董林，陳超，楊光偉，趙莉麗，劉茜

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230000)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是臨床常見(jiàn)疾病，彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)是最常見(jiàn)的病因。長(zhǎng)期未控制的甲亢會(huì)嚴(yán)重影響患者的心血管系統(tǒng)，肌肉骨骼系統(tǒng)，少數(shù)人群可能出現(xiàn)危及生命的甲亢危象。抗甲狀腺藥物，放射性碘治療以及手術(shù)是目前通常使用的三種方法。藥物治療相對(duì)簡(jiǎn)易方便，但由于療程長(zhǎng)，治愈率低，易復(fù)發(fā)，以及可能發(fā)生的多種不良反應(yīng)，在三種方法中的地位正逐漸降低;手術(shù)在臨床工作中已較少使用;放射碘治療甲亢的原理是利用甲亢患者的高攝碘率，口服后迅速吸收入血并被甲狀腺組織攝取，產(chǎn)生平均射程1～2 mm的β射線(xiàn)通過(guò)電離作用破壞甲狀腺細(xì)胞，由于β射線(xiàn)較短射程一般不會(huì)對(duì)周?chē)M織造成輻射損傷，而僅限于甲狀腺本身。放射性碘治療因突出的有效性而廣泛被使用，但在實(shí)際工作對(duì)其安全性仍有擔(dān)心，如甲減，一過(guò)性甲亢癥狀加重甚至誘發(fā)危象，以及對(duì)一部分甲狀腺眼病患者的不良影響。本文旨在對(duì)放射性碘治療Graves病的安全性和有效性做一定探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2013年3月至2014年3月間使用放射碘治療的Graves病患者532例，男性130例，女性402例，排除在隨訪期間服用抗甲狀腺藥物患者30例，年齡(17 ～73，32.2 ±13.8)歲;病程(0 ～26，8.2 ±7.9)年。

1.2 Graves病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

①甲亢高代謝及其他臨床表現(xiàn);②甲狀腺?gòu)浡阅[大，偶爾可以無(wú)甲狀腺腫大;③血清TSH濃度下降，甲狀腺激素濃度上升;④甲狀腺眼病相關(guān)眼征;⑤脛前粘液性水腫;⑥甲狀腺TSH受體抗體陽(yáng)性。以上標(biāo)準(zhǔn)中①②③項(xiàng)必備，④⑤⑥項(xiàng)參考。

1.3 方法

原服用抗甲狀腺藥物患者，至少停藥1周，所有患者完善甲狀腺功能，甲狀腺攝碘率，ECT，甲狀腺B超，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)以及血常規(guī)、生化、心電圖等檢查后接受放射碘治療，針對(duì)部分患者存在的白細(xì)胞低下，肝功能異常，心功能不全等常規(guī)內(nèi)科處理，對(duì)部分進(jìn)展期甲狀腺相關(guān)眼病患者放射碘治療后3 d加用波尼松，并教育其戒煙。

放射碘劑量按以下公式計(jì)算總的放射碘使用劑量:放射碘劑量(mCi)=每克甲狀腺組織使用劑量(μCi/g)×甲狀腺估重(g)/甲狀腺最高攝碘率(%)，通過(guò)甲狀腺彩超和甲狀腺ECT估算甲狀腺重量，每克甲狀腺組織放射碘量為70～120 μCi。綜合患者年齡、病程、甲狀腺大小、質(zhì)地、是否伴結(jié)節(jié)、甲狀腺毒癥嚴(yán)重程度、甲狀腺24 h攝碘率、治療前是否使用抗甲狀腺藥物等因素，適當(dāng)調(diào)整每克甲狀腺組織放射碘使用劑量。

1.4 隨訪計(jì)劃

分別在治療后 1、2、4周，3、6、9 個(gè)月及 1 年采用門(mén)診復(fù)查或電話(huà)等方式隨訪，記錄患者的完整資料。

1.5 療效判定

①治愈:無(wú)甲亢癥狀，甲狀腺激素水平正常，TSH正?；蛏缘陀谡?亞臨床甲亢)，已出現(xiàn)甲減同樣視為治愈;②未愈:仍有甲亢臨床表現(xiàn)，甲狀腺激素水平及TSH水平仍符合甲亢診斷。6個(gè)月時(shí)未愈接受第2次放射碘治療患者視為未愈，不再收集其后資料。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 放射碘治療Graves病不同療效組間資料比較

隨訪1年時(shí)總計(jì)發(fā)生甲減患者231例(46.0%)，甲狀腺功能正?；颊?22例(24.3%)，未愈149例(29.7%)，甲減以及甲狀腺功能正常均視為治愈，治愈和未愈組組間資料比較見(jiàn)表1。結(jié)果顯示病程、甲狀腺質(zhì)量、TPOAb及治療前服用抗甲狀腺藥物比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 放射碘治療Graves病不同療效組間資料比較

