分泌IgA，增強(qiáng)腸道免疫作用；益生菌還可以減少過度的細(xì)胞凋亡，抑制機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)。益生菌可能通過這些作用機(jī)制降低極低出生體質(zhì)量?jī)篘EC的發(fā)病率。

一些學(xué)者報(bào)道使用益生菌NEC或死亡發(fā)病率較低[13，22]，本研究顯示對(duì)照組和治療組NEC的發(fā)病率和死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但將NEC和死亡的發(fā)生總?cè)藬?shù)作為整體后重新分析，可以發(fā)現(xiàn)治療組發(fā)生死亡或NECⅡA-ⅢB階段的風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組。因此，本研究并不能證明配方奶中加入酪酸梭菌二聯(lián)活菌散能夠減少NEC的發(fā)生，但將死亡率和NEC的風(fēng)險(xiǎn)作為一個(gè)整體合并后重新分析卻發(fā)現(xiàn)酪酸梭菌二聯(lián)活菌散能夠減少這些不良事件的發(fā)生。

MILLAR等[23]認(rèn)為益生菌不同于傳統(tǒng)藥物，其最佳的生產(chǎn)、運(yùn)輸方式以及用量和禁忌證尚不清楚。另外，益生菌作為一種特殊藥物在預(yù)防NEC時(shí)使用多大劑量、多長(zhǎng)時(shí)間的研究尚欠缺。因而對(duì)益生菌預(yù)防NEC的研究有待進(jìn)一步完善。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.019

2013-09-09

2013-10-25

趙林靜(1970-)，男，河南新鄉(xiāng)人，講師，在讀博士，研究方向：細(xì)菌感染的機(jī)制與防治。E-mail：nic315@sina.com。

石計(jì)朋(1981-)，男，河南太康人，主治醫(yī)師，碩士，主要研究方向：新生兒疾病。E-mail：jipengshi@126.com。

R975.3；R722.1

B

1004-0781(2015)03-0350-03