PI—3K信號通路與危重癥高血糖的關(guān)系研究進展

覃曉潔　吳標(biāo)良　何明杰

【關(guān)鍵詞】 PI-3K；危重癥；高血糖

中圖分類號：R587.1 文獻標(biāo)識碼：A

高血糖是危重癥患者臨床上常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重高血糖可影響危重癥患者的預(yù)后，加重或促進原有疾病的進展，加重器官系統(tǒng)功能衰竭，造成不良的臨床后果。因此，危重癥高血糖越來越成為不可忽視的臨床問題。目前研究表明，PI-3K信號通路在糖代謝調(diào)節(jié)中起著重要作用，PI-3K信號通路與危重癥高血糖有密切關(guān)系，現(xiàn)對其相關(guān)的研究進展綜述如下。

1 危重癥高血糖的流行病學(xué)及發(fā)病機制

1.1 危重癥高血糖的流行病學(xué)

危重癥患者出現(xiàn)高血糖是臨床上常見的現(xiàn)象，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年定義，血糖偏高的診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿葡萄糖水平≥6.1 mmol/L，餐后2小時血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L[1]。然而，直至目前，危重癥高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍舊沒有統(tǒng)一。臨床上一般采用的方法是患者入院后行2次血糖測定，若其空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L者，即可診斷危重癥高血糖[2]。而Dungan等[3]則認(rèn)為，確定患者是否存在應(yīng)激性高血糖需分兩種情況：①醫(yī)院相關(guān)性高血糖：即血糖>6.9 mmol/L或隨機血糖>11.1 mmol/L，并且患病前無診斷糖尿病證據(jù)，或者入院后糖化血紅蛋白（HbA1c）<6.0%，即傳統(tǒng)意義的應(yīng)激性高血糖；②患病前確診糖尿病，但本次血糖控制不佳或其他內(nèi)分泌代謝等疾病所導(dǎo)致的應(yīng)激性高血糖（HbA1c>6.0），為糖尿病患者合并應(yīng)激性高血糖。

關(guān)于危重癥高血糖的流行病學(xué)資料并不多，Ertorer等[4]研究報道，心臟重癥病房中發(fā)生率為166%，醫(yī)院總發(fā)生率為9.1%。目前研究還表明，危重癥高血糖與重癥患者的不良預(yù)后有直接關(guān)系，出現(xiàn)危重癥高血糖患者的病死率為正常患者的18.3倍，為合并糖尿病重癥患者的2.7倍[5]，另外，危重癥高血糖還可增加患者心、腦、腎等器官功能衰竭，并有導(dǎo)致轉(zhuǎn)為糖尿病患者的風(fēng)險[6～9]，張劍[10]研究認(rèn)為，危重癥患者高血糖與其病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在140例患者中，與血糖正常組相比，病死率為13.4% vs 46.91%。由此我們可知，危重癥患者發(fā)生高血糖比率較高，可導(dǎo)致不良臨床后果，控制血糖水平是危重癥患者搶救成功的關(guān)鍵。

1.2 危重癥患者高血糖的發(fā)病機制

危重癥患者高血糖的發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，主要認(rèn)為有以下發(fā)病機制：①重癥患者機體本身應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)內(nèi)分泌機制紊亂，導(dǎo)致其對血糖的調(diào)節(jié)障礙：危重癥本身是個應(yīng)激因素，在危重狀態(tài)下，機體的自我保護作用使患者出現(xiàn)強烈的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)軸及交感-腎上腺髓質(zhì)激活，具有升糖作用的腎上腺激素分泌增多，血糖因此升高；兒茶酚胺類激素分泌增多，可導(dǎo)致胰島B細(xì)胞受損并誘發(fā)胰島素抵抗的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致了高血糖[11～12]。②大量細(xì)胞因子的釋放：危重癥可導(dǎo)致機體產(chǎn)生強烈的免疫炎癥反應(yīng)，刺激機體釋放大量細(xì)胞因子，如IL-6等，細(xì)胞因子的刺激可導(dǎo)致血糖反向調(diào)節(jié)作用增強，糖異生增加，胰島素抵抗產(chǎn)生，血糖升高[13]。③外源性葡萄糖的過量輸入：為保證危重癥患者的能量供應(yīng)，在臨床中均給患者高營養(yǎng)治療，若攝入糖分過多或速度過快，超過患者本身的代謝能力，均可導(dǎo)致血糖升高。④藥物應(yīng)用的影響：危重癥患者往往需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、腎上腺、去甲腎上腺等藥物，這些藥物均有升高血糖的作用。