2.2 影響放射碘治療Graves病效果的相關(guān)因素分析

將表1各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析見(jiàn)表2，結(jié)果顯示病程、甲狀腺質(zhì)量、TPOAb，是影響放射碘治療Graves病效果的因素。所有患者中隨訪1月內(nèi)出現(xiàn)甲狀腺激素水平上升63例(12.5%)，其中部分患者出現(xiàn)心悸，多汗，乏力等癥狀一過(guò)性加重，但無(wú)一例出現(xiàn)甲亢危象。

表2 影響放射碘治療Graves病效果多因素Logistic回歸分析

2.3 放射碘治療Graves病1個(gè)月內(nèi)甲狀腺激素水平不同變化組間資料比較

甲狀腺激素水平上升組與未上升組間資料比較見(jiàn)表3，顯示甲狀腺質(zhì)量，治療前服用抗甲狀腺藥物比例有組間差異。所有患者中有34例(6.8%)存在Graves眼病，無(wú)1例出現(xiàn)眼病加重。

表3 放射碘治療Graves病1月內(nèi)甲狀腺激素水平不同變化組間資料比較

3 討論

放射碘治療甲亢是目前較為有效的手段，由于各種因素在各研究中治愈率不等。國(guó)內(nèi)報(bào)道［1］80%～90%患者在第1次放射碘治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常，10% ～20%需第2次治療，總有效率95%。本研究中一次治愈率70.3%稍低于既往研究，可能原因?yàn)槭占Y料均為住院患者病情較重。影響放射性碘治療Graves病效果的因素多樣，目前公認(rèn)的有病程，甲狀腺大小，甲狀腺抗體，放射性碘劑量，攝碘率，抗甲狀腺藥物以及個(gè)體對(duì)放射性敏感性等［2］。病程短者療效優(yōu)于病程長(zhǎng)的患者，本研究中有98例(19.5%)新診斷且未使用抗甲狀腺藥物患者治愈率達(dá)92.8%，明顯高于所有患者治愈率。病程長(zhǎng)短本身就反應(yīng)患者病情輕重，病程長(zhǎng)者通常有疾病緩解復(fù)發(fā)的反復(fù)過(guò)程，且病程長(zhǎng)通常會(huì)伴隨甲狀腺結(jié)節(jié)，甲狀腺質(zhì)地偏硬，大小偏大，且可能曾長(zhǎng)期服用抗甲狀腺藥物，這些因素均會(huì)影響放射碘治療效果。

甲狀腺質(zhì)量越大通常一次放射碘治療效果相對(duì)欠佳，發(fā)生甲減幾率也偏低，對(duì)于甲狀腺質(zhì)量大于100 g的巨大甲狀腺患者需要兩次甚至更多次治療的幾率明顯增加。原因可能為不同甲狀腺部位對(duì)放射碘產(chǎn)生的β射線(xiàn)吸收不均勻，由于甲狀腺解剖組織結(jié)構(gòu)決定，越靠近腺體中心部位吸收β射線(xiàn)能量較之外周越多，這樣外周受照射偏少，同時(shí)甲狀腺大者外周的細(xì)胞層多，厚度增加，因此受β射線(xiàn)照射后保留的甲狀腺組織多于甲狀腺偏小的患者，自然療效欠佳。國(guó)內(nèi)研究［3］表明甲狀腺質(zhì)量越大越不易發(fā)生甲減，治療效果相對(duì)欠佳，本研究中未愈組甲狀腺質(zhì)量明顯偏高，與既往觀點(diǎn)一致。

放射碘劑量通常認(rèn)為劑量越大甲減概率越高，劑量小自然甲亢不易治愈，但在本研究中放射碘劑量在治愈和未愈兩組間并無(wú)明顯差異，可能的原因是:本研究中所有患者使用劑量經(jīng)過(guò)上文所述方法估算所以我們可以認(rèn)為在本研究中每個(gè)患者接受的劑量是在已綜合考慮大部分因素前提下決定，當(dāng)然每個(gè)個(gè)體對(duì)射線(xiàn)的敏感性不同，這是無(wú)法控制的不確定因素，所以預(yù)后情況仍有不同。關(guān)于放射碘劑量通常有3種方法，小劑量，必要時(shí)多次;固定劑量;計(jì)算劑量，每種方法各有利弊［4］，但問(wèn)題的焦點(diǎn)在甲減的發(fā)生率。如果我們換個(gè)角度看這個(gè)問(wèn)題，那就是不視甲減為放射碘治療的并發(fā)癥，而為治療的目的，事實(shí)上歐美的指南觀點(diǎn)也確是如此［5］。如前所述，由于個(gè)體對(duì)射線(xiàn)敏感性的不同，并且我們無(wú)法預(yù)測(cè)，甲減就是不可避免的，而貌似理想的經(jīng)放射碘治療后甲狀腺功能正常人群，其實(shí)同樣面臨相對(duì)較高的甲亢復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

