替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的調(diào)查分析

邵春麗 顏紅兵 喬樹賓 唐熠達(dá) 慕朝偉 趙漢軍 華倚虹 卿平

雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者預(yù)防再發(fā)缺血和支架內(nèi)血栓形成的主要治療方法。替格瑞洛是一種新型P2Y12抑制劑，相比氯吡格雷起效快，抑制血小板的作用強(qiáng)且均一，可改善ACS 患者預(yù)后［1-2］;特別是對(duì)于血栓負(fù)荷重的ACS 患者、冠狀動(dòng)脈多支復(fù)雜病變以及對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)等高危患者，可能更為適用。替格瑞洛在臨床上使用越來越廣泛，但用藥情況及不良反應(yīng)(如藥物相關(guān)呼吸困難)發(fā)生情況的報(bào)道甚少。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2014 年5 月至2014 年10 月在阜外心血管病醫(yī)院住院期間使用替格瑞洛的413 例患者。413 例患者中男315 例，平均年齡(57.6 ±11.3)歲。

1.2 研究方法

回顧性分析替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生情況。記錄患者的一般臨床基線資料、并發(fā)癥、冠狀動(dòng)脈病變程度和心臟結(jié)構(gòu)功能等。臨床記錄患者用藥后出現(xiàn)呼吸困難，分析癥狀體征特點(diǎn)，并分析心電圖、胸片、超聲心動(dòng)圖、血?dú)庵笜?biāo)及心肌標(biāo)記物等。診斷標(biāo)準(zhǔn):呼吸困難發(fā)生在服用替格瑞洛后;不伴有哮喘、端坐呼吸、胸痛及胸部緊縮感等癥狀特點(diǎn);心電圖、胸部X 線、超聲心動(dòng)圖、呼吸功能、N 末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)等客觀檢查未見明顯異常，排除心肺疾患所致呼吸困難或經(jīng)硝酸甘油、速尿等治療未見改善的呼吸困難。具有上述特征呼吸困難，停藥后呼吸困難改善的患者確診為替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難。呼吸困難的臨床判斷均由三位副主任醫(yī)師以上專家確認(rèn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以 珋±s 表示，兩樣本率的比較采用四格表χ2檢驗(yàn);多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

413 例患者中，急性心肌梗死215 例(52.1%)，合并高血壓病264 例(63.9%)，合并高脂血癥311例(75.3%)，合并糖尿病133 例(32.2%)。平均空腹血糖水平(6.4 ±2.4)mmol/L，總膽固醇(3.9 ±1.2)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(2.4±1.1)mmol/L，三酰甘油(1.8 ±1.4)mmol/L，血清肌酸酐(80.9 ±19.0)μmol/L。超聲心動(dòng)圖示:平均左心房?jī)?nèi)徑(35.7 ±4.3)mm，平均左心室舒張末內(nèi)徑(49.2 ±5.7)mm，平均左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(60.0% ±9.2%)。冠狀動(dòng)脈造影明確為左主干或多支病變患者334 例(80.9%)，急慢性閉塞病變患者128 例(31.0%)，左主干病變＞50%患者37 例(9.0%)。

2.2 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生情況

出現(xiàn)臨床不能解釋的呼吸困難患者35 例(8.5%)。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，由臨床專家判定為替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的患者26 例(6.3%)，其中2 例(0.5%)因呼吸困難不能耐受而停藥。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難患者與無藥物相關(guān)呼吸困難患者比較，僅年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(58.3 ±6.5)歲比(57.3±11.6)歲，P =0.002］;性別、合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05，表1)。

表1 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難患者與無藥物相關(guān)呼吸困難患者臨床資料比較

3 討論

本研究回顧性分析了阜外心血管病醫(yī)院?jiǎn)沃行慕? 個(gè)月冠心病患者替格瑞洛的臨床使用情況，50%以上為急性心肌梗死患者，絕大多數(shù)患者的冠狀動(dòng)脈為多支血管復(fù)雜病變，閉塞病變比例高達(dá)31.0%，嚴(yán)重左主干病變達(dá)9.0%。本院目前替格瑞洛的使用主要針對(duì)以下3 類患者:(1)ACS 患者;(2)冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療(PCI)高?；颊?(3)明確為氯吡格雷低反應(yīng)患者。

替格瑞洛是一種直接起效的可逆性腺苷二磷酸P2Y12抑制劑，克服了氯吡格雷的局限性，達(dá)到快速起效，更強(qiáng)更均一抑制血小板反應(yīng)［1-2］。在PLATO研究［3］中，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷，減少ACS 的主要不良心血管事件(MACE)，心血管死亡絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降1.1%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降21%，改善ACS 患者的預(yù)后。RESPOND 研究［4］證實(shí)在穩(wěn)定性冠心病患者中，替格瑞洛對(duì)血小板的抑制作用優(yōu)于氯吡格雷;即使對(duì)于血小板功能呈高反應(yīng)性的患者，替格瑞洛同樣起到有效的抑制作用，以減少缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。PLATO 研究［3］結(jié)果顯示，氯吡格雷組與替格瑞洛組支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為1.9%比1.3%(HR 0.67，95% CI 0.50 ～0.91，P =0.004)。因此，對(duì)于冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變(多支病變、急性血栓閉塞、慢性完全閉塞病變和嚴(yán)重左主干病變)行支架置入術(shù)的患者，應(yīng)考慮更為強(qiáng)化的抗血小板治療以減少冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，《2011 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)非ST 段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征指南》［5］建議優(yōu)先選用替格瑞洛或普拉格雷用于中高危患者，對(duì)替格瑞洛或普拉格雷治療無法獲益的患者，推薦服用氯吡格雷。

