徐烈雨，廉建坡，陳東寧，祝 宇，趙菊平，吳瑜璇，沈周俊，寧 光

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院：1.泌尿外科；2.內(nèi)分泌科,上海 200025)

·臨床研究·

圍手術(shù)期激素快速撤退療法對于腎上腺皮質(zhì)腺瘤所致庫欣綜合征的臨床治療效果觀察

徐烈雨1，廉建坡1，陳東寧1，祝 宇1，趙菊平1，吳瑜璇1，沈周俊1，寧 光2

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院：1.泌尿外科；2.內(nèi)分泌科,上海 200025)

目的 探討圍手術(shù)期激素提前撤退對于ACTH-非依賴型庫欣綜合征患者的治療效果，重點(diǎn)研究該療法是否能夠滿足術(shù)后患者激素需要量及其治療效果。方法 本試驗(yàn)收集2010年2月至2013年1月瑞金醫(yī)院收治的38例腎上腺皮質(zhì)腺瘤所致庫欣綜合征患者，其中18例圍手術(shù)期給予激素快速撤退補(bǔ)充治療，另外20例則給予傳統(tǒng)激素補(bǔ)充方案，收集患者術(shù)前、術(shù)后及隨訪臨床資料并研究。結(jié)果 兩組患者治療方案術(shù)前、術(shù)后總體預(yù)后相似，但圍手術(shù)期激素快速撤退療法能夠明顯降低患者術(shù)后住院天數(shù)[(5.83±0.75)]vs. (8.25±1.28)d，P<0.01]，同時能夠縮減激素完全時間[(8.70±3.89)vs.(10.22±3.07)月，P<0.05]。結(jié)論 腎上腺皮質(zhì)腺瘤所致庫欣綜合征圍手術(shù)期給予激素快速撤退療法安全有效，且能夠更快地完全撤退外源性激素補(bǔ)充，臨床上值得推廣。

腎上腺腺瘤；庫欣綜合征；激素補(bǔ)充治療

內(nèi)源性庫欣綜合征包括促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)非依賴性和ACTH依賴性兩種分型，其中ACTH非依賴性庫欣綜合征占內(nèi)源性庫欣綜合征的15%左右，病因主要包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌以及腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生等；其中腎上腺皮質(zhì)腺瘤所致庫欣綜合征占多數(shù)病例。而臨床實(shí)踐中，絕大多數(shù)腎上腺皮質(zhì)腺瘤首選腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后為了避免血清低皮質(zhì)醇甚至腎上腺功能不全發(fā)生，患者通常需要持續(xù)外源性補(bǔ)充激素治療。

目前國內(nèi)關(guān)于庫欣綜合征圍手術(shù)期激素替代仍沿襲經(jīng)典的補(bǔ)充治療方案[1-2]，但國內(nèi)外亦有多篇文章報(bào)導(dǎo)外源性激素補(bǔ)充過量同樣可以導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，例如術(shù)后傷口恢復(fù)緩慢、血糖升高及其他代謝異常等。因此，我們首次應(yīng)用并研究圍手術(shù)期激素提前撤退療法的治療有效性、安全性及長期預(yù)后等。

1 對象與方法

1.1 病例來源及分組 2010年2月至2013年1月瑞金醫(yī)院泌尿外科收治的38例ACTH-非依賴性庫欣綜合征，通過倫理批準(zhǔn)后，收集患者住院期間所有臨床資料并隨訪。38例患者先后分別納入快速撤退治療組(A組,n=18)和傳統(tǒng)激素治療組(B組,n=20)(表1)；術(shù)后第1年1、6、12月通過電話或復(fù)查隨訪，之后每年隨訪1次。

1.2 一般資料 A組患者18例，男2例，女16例，平均年齡(50.13±12.19)歲，術(shù)前平均BMI(25.20±2.65) kg/m2；B組患者20例，男18例，女2例，平均年齡(42.63±16.64)歲，平均BMI(24.42±4.37)kg/m2。兩組患者多數(shù)均具有典型的庫欣綜合征臨床表現(xiàn)，術(shù)前兩組一般臨床資料無差異(表2)。

表1 激素提前撤退組(A組)和傳統(tǒng)治療組(B組)圍手術(shù)期激素治療方案 (mg/24 h)

