胡珊珊，湯靜

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025；2. 上海市臨床藥師培訓(xùn)基地學(xué)員 上海 200025; 3. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 201620)

阿昔洛韋(A cyc lovir)為人工合成的第二代核苷類廣譜抗病毒藥，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶激活酶轉(zhuǎn)化為三磷酸衍生物，能選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶，阻斷病毒DNA合成，從而抑制病毒的復(fù)制。對單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、II型(HSV-2)及水痘一帶狀皰疹病毒(VZV)均有抑制作用，臨床主要用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的治療。其常見的不良反應(yīng)有注射部位的炎癥或靜脈炎、皮膚瘙癢或蕁麻疹、皮疹、發(fā)燒、輕度頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、蛋白尿、血液尿素氮和血清肌酐值升高、肝功能異常如血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、總膽紅素輕度升高等[1]。近年來，由阿昔洛韋所致的急性腎功能衰竭也時(shí)有報(bào)道。CFDA早在2006年和2009年分別發(fā)布過針對阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)相關(guān)安全性問題的通告，并指出阿昔洛韋致急性腎功能損害的問題依然突出，且不合理用藥狀況未得到明顯改善。本文通過對一例阿昔洛韋致急性腎功能衰竭的病例進(jìn)行分析，以探討阿昔洛韋致ARF的原因和處理方法，為臨床用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男，20歲，2周前無明顯誘因下出現(xiàn)左眼視物模糊，眼前白霧樣模糊。不伴閃光感，不伴眼痛，視力下降，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，各項(xiàng)檢查后予以全身及局部激素治療，擴(kuò)瞳。病情逐步加重后，于我院門診檢查，左眼視力：中心視力0.8，周邊視野缺損，無法矯正，外眼未見明顯異常，結(jié)膜無充血，可見角膜下方角膜后沉淀物(K p)(+)，前房清，丁達(dá)爾現(xiàn)象(Tyn)(-)，瞳孔藥物性散大，虹膜紋理清，晶體可，玻璃體腔內(nèi)點(diǎn)狀混濁，視乳頭境界尚清，后極部黃斑區(qū)網(wǎng)膜尚可，黃斑中心凹可見，周邊視網(wǎng)膜大片滲出，病灶融合，沿大血管末梢伴有出血灶，血管白鞘伴有出血灶，血管末梢閉塞，非接觸式眼壓(NCT)10 mm Hg。診斷為“左眼急性視網(wǎng)膜壞死綜合癥”，收入眼科病房，予妥布霉素地塞米松滴眼劑(典必殊)抗炎，復(fù)方托吡卡胺滴眼液(美多麗)擴(kuò)瞳，另予頭孢替安2g qd和阿昔洛韋1g q8h抗感染，銀杏達(dá)莫20m l qd和阿司匹林100mg qn抗凝治療。

第二天患者訴腹部不適，考慮阿昔洛韋所致消化道不良反應(yīng)，阿昔洛韋減量至0.5g q8h，并加用甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)80m g qd加強(qiáng)抗炎。第三天患者訴腹部不適，腰部酸痛不適，同時(shí)尿量較少，24h尿量約100m l，另排汗量大，查腎功能示血肌酐水平持續(xù)增高(見表1)，腎內(nèi)科會(huì)診考慮急性腎功能不全，轉(zhuǎn)入ICU治療，隨即停用所有原用藥物，僅繼續(xù)使用妥布霉素地塞米松滴眼劑(典必殊)和復(fù)方托吡卡胺滴眼液(美多麗)。第四天，行連續(xù)腎臟替代治療(Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT)，超濾1500m l，另加用潑尼松片40mg qd po繼續(xù)抗炎治療，奧美拉唑20m g bid po護(hù)胃。第五天，患者血肌酐水平有所降低，血壓177/93，予硝苯地平控釋片30mg qd po。第六天，患者腎功能好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科繼續(xù)治療。第十一天，患者腎功能恢復(fù)良好，予出院。

2 急性腎功能衰竭的病因分析

急性視網(wǎng)膜壞死綜合征(acute retinal necrosis syndrome，ARN)是一種由病毒感染(主要為水痘-帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒感染)引起的以急性葡萄膜炎、玻璃體炎、閉塞性視網(wǎng)膜動(dòng)脈炎及視網(wǎng)膜壞死為特征的綜合征?；颊?1歲，考慮是由單純皰疹病毒Ⅰ型所引起，宜首選阿昔洛韋抗病毒治療。目前國外推薦的治療方案為阿昔洛韋10 m g/kg q8h靜脈給藥10d，后改以伐昔洛韋1000m g tid 口服序貫6-14周[2]。阿昔洛韋能選擇性地作用于病毒感染的細(xì)胞，抑制病毒生長，減輕病毒對視神經(jīng)和光感受器細(xì)胞的破壞作用[3]。阿昔洛韋在體內(nèi)代謝率很低，主要經(jīng)腎由腎小球?yàn)V過和腎小管分泌而排泄，約45%-79%的藥物以原形由尿排泄，其在尿中溶解度很低，在靜脈內(nèi)快速或過量輸注后，可引起腎小管內(nèi)結(jié)晶沉淀，致腎小管堵塞，引起急性腎功能衰竭。