甲狀腺抗體包括促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和TGAb等。TPOAb水平增高通常提示慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺可能，而該病本身即有甲減傾向［6］，一部分Graves病患者同時(shí) TPOAb增高，可能同時(shí)具有Graves病和慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎兩種特征。TPOAb是抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用的主要抗體，當(dāng)β射線(xiàn)損傷甲狀腺細(xì)胞，導(dǎo)致被隔絕于甲狀腺細(xì)胞濾泡邊緣的TPOAb進(jìn)入到外周血中與抗原結(jié)合產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)，致使甲狀腺上皮細(xì)胞破壞，甲狀腺激素合成減少，發(fā)生甲減。本研究中發(fā)生甲減的患者TPOAb確實(shí)水平偏高，可作為早發(fā)甲減的預(yù)測(cè)因子。TRAb情況相對(duì)復(fù)雜，理論上講TRAb是Graves病特征性抗體，它的轉(zhuǎn)陰才是疾病治愈標(biāo)準(zhǔn)之一。但是實(shí)際發(fā)現(xiàn)放射性碘治療后部分患者即使長(zhǎng)期甲減狀態(tài)TRAb仍保持陽(yáng)性，本研究中治愈與未愈兩組間患者治療前TRAb無(wú)明顯差異。可能的原因與TRAb存在的異質(zhì)性有關(guān)，該抗體實(shí)際包括刺激性抗體(TSAb)和抑制性抗體(TSBAb)兩種類(lèi)型。TSAb 誘導(dǎo)甲亢發(fā)生，TSBAb 則導(dǎo)致甲減［7－8］。而在實(shí)際臨床工作目前檢驗(yàn)較少做進(jìn)一步區(qū)分，本研究中亦是如此。TRAb陽(yáng)性患者仍出現(xiàn)甲減，可能其實(shí)際上是抑制性抗體。如果在今后的工作中能常規(guī)甄別這兩種抗體，對(duì)放射碘治療后的預(yù)后可有較好的預(yù)測(cè)意義。

此外，目前對(duì)放射碘治療后是否會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性甲亢癥狀加重觀點(diǎn)不一［9］，本研究中有 63例(12.5%)患者出現(xiàn)一過(guò)性甲狀腺激素水平上升，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示可能的原因?yàn)榧谞钕儋|(zhì)量偏大和治療前曾服用抗甲狀腺藥物。放射碘治療后對(duì)細(xì)胞影響可能主要是細(xì)胞凋亡，而并不是如同一些甲狀腺炎對(duì)細(xì)胞直接破壞，在放射碘治療中所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于致放射性甲狀腺炎所需劑量。而原有抗甲狀腺藥物停藥所致反跳可能與甲狀腺激素水平增高的關(guān)系更密切。甲狀腺質(zhì)量較大的患者所服用放射碘劑量也偏大，且此類(lèi)患者通常都在治療前服用抗甲狀腺藥物。因此我們建議是否可對(duì)巨大甲狀腺，甲狀腺毒癥患者較重患者不停用抗甲狀腺藥物，小劑量分次進(jìn)行放射碘治療，可在今后進(jìn)一步探討。對(duì)部分甲狀腺激素水平增高患者經(jīng)過(guò)內(nèi)科綜合處理，部分患者盡早使用抗甲狀腺藥物及糖皮質(zhì)激素均預(yù)后良好，無(wú)1例甲亢危象發(fā)生表明放射碘治療的安全性。

甲狀腺眼病加重是放射碘治療后另一個(gè)擔(dān)憂(yōu)，目前認(rèn)為放射碘治療后啟動(dòng)的自身免疫因素或甲減可能是眼病加重的原因，國(guó)外有研究認(rèn)為，放射碘治療甲亢合并突眼患者尤其是合并吸煙，此后隨訪中觀察到眼病加重［10］。但亦有研究觀察到放射碘治療后甲狀腺眼病加重并不嚴(yán)重，且有部分患者緩解，并且可通過(guò)糖皮質(zhì)激素預(yù)防［11］。在本研究中34例(6.8%)合并活動(dòng)性眼病患者，經(jīng)治療后3 d加用波尼松，并教育其戒煙，密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，及時(shí)糾正甲減，并無(wú)1例眼病加重，顯示對(duì)甲狀腺眼病的安全性?？傊派涞庵委熓悄壳搬槍?duì)Graves病一種有效，相對(duì)安全，方便的手段，甲減的發(fā)生也許并不是一個(gè)不利的并發(fā)癥，對(duì)一過(guò)性甲狀腺毒癥加重及活動(dòng)性甲狀腺眼病經(jīng)必要處理都可以得到良好的預(yù)后。但本研究中樣本量相對(duì)偏小，非前瞻性對(duì)照研究，隨訪時(shí)間短，可在今后研究中進(jìn)一步明確。

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