A組在圍手術(shù)期給予靜脈注射氫化可的松或等劑量醋酸可的松口服；*：A組術(shù)后4 d后維持25 mg 8∶00和17.5 mg 16∶00 口服劑量激素；#：激素25 mg 口服，2次/d，兩周后減至25 mg 8∶00和17.5 mg 16∶00口服的維持劑量。

表2 患者一般資料、手術(shù)資料和隨訪結(jié)果

兩組比較，*P<0.01,**P<0.05。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者行相關(guān)內(nèi)分泌檢查，38例均符合ACTH非依賴性庫欣綜合征：①血漿游離皮質(zhì)醇水平增高；②正常血漿皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失；③尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol，UFC)濃度增高；④因?yàn)榇贵w-下丘腦-腎上腺軸被高濃度皮質(zhì)醇抑制，ACTH濃度下降；⑤小劑量及大劑量地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)，所有38例患者術(shù)前地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)均無明顯抑制作用。兩組患者上述實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表3)。

1.3.2 影像學(xué)檢查 38例患者術(shù)前行CT檢查均確認(rèn)為單側(cè)腎上腺腺瘤，其中A組左/右側(cè)腺瘤例數(shù)分別為8/10；B組左側(cè)腫瘤9例，右側(cè)11例(表2)。

2 結(jié) 果

2.1 圍手術(shù)期激素快速撤退能明顯降低術(shù)后住院天數(shù) 麻醉下38例患者均行單側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)，且均為同一組外科醫(yī)師操作；術(shù)中無手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后切除腺瘤直徑均小于5 cm[A組：(3.14±1.03)cm，B組：(3.07±0.61)cm，P>0.05；表2]。因?yàn)閮山M圍手術(shù)期給予的激素治療方案不同，術(shù)后激素快速撤退組患者在5～8 d內(nèi)能成功出院，平均住院天數(shù)為(5.83±0.75)d；而傳統(tǒng)治療組平均天數(shù)則為(8.25±1.28)d，一般在7～10 d內(nèi)出院(P<0.01)，提示圍手術(shù)期激素快速撤退能夠明顯降低患者術(shù)后住院天數(shù)(見表2)。

2.2 激素快速撤退療法組患者能更快地實(shí)現(xiàn)激素完全撤退 術(shù)后兩組患者的隨訪時間分別為A組(24.82±9.91)和B組(26.51±8.59)月(表2)；術(shù)后1月，A、B兩組血漿皮質(zhì)醇濃度分別降至(409.30±121.10)和(416.45±95.72) nmol/L；尿游離皮質(zhì)醇水平亦明顯下降，A組患者為(645.23±112.46) nmol/24 h，B組為(685.64±152.20) nmol/24 h；兩組患者的血漿ACTH水平亦明顯恢復(fù)，分別為(130.9±34.3)和(146.38±28.71) ng/dL。術(shù)后半年，兩組患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)一步恢復(fù)(表3)。兩組患者術(shù)前術(shù)后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表3 兩組患者術(shù)前術(shù)后及隨訪期生化檢查結(jié)果

與術(shù)前比較，*P<0.01；與術(shù)后1月比較,#P<0.05,##P<0.01。

隨訪期間，所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)激素撤退綜合征相關(guān)的臨床癥狀甚至腎上腺功能衰竭，而主要的臨床癥狀也獲得一定緩解：兩組共計(jì)26例高血壓患者中，21例(80.76%)血壓降低至正常值范圍，其中收縮壓從術(shù)前的(177±27.4)mmHg降低至(142.4±9.4 )mmHg，舒張壓也從(110.0±21.6)mmHg恢復(fù)至(88.5±11)mmHg；術(shù)前平均BMI也從(24.42±4.37) kg/m2降低至(22.93±2.67) kg/m2。除此之外，其他相關(guān)的臨床癥狀也得到改善，其中包括滿月臉(18/23)，向心性肥胖(10/15)和水牛背(9/16)等。