(1)阿昔洛韋的用法用量不當(dāng)：

國內(nèi)急性視網(wǎng)膜壞死一般靜脈注射阿昔洛韋250～500m g tid，10～20d后改為口服阿昔洛韋0.2～0.4m g/次，5次/d[4]，阿昔洛韋說明書中明確提示：成人常用量，按體重一次5～10mg/kg，隔8h滴注1次，成人一日最高劑量按體重為30m g/kg，每8小時(shí)不可超過20 m g/kg?；颊唧w重62kg，一日最高劑量為1.86g，以1g q8h進(jìn)行治療，一日劑量為3g，大大超過一日最大劑量。予過高劑量的阿昔洛韋，會(huì)使其在腎小管中的濃度過大而結(jié)晶沉淀(2.5mg/m l)，導(dǎo)致由于肌酐及血尿素氮升高而繼發(fā)引起的腎功能衰竭。

表1 患者血肌酐及尿素氮水平變化Tab1 Changes of serum creatinine and urea levels in patients

(2)給藥濃度過高：

阿昔洛韋說明書中有關(guān)藥液的配制提示取本品0.5g加入10m l注射用水中，使?jié)舛葹?0g/L，充分搖勻成溶液后，再用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋至100m l，配制最后藥物濃度不超過7g/L。而該病例以阿昔洛韋1g+0.9%NS 100m l進(jìn)行沖配，最后藥物濃度為10g/L，給藥濃度過高，也是造成患者腎功能衰竭的原因之一。

(3)合用腎毒性藥物：

患者入院當(dāng)天血常規(guī)并未提示細(xì)菌感染，以手術(shù)前預(yù)防用藥而使用頭孢替安2g+0.9%NS 250m l qd ivgtt 2天，使用時(shí)間過長，一般術(shù)前預(yù)防用藥不超過24h。而且，頭孢菌素類為時(shí)間依賴性藥物，當(dāng)血藥濃度超過對致病菌的M IC以后，起抑菌作用并不隨濃度的增高而顯著增強(qiáng)，而是與抗菌藥物的血藥濃度超過M IC的時(shí)間密切相關(guān)，故應(yīng)分次給藥。另，頭孢替安在體內(nèi)主要通過腎臟排泄，與阿昔洛韋合用，增加了患者腎臟的負(fù)擔(dān)。

3 處理

阿昔洛韋導(dǎo)致的ARF治療無特殊，關(guān)鍵是及時(shí)停藥[5]。本病例在發(fā)生ARF后首先停用所有可能具腎毒性的藥物，包括阿昔洛韋、頭孢替安等，后予CRRT治療。K ramer等首次在世界上成功運(yùn)用CRRT方法治療ARF，后因其能最大限度地模擬腎臟對水和溶質(zhì)的清除模式，持續(xù)大量緩慢地清除體內(nèi)多余的水分和溶質(zhì)，擁有傳統(tǒng)的間歇性血液透析(interm ittent hemodialysis，IHD)無法比擬的優(yōu)勢，逐漸被臨床醫(yī)生廣泛運(yùn)用開展且取得了良好的療效，其治愈例數(shù)逐年上升[6]。CRRT能緩慢、連續(xù)、等滲地清除水分，使患者血流動(dòng)力學(xué)保持穩(wěn)定，并可隨時(shí)清除過多的液體，減輕器官水腫，保持液體平衡，不會(huì)加重ARF患者原有的危險(xiǎn)因素，另，在機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染后，可產(chǎn)生一系列炎性細(xì)胞因子，介導(dǎo)臟器功能損傷，CRRT可以通過對流及吸附清除這類中大分子的細(xì)胞因子，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[7]。患者在行CRRT治療后第6天血肌酐96μmol/L，降至正常水平，腎功能恢復(fù)，予出院。

4 總結(jié)

目前，國內(nèi)現(xiàn)有阿昔洛韋各種劑型藥品批準(zhǔn)文號(hào)280個(gè)，作為臨床上常用的具有高度選擇性和較低毒性的抗病毒藥物，阿昔洛韋被廣泛使用。口服或靜脈滴注、常規(guī)或超劑量使用阿昔洛韋均有可能引起ARF，但靜脈滴注和高劑量給藥導(dǎo)致腎損害的可能性更大。腎功能損害發(fā)生時(shí)間短，最快在用藥過程中發(fā)生，絕大多數(shù)在用藥1～6天出現(xiàn)，以速發(fā)型為主[8]。阿昔洛韋所致ARF預(yù)后較好，關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥。臨床藥師在工作中要注意藥物的不良反應(yīng)、相互作用，及早發(fā)現(xiàn)患者的不適癥狀和各項(xiàng)生化指標(biāo)的異常，對于存在大劑量靜脈用藥、血容量不足、老年患者或有潛在的腎臟損害等高危因素時(shí)，應(yīng)重視ARF的發(fā)生，及時(shí)干預(yù)，合理用藥。

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