隨著替格瑞洛在高危ACS 患者中的廣泛使用，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難作為藥物的不良反應(yīng)逐漸被臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)有研究證實(shí)，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率達(dá)10% ～20%［3，5-7］。一項(xiàng)觀察使用替格瑞洛的研究顯示，164 例患者中有37 例(22.6%)出現(xiàn)呼吸困難，因呼吸困難停藥有15 例，占全部停藥的55.6%［8］。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難已經(jīng)成為不可忽視的臨床問題，而且可能成為中斷替格瑞洛治療的主要原因之一。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與替格瑞洛抑制腺苷重吸收，細(xì)胞外腺苷濃度增加，腺苷直接激活肺迷走神經(jīng)C纖維的A1R、A2AR，增加患者呼吸困難的感受［9］，或與替格瑞洛直接抑制神經(jīng)元細(xì)胞P2Y12受體有關(guān)［10-11］。然而ONSET/OFFSET 研究［9］證實(shí)替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難對(duì)患者的心肺功能未見顯著影響，且與不良預(yù)后無關(guān)。PLATO 亞組分析［12］證實(shí)出現(xiàn)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的患者同樣可以從替格瑞洛的治療中獲益。鑒于大部分患者表現(xiàn)為一過性輕中度的呼吸困難，而且停用替格瑞洛換用其他P2Y12抑制劑，可能會(huì)因降低抗血小板強(qiáng)度，而使血小板功能恢復(fù)，增加冠狀動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，停用替格瑞洛需謹(jǐn)慎。對(duì)少數(shù)持續(xù)性重度呼吸困難不能耐受患者，考慮停用替格瑞洛替換為其他P2Y12抑制劑。由于目前缺乏經(jīng)研究證實(shí)的有效安全的替換方案，替換過程需強(qiáng)化抗血小板，優(yōu)選普拉格雷給予負(fù)荷劑量。

本研究回顧性分析出現(xiàn)臨床不能解釋的呼吸困難患者共35 例(8.5%)，考慮為替格瑞洛相關(guān)呼吸困難患者26 例(6.3%)，其中2 例(0.5%)因呼吸困難不能耐受而停藥。絕大多數(shù)患者表現(xiàn)為一過性的呼吸困難可以耐受。但呼吸困難發(fā)生情況比以往研究要低，考慮可能與研究為回顧性分析有關(guān)，臨床醫(yī)師對(duì)于替格瑞洛這一新藥發(fā)生呼吸困難的認(rèn)識(shí)不足，加之不少患者癥狀輕微且很快緩解，未引起臨床醫(yī)師的關(guān)注和記錄。另外，呼吸困難是ACS 患者的主訴之一，臨床鑒別存在一定的困難，單純從回顧性的記錄中很難區(qū)分，可能會(huì)使部分替格瑞洛相關(guān)呼吸困難當(dāng)作“心肌缺血發(fā)作或心力衰竭加重”處理從而使癥狀緩解。從另一角度講，無論呼吸困難癥狀是被忽略或可改善，都說明大多數(shù)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難是可以耐受的，無需停藥。本研究與以往研究相似，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生與患者基礎(chǔ)疾病、冠狀動(dòng)脈病變程度及心功能等情況無關(guān)。

本研究為回顧性分析，受限于臨床資料采集的準(zhǔn)確及完整程度，對(duì)患者基礎(chǔ)呼吸系統(tǒng)疾病情況、心絞痛程度、呼吸困難特征持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度、血小板功能等情況難以進(jìn)行全面客觀評(píng)估，資料有待完善，需設(shè)計(jì)嚴(yán)格前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

［1］Storey RF，Angiolillo DJ，Patil SB，et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes:the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol，2010，56:1456-1462.

［2］馬穎艷，王艷霞，徐白鴿，等. 替格瑞洛用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者抗血小板治療短期內(nèi)的有效性和安全性研究.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2014，22:380-383.

［3］Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med，2009，361:1045-1057.

［4］Gurbel PA，Blinden KP， Butler K， et al. Response to ticagrelorin clopidogrelnonresponders and responders and effectof switching therapies:the RESPOND Study. Circulation，2010，121:1188-1199.

［5］Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS)in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J，2011，32:2999-3054.

［6］Husted S，Emanuelsson H，Heptinstall S，et al. Pharmacodynamics，pharmacokinetics，and safety of the oral reversible P2Y12antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis:a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J，2006，27:1038-1047.

［7］Cannon CP，Husted S， Harrington RA， et al. Safety，tolerability，and initial efficacy of AZD6140，the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist，compared with clopidogrel，in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome:primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol，2007，50:1844-1851.

［8］Gaubert M，Laine M，Richard T，et al.Effect of ticagrelor-related dyspnea on compliance with therapy in acute coronary syndrome patients. Int J Cardiol，2014，173:120-121.

［9］Storey RF，Bliden KP，Patil SB，et al. Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor，clopidogrel，or placebo in the ONSET/OFFSET study. J Am Coll Cardiol，2010，56:185-193.

［10］Cattaneo M，F(xiàn)aioni EM. Why does ticagrelor induce dyspnea?Thromb Haemost，2012，108:1031-1036.

［11］朱永宏，賈國(guó)良，周妙，等.替格瑞洛治療41 例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的臨床療效. 中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2013，21:374-376.

［12］Storey RF，Becker RC，Harrington RA，et al. Characterizationof dyspnoea in PLATO study patients treated with ticagreloror clopidogrel and its association with clinical outcomes. Eur Heart J，2011，32:2945-2953.