術(shù)后患者絕大多數(shù)能夠完全撤退皮質(zhì)醇，其中A組18例患者中有16例完全撤退激素，而B組完全撤退激素患者為18例，兩組總共34例(89.48%)實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性HPA軸的完全恢復(fù)，并擺脫外源性補(bǔ)充激素。然而，A組患者激素完全撤退時間為術(shù)后5～18[平均(8.25±1.28)]月，而B組則為8～17個月[(平均10.22±3.07)月,P<0.05]，提示圍手術(shù)期激素完全撤退能夠有助于術(shù)后患者正常腎上腺功能的恢復(fù)，減少外源性激素補(bǔ)充時間和劑量。

3 討 論

自上世紀(jì)五十年代人們首次報(bào)導(dǎo)腎上腺功能衰竭的病例之后，庫欣患者術(shù)后糖皮質(zhì)激素外源性補(bǔ)充已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方法[3]；大量糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的生理功能，而一旦腫瘤切除后，機(jī)體可能出現(xiàn)腎上腺功能衰竭[4]。而圍手術(shù)期激素快速撤退可能有助于提高患者的預(yù)后，及整體生存質(zhì)量；KLOSE和MISHRA等[5-6]亦成功報(bào)導(dǎo)術(shù)后3～4 d內(nèi)成功減量至生理維持劑量20～30 mg。 本組38例患者中絕大多數(shù)都表現(xiàn)典型的庫欣綜合征的臨床癥狀，滿月臉、水牛背、向心性肥胖、高血壓等表現(xiàn)，這與MEYER等人[7-8]報(bào)道庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)結(jié)果一致；實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等檢查均確診為腎上腺腺瘤所致庫欣綜合征，之后經(jīng)同一位外科醫(yī)師施行腹腔鏡輔助腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后兩組患者均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，提示腎上腺腺瘤所致庫欣綜合征行腎上腺腫瘤切除術(shù)安全且有效[9]。

術(shù)后兩組患者給予相應(yīng)的激素補(bǔ)充方案治療，而A組患者的術(shù)后住院天數(shù)明顯短于B組[(5.83±0.75)dvs. (8.25±1.28)d;P=0.001 5]，減少了2～3 d，一方面可以減少病患的治療費(fèi)用、同時考慮到超生理劑量激素補(bǔ)充的副作用[10]，可能激素快速撤退能夠更有助于患者正常腎上腺生理功能的恢復(fù)及整體預(yù)后；另一方面，正常機(jī)體內(nèi)源性激素分泌量大約為10 mg/m2，即15～20 mg糖皮質(zhì)激素[11]，所以激素快速撤退的治療劑量其實(shí)已經(jīng)能夠滿足正常人體的生理需要。

LAROCHELLE等[12]曾報(bào)道腫瘤切除術(shù)后，HPA軸生理功能能夠逐漸恢復(fù)至正常水平，而外源性激素補(bǔ)充的時間、劑量可能都會影響腎上腺軸功能的恢復(fù)。而在本次實(shí)驗(yàn)中，兩組患者多數(shù)均在1年之內(nèi)實(shí)現(xiàn)了激素完全撤退[A組(8.70±3.89)月，B組(10.22±3.07)月]，這與CUI等[13]報(bào)道腎上腺腺瘤所致庫欣綜合征術(shù)后恢復(fù)時間(6～12月)結(jié)果一致。然而我們發(fā)現(xiàn)快速撤退治療組能夠更快地實(shí)現(xiàn)激素完全撤退[(8.70±3.89)月vs.(10.22±3.07)月，P<0.05]，減少了近2個月。我們推測外源性激素補(bǔ)充的減少可能有助于腎上腺無瘤組織的恢復(fù)，而其緩慢恢復(fù)后已能夠滿足正常機(jī)體生理需要，而同時LODISH[14]及BILLER[15]報(bào)道結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了我們的結(jié)果。