2 PI-3K信號通路及糖代謝調(diào)節(jié)作用

PI-3K是一種異二聚體，由 p85調(diào)節(jié)亞單位和p110催化亞單位組成，屬于脂質(zhì)激酶中的一種，可促進磷脂酰肌醇3位發(fā)生磷酸化。根據(jù)作用底物不同，常分三種亞型，即Ⅰ型（為ⅠA和ⅠB型）、Ⅱ型、Ⅲ型，所有亞型均具有磷酸酶活性，Ⅰ型、Ⅲ型具有內(nèi)源性蛋白激酶活性，因此可以致自身或調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，磷酸化ⅠA型可影響磷脂激酶活性。p85亞單位與受體結(jié)合后，可調(diào)節(jié)p110催化亞單位活性，p110進而磷酸化磷酸肌醇（Ptdins，PI）環(huán)上的D-3位點，激活第二信使：磷酸肌醇（3、4）P2和磷酸肌醇（3、4、5）P3。PIP3可以將蛋白激酶B（PKB）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）聚合至細(xì)胞膜上，并且構(gòu)象變化，最終促使底物蛋白磷酸化。研究表明，胰島β細(xì)胞受體信號系統(tǒng)包括胰島素受體（Insulin receptor，IR）、胰島素受體底物（Insulin receptor substrate，IRS）家族、PI-3K及其下游的AKT或PKB，ras，raf，MAPK（絲裂原激活蛋白激酶）等[14]。IR通過對PI-3K的作用，可以激活其下游的AKT/PKB信號通路，被激活后的AKT能夠使各種下游底物發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞大小、數(shù)量及胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄[15]。PI-3K還能夠調(diào)控AKT/PKB水平，致其磷酸化而被激活。AKT具有兩個磷酸化位點，只有當(dāng)兩個位點均磷酸化時AKT方能充分被活化，達到最大的活化狀態(tài)。當(dāng)PI-3K受到細(xì)胞外因子作用時，自身可被激活成為激活劑，進而使磷酸酰肌醇依賴激酶（PDK）變構(gòu)?；罨腁KT/PKB從細(xì)胞膜釋放，引發(fā)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)。

研究表明，脂質(zhì)激酶PI-3K在介導(dǎo)胰島素代謝效應(yīng)中起著關(guān)鍵性作用[16]。PI-3K的兩個亞基：P85和P110，P85與IRS結(jié)合，P110催化細(xì)胞膜上磷脂酰肌醇（PI）的磷酸化。靜息時P85抑制P110，胰島素刺激下，IRS與P85相結(jié)合，抑制被解除，P110活化。PI-3K激活后，PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）生成，這些產(chǎn)物被認(rèn)為是胰島素和其他生長因子的第二信使，與下游分子結(jié)合后向下傳遞信號。PIP3是介導(dǎo)PI-3K生物效應(yīng)的主要介質(zhì)，其通過介導(dǎo)胰島素的代謝調(diào)節(jié)，從而調(diào)控血糖水平。PIP3可以與PI-3K下游信號分子結(jié)合，介導(dǎo)它們的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)其活性等；PI-3K下游信號分子為三磷酸肌醇依賴的蛋白激酶（PDK，有PDK1及PDK2）及PKB。目前認(rèn)為，PDK1及PDK2的磷酸化激活PKB，其被認(rèn)為是PI-3K信號途徑中的重要分子[17]，研究表明，它能夠?qū)ρ堑犬a(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[18～19]，同時還可以介導(dǎo)B細(xì)胞生存，與B細(xì)胞的生長及凋亡過程密切相關(guān)[20]。目前明確的非經(jīng)典的蛋白激酶C（aPKCs） 也能夠被PDK激活，從而參與葡萄糖轉(zhuǎn)運和蛋白質(zhì)合成過程。endprint

3 危重癥對PI-3K信號通路及血糖的影響

目前研究發(fā)現(xiàn)，危重癥對 PI-3K信號通路有重要影響。張成等人[21]研究表明，危重癥患者PI-3K信號通路被激活，且通過信號通路作用導(dǎo)致胰腺損傷，是急性重癥胰腺炎的發(fā)病機制之一。PI-3K信號通路被激活，與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有密切關(guān)系，本身就可導(dǎo)致糖代謝異常而出現(xiàn)血糖升高，加上本身介導(dǎo)的胰腺損傷，胰島B細(xì)胞功能下降，以及重癥胰腺炎導(dǎo)致的炎癥因子作用，血糖因此而升高。陳誠等人[22]使用PI-3K信號通路抑制劑渥曼青霉素（wortmannin）對大鼠模型進行研究表明，PI-3K抑制劑可以抑制PI-3K信號傳遞，降低急性重癥胰腺炎大鼠IL-6等各種細(xì)胞因子的表達和轉(zhuǎn)錄，從而減輕重癥胰腺炎胰腺本身的損傷，因此也減輕了其并發(fā)高血糖的相關(guān)作用。singh[23]對胰腺炎動物模型進行研究發(fā)現(xiàn)，PI-3K抑制劑wortmannin能夠減輕大鼠胰腺組織水腫及壞死水平，由此認(rèn)為wortmannin對抑制由PI-3K信號通路介導(dǎo)的胰蛋白酶原活性具有非常重要的作用，并且可以影響預(yù)后，由此說明PI-3K信號通路激活在危重癥患者中的重要作用，可導(dǎo)致急性胰腺損傷，進而影響血糖的代謝水平。此外，目前研究[24～26]還表明，危重癥患者導(dǎo)致的PI-3K信號通路的激活，不但對胰腺組織有重要影響，而且還會影響肺組織、腎上腺組織等，這些損傷目前認(rèn)為與急性胰腺炎后的大量炎癥介質(zhì)損害有關(guān)[27]，相關(guān)組織損傷導(dǎo)致的內(nèi)分泌功能失調(diào)，從而影響腎上腺激素的升糖激素的釋放，亦可導(dǎo)致機體血糖的升高。PI-3K抑制劑具有阻斷炎癥細(xì)胞聚集的作用，并且能阻斷損傷和抑制炎癥擴散[28～30]，因此其對改善危重癥患者血糖亦有一定作用。

綜上所述，危重癥高血糖成因復(fù)雜，目前難以用單一原因闡明其發(fā)病機理，PI-3K信號通路對糖代謝的調(diào)控作用已得到證實，研究揭示了危重癥與PI-3K信號通路激活及血糖調(diào)控有密切關(guān)系，但其具體機制仍需進一步研究探討。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2015-02-18 修回日期：2015-04-27）

（編輯：潘明志）endprint