兩組患者中各有2例無法實(shí)現(xiàn)激素完全撤退，其中A組1例患者為62歲老年女性，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重高血壓、過度肥胖(BMI=32.5 kg/m2)及其他癥狀，術(shù)后患者因?yàn)檠獫{皮質(zhì)醇及尿游離皮質(zhì)醇水平過高，最終以20 mg口服糖皮質(zhì)激素維持治療；而B組1例無法激素撤退的患者，主要是由于術(shù)后1年施行了甲狀腺切除手術(shù)，并因此增加了激素補(bǔ)充劑量，直至隨訪結(jié)束時依然每天服用50 mg醋酸可的松?？紤]到其中1例患者無法撤退激素可能與其體重有關(guān)，而正常激素維持治療劑量是根據(jù)正常人激素分泌量12～15 mg/m2·d來制定的[16]；因此我們推測是否術(shù)前的BMI與術(shù)后激素撤退治療預(yù)后相關(guān)；另外RAGNARSSON等[17]報(bào)道術(shù)前UFC水平高的患者需要相對更大劑量的糖皮質(zhì)激素維持治療(30 mg/d)，而那些術(shù)前UFC輕度增高或正常的患者可能每天僅需要20 mg激素維持治療。

本研究中有幾點(diǎn)值得注意：①盡管本試驗(yàn)為前瞻性，但是由于缺乏隨機(jī)及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶φ战M設(shè)計(jì)，可能臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不十分充分；②總體病例數(shù)量有限；③雖然術(shù)后患者均逐漸調(diào)整激素補(bǔ)充劑量，并最終撤退；但由于術(shù)后隨訪醫(yī)師或者患者本身的原因，可能激素減量方案標(biāo)準(zhǔn)并不完全相同；④相對隨訪時間較短，需要進(jìn)一步觀察。

綜上所述，本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了腹腔鏡輔助腎上腺腫瘤切除術(shù)是腎上腺腺瘤所致庫欣綜合征的有效治療方法[3,7]，而術(shù)后糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充治療也是非常必要的[18-19]。同時圍手術(shù)期激素快速撤退療法能降低術(shù)后住院天數(shù)，減少患者的治療成本，更易于讓患者接受；除此之外，圍手術(shù)期激素快速撤退能夠有助于患者腎上腺功能的恢復(fù)，縮短激素補(bǔ)充的治療時間。因此，對于腎上腺腺瘤所致的庫欣綜合征圍手術(shù)期激素快速撤退療法安全、有效，值得推廣。

[1] HE H, DAI J, SHEN Z, et al. Retroperitoneal adrenal-sparing surgery for the treatment of Cushing’s syndrome caused by adrenocortical adenoma: 8-year experience with 87 patients[J]. Worl J Surg, 2012, 36(5): 1182-1188.

[2] WANG X, SHEN Z, ZHU Y, et al. Retroperitoneoscopic partial adrenalectomy for small adrenal tumours (≤1 cm): the Ruijin clinical experience in 88 patients[J]. BJU int, 2010, 105(6): 849-853.

[3] FRASER CG, PREUSS FS, BIGFORD WD. Adrenal atrophy and irreversible shock associated with cortisone therapy[J]. J Am Medic Assoc, 1952, 149(17): 1542-1543.

[4] THERRIEN M, DROUIN J. Molecular determinants for cell specificity and glucocorticoid repression of the proopiomelanocortin genea[J]. Annals NY Acad Sci, 1993, 680(1): 663-672.

[5] KLOSE M, J?RGENSEN K, KRISTENSEN L?. Characteristics of recovery of adrenocortical function after treatment for Cushing’s syndrome due to pituitary or adrenal adenomas[J]. Clinic Endocrinol, 2004, 61(3): 394-399.

[6] MISHRA A K, AGARWAL A, GUPTA S, et al. Outcome of adrenalectomy for Cushing’s syndrome: experience from a tertiary care center[J]. Worl J Surg,2007, 31(7): 1425-1432.

[7] MEYER A, BEHREND M. Cushing’s syndrome: adrenalectomy and long-term results[J]. Digest Surg, 2003, 21(5-6): 363-370.

[8] VALASSI E, SANTOS A, YANEVA M, et al. The European Registry on Cushing’s syndrome: 2-year experience. Baseline demographic and clinical characteristics[J]. Eur J Endocrinol, 2011, 165(3): 383-392.

[9] LINDHOLM J, JUUL S, J?RGENSEN JOL, et al. Incidence and Late Prognosis of Cushing’s Syndrome: A Population-Based Study 1[J]. J Clinic Endocrinol & Metab, 2001, 86(1): 117-123.

[10] KRISTO C, JEMTLAND R, UELAND T, et al. Restoration of the coupling process and normalization of bone mass following successful treatment of endogenous Cushing’s syndrome: a prospective, long-term study[J]. Eur J Endocrinol, 2006, 154(1): 109-118.

[11] ESTEBAN NV, LOUGHLIN T, YERGEY AL, et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry[J]. J Clinical Endocrinol & Metabol, 1991, 72(1): 39-45.

[12] LAROCHELLE GE, LAROCHELLE AG, RATNER RE, et al. Recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisone[J]. Ame J medic, 1993, 95(3): 258-264.

[13] CUI X, YANG L, LI J, et al. Perioperative Endocrine Therapy for Patients with Cushing’s Syndrome Undergoing Retroperitoneal Laparoscopic Adrenalectomy[J]. Int J Endocrinol, 2012, 2012.

[14] LODISH M, DUNN S V, SINAII N, et al. Recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in children and adolescents after surgical cure of Cushing’s disease[J]. J Clinical Endocrinol & Metabol, 2012, 97(5): 1483-1491.

[15] BILLER BMK, GROSSMAN AB, STEWART PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome: a consensus statement[J]. J Clinical Endocrinol & Metabol, 2008, 93(7): 2454-2462.

[16] ESTEBAN NV, LOUGHLIN T, YERGEY AL, et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry[J]. J Clinical Endocrinol & Metabol, 1991, 72(1): 39-45.

[17] RAGNARSSON O, JOHANNSSON G. Management of endocrine disease: Cushing’s syndrome: a structured short-and long-term management plan for patients in remission[J]. Eur J Endocrinol, 2013, 169(5): R139-R152.

[18] SHEN WT, LEE J, KEBEBEW E, et al. Selective use of steroid replacement after adrenalectomy: lessons from 331 consecutive cases[J]. Archiv Surg, 2006, 141(8): 771-776.

[19] INDER WJ, HUNT PJ. Glucocorticoid replacement in pituitary surgery: guidelines for perioperative assessment and management[J]. J Clinical Endocrinol & Metabol, 2002, 87(6): 2745-2750.

(編輯 王 瑋)

The rapid tapering glucocorticoids replacement perioperatively on adrenocortical adenoma related Cushing’s syndrome: a prospective study

XU Lie-yu1, LIAN Jian-po1, CHEN Dong-ning1, ZHU Yu1, ZHAO Ju-ping1, WU Yu-xuan1, SHEN Zhou-jun1, NING Guang2

(1. Department of Urology, 2. Department of Endocrinology, Ruijin Hospital Affiliated to Medical School of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China)

Objective To prospectively investigate the safety of rapid tapering glucocorticoids supplementation perioperatively for the treatment of Cushing’s syndrome caused by adrenocortical adenoma. Methods A total of 38 patients with adrenocortical adenoma caused Cushing’s syndrome were enrolled, who were treated during Feb. 2010 and Jan. 2013. Of all patients, 18

novel rapid tapering regimen (group A), and the other 20 were supplied with conventional tapering dose (group B). The regimen of group A was reduced fast till the maintenance within 4 days, while it was gradually decreased within nearly 2 weeks. Results The rapid tapering regimen could significantly reduce the duration of hospital stay from (8.25±1.28) d in conventional group to (5.83±0.75)d of group A (P<0.01). With similar curative effects achieved, it could also help to shorten the cortisol withdrawal duration, which was (8.70±3.89) for group A and (10.22±3.07) months for group B. The difference was significant (P<0.05).Conclusions The rapid cortisol tapering perioperatively is safe, effective and beneficial for patients with Cushing’s Syndrome caused by adrenocortical adenoma undergoing adrenalectomy.

adrenocortical adenoma; Cushing’s syndrome; glucocorticoid supplementation

2015-03-13

2015-04-10

國家自然科學(xué)基金(No.81272936),上海市科委引導(dǎo)基金(No.134119a2700)

祝宇，主任醫(yī)師，研究方向：腎上腺外科，泌尿系腫瘤.E-mail:zyyyhyq@126.com

徐烈雨(1991- )，男(漢族)，碩士研究生.研究方向：腎上腺腫瘤.E-mail:877312540@qq.com

R736.6

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